自身炎症性疾病宋红梅

1、自身炎症性疾病宋红梅联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies)以抗体为主的缺陷病以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies)其他明确定义的免疫缺陷综合征其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes)免疫调节失衡性疾病免疫调节失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation)吞噬细胞数量和吞噬细胞数量和/或功能缺陷病或功能缺陷病 (congenital def

2、ects of phagocyte number, function, or both)固有免疫缺陷病固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity)自身炎症性疾病自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs)补体缺陷病补体缺陷病 (complement deficiencies) PID分类分类家族性地中海热家族性地中海热TNF- 受体相关周期热综合征受体相关周期热综合征高高IgD综合征综合征Muckle-Wells综合征综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病新生儿起病的

3、多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征慢性婴儿神经皮肤关节综合征化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征Blau综合征综合征慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血AIDs病种病种免疫性疾病免疫性疾病自身免疫自身免疫 (autoimmune)l机体机体(B/T细胞细胞)对自身抗原产生的异常免疫反应对自身抗原产生的异常免疫反应适应性免疫适应性免疫(adaptive immunity)异常异常自身炎症自身炎症 (autoinflammation)l免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应免疫反应介导的针对自身组织

4、的炎症反应l固有免疫异常固有免疫异常多为单基因遗传性疾病多为单基因遗传性疾病自身炎症性疾病自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases, AIDs)是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常感觉神经的异常炎症反应指标明显异常：炎症反应指标明显异常： 中性粒细胞增多、血沉增快、中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高反应蛋白增高1999年由年由Dan Kastner首先提出首先提出

5、基于基于2个发热综合征致病基因的发现个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS)由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性疾病被认识和发现疾病被认识和发现(全身性、器官特异性全身性、器官特异性)分类分类遗传方式：单基因和多基因遗传遗传方式：单基因和多基因遗传单基因遗传单基因遗传多基因遗传多基因遗传遗传性周期热综合征遗传性周期热综合征 FMF、HIDS、TRAPS CAPS(FCAS/MWS/CINCA) PAPA(化脓性无菌性关节炎化脓性无菌性关节炎/脓皮病性痤疮脓皮病性痤疮) CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎慢性复发性多灶性骨髓炎Sy

6、n)儿童肉芽肿性关节炎儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如，如Blau 综合征综合征)受体拮抗剂缺陷受体拮抗剂缺陷(DIRA)JMP/NNS/JASL/CANDLEStill病病JIA全身型全身型痛风痛风Behcets病病Crohns病病分类分类炎症复合体病炎症复合体病内源性：内源性：CAPS (FCAS/MWS/CINCA)外源性：外源性： FMF、HIDS、PAPA获得性：痛风、获得性：痛风、II型糖尿病和型糖尿病和Schnitzler 综合征综合征受体拮抗剂缺陷受体拮抗剂缺陷IL-1受体拮抗剂缺陷受体拮抗剂缺陷 (DIRA) IL-36受体拮抗剂缺陷受体拮抗剂缺陷 (DTTRA, 脓疱型银屑病

7、脓疱型银屑病)蛋白酶体功能障碍综合征蛋白酶体功能障碍综合征JMP/NNS/JASL/CANDLE炎症信号通路：炎症信号通路： 炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征周期热综合征周期热综合征(periodic fever syndrome, PFS)无热间歇期固定的无热间歇期固定的PFS PFAPA综合征综合征(Marshall综合征综合征) 传统型传统型 (periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis) 周期性中性粒细胞减少症周期性中性粒细胞减少

8、症 (CN)无热间歇期不固定的无热间歇期不固定的PFS 高高IgD综合征综合征(HIDS) TNF受体受体I相关性相关性PFS (TRAPS) Muckle-Wells综合征综合征(MWS)缺乏无热间歇期的缺乏无热间歇期的PFS 新生儿期多系统炎性疾病新生儿期多系统炎性疾病周期热综合征周期热综合征(periodic fever syndrome, PFS)复发性和周期性发热复发性和周期性发热发热持续时间大多相同，从发热持续时间大多相同，从28天到天到24周周多系统炎症多系统炎症( (滑膜、浆膜和滑膜、浆膜和/ /或眼、皮肤等炎症或眼、皮肤等炎症) )自限性自限性急性期蛋白升高，但查不到感染的病

9、原急性期蛋白升高，但查不到感染的病原无症状间歇期可以完全正常无症状间歇期可以完全正常PFAPA特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎淋巴结炎( (首次发作多在首次发作多在5岁以内岁以内) )可有中性粒细胞升高、血沉增快可有中性粒细胞升高、血沉增快诊断标准：诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征 口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎 除外周期性中性粒细胞减少除外周期性中性粒细胞减少 发作间歇期完全无症状发作间歇期完全无症状 生长发

10、育正常生长发育正常周期性中性粒细胞减少症周期性中性粒细胞减少症因嗜中性弹性蛋白酶因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因基因(19p13.3)突变所致突变所致多为散发，多为散发，25%为常染色体显性遗传为常染色体显性遗传每隔每隔21天出现粒细胞减少症天出现粒细胞减少症( 9/L)，同时伴，同时伴45天发热天发热多在多在1岁以内或幼儿期发病岁以内或幼儿期发病可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大肿大家族性地中海热家族性地中海热常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传MEF基因突变，编码基因突变，编码Pyrin (16p13.3)10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、

11、关节炎和岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹皮疹可发生脾大、淀粉样变性可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见肾脏多见)秋水仙碱治疗有效秋水仙碱治疗有效TRAPS常染色体显性遗传常染色体显性遗传TNFRSF1A基因突变，编码基因突变，编码TNF受体受体(55000Mr) (12p13.3)20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜炎炎可有高免疫球蛋白血症可有高免疫球蛋白血症 (IgA明显升高，明显升高，IgD轻度升高轻度升高)依那西普有效依那西普有效CAPSMuckle-Wells综合征综合征家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征家族性

12、寒冷诱发性自身炎症反应综合征新生儿起病的多系统性疾病新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征慢性婴儿神经皮肤关节综合征常染色体显性遗传常染色体显性遗传CLAS1基因突变，编码基因突变，编码NALP3(1q44)CAPS发病年龄早发病年龄早 (2h10yr，平均，平均47天，天，95%在在6个月内个月内)共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛最常见，其他症状有结膜炎、头痛、多汗等、多汗等MWS病人中病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉

13、样变导致可发生淀粉样变导致CRF 麻疹麻疹- -耳聋耳聋- -淀粉样变综淀粉样变综合征合征CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大见肝、脾、淋巴结肿大高高IgD综合征综合征常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因基因(12q2.4)多在婴儿期起病，发热持续多在婴儿期起病，发热持续37天，无热间歇不一天，无热间歇不一致致(48周周)发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状发热多伴有寒颤、头痛、呕吐

14、、腹泻等症状可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大持续性多克隆性血清持续性多克隆性血清IgD升高，至少升高，至少1个月内个月内2次，次，可达可达1455300u/ml(正常正常100)确诊需测定确诊需测定MVK活性活性(528%) PAPA无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征常染色体显性遗传常染色体显性遗传PSTPIP 1基因突变，编码基因突变，编码CD2结合蛋白结合蛋白1(CD2BP 1) (15q24-25.1)1997年年Lindor首次报道首次报道表现为反复发作的关节及皮肤炎症表现为反复发作的关节及皮肤炎症特别注意磺

15、胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿Blau综合征综合征常染色体显性遗传常染色体显性遗传CARD15基因突变，编码基因突变，编码NOD2 (16q12)临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹与早发型结节病与早发型结节病(累及肺、淋巴结和眼睛累及肺、淋巴结和眼睛)统称为统称为“儿儿童肉芽肿性关节炎童肉芽肿性关节炎” ERMO/Majeed综合征综合征 慢性复发性多灶性骨髓炎慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrent muhifocal osteomyelitis)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传

16、LPIN 2 (脂质脂质2)基因突变基因突变特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎好发于下肢长骨的干骺端，好发于下肢长骨的干骺端， 其次为锁骨和脊柱其次为锁骨和脊柱可伴有急性发热性嗜中性皮病可伴有急性发热性嗜中性皮病 (Sweet综合征综合征) 蛋白酶体功能障碍综合征蛋白酶体功能障碍综合征中条中条-西村综合征西村综合征 (Nakajo-Nishimura syndrome, NNS)伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征 (Japanese autoinflammatory syndrome with lipodyst

17、rophy, JASL)关节挛缩关节挛缩-肌肉萎缩肌肉萎缩-贫血贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征脂膜炎性脂肪萎缩综合征 (joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy, JMP) 伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病 (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, CANDLE) 蛋白酶体功能障碍综合征蛋白酶体功能障碍综合征CAPSThree disorders caused by dominantly inherited abnormalit