口服调节血糖药物的临床应用

1、.我国糖尿病患病率增长迅猛我国糖尿病患病率增长迅猛兰州会议标准WHO1985WHO1985WHO1999*城市糖尿病患病率（%）CDS.中国2型糖尿病防治指南, 2007: 1.N Eng J Med 2010, 362(12): 1090. .WHO 1999FBG2hPBG正常血糖正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受损空腹血糖受损（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量减低糖耐量减低（IGT）*7.07.8-11.1糖尿病（糖尿病（DM）7.011.1IFG或或IGT统称为糖调节受损（统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期），即糖尿病前期）糖糖尿尿病病分分型型 细胞破坏，引起胰岛素细胞

2、破坏，引起胰岛素绝对绝对 不足不足约占约占DM的的 510%z 自身免疫介导自身免疫介导1型糖尿病型糖尿病 经典经典1型糖尿病型糖尿病 成人隐匿性自身免疫性糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病z 特发性特发性1型糖尿病型糖尿病 少见少见糖糖尿尿病病分分型型 l 胰岛素抵抗为主胰岛素抵抗为主l 胰岛素分泌不足为主胰岛素分泌不足为主糖糖尿尿病病分分型型 l MODY,MODY,线粒体糖尿线粒体糖尿病病l A A型胰岛素抵抗，型胰岛素抵抗，妖精貌综合症，脂肪萎缩性糖尿病等妖精貌综合症，脂肪萎缩性糖尿病等l 炎症，肿瘤，手术及外伤，炎症，肿瘤，手术及外伤，囊性纤维化，纤维钙化，血色病囊性纤维化，纤维钙化，

3、血色病 l 肢端肥大症，肢端肥大症，CushingCushing综合症，综合症，胰高糖素瘤，嗜铬细胞瘤，甲亢，醛固酮瘤胰高糖素瘤，嗜铬细胞瘤，甲亢，醛固酮瘤糖糖尿尿病病分分型型 l 烟酸，糖皮质激素，甲状腺激素烟酸，糖皮质激素，甲状腺激素 噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂，-肾上腺能拮抗剂，肾上腺能拮抗剂， 苯妥英钠，苯妥英钠， 干扰素，二氮嗪等干扰素，二氮嗪等 l 先天性风疹、巨细胞病毒等先天性风疹、巨细胞病毒等l 僵人综合症，抗胰岛素受体僵人综合症，抗胰岛素受体 抗体等抗体等l Down 综合征、综合征、 Turner综合征、综合征、 Klinefelter综合征、综合征、 Wolfram综合征

4、综合征 舞蹈病，强舞蹈病，强 直性肌营养不良直性肌营养不良,卟啉病等卟啉病等糖糖尿尿病病分分型型 |妊娠期间初次发现的任何程度的糖耐量妊娠期间初次发现的任何程度的糖耐量 异常。异常。 |分娩后六周重新复查：分娩后六周重新复查：m 糖尿病糖尿病m 正常血糖正常血糖m 空腹血糖损害空腹血糖损害m 糖耐量异常糖耐量异常1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病起病年龄起病年龄多在多在30岁前岁前多在多在40岁以岁以后后起病情况起病情况急急缓慢缓慢“三多一少三多一少”症症状状典型明显典型明显轻轻酮症酸中毒倾酮症酸中毒倾向向有有无无体型体型正常或消瘦正常或消瘦肥胖肥胖糖尿病家族史糖尿病家族史常无常无常有常有诊

5、诊断断与与鉴鉴别别诊诊断断1型糖尿病型糖尿病2型糖尿型糖尿病病胰岛素、胰岛素、C肽水平肽水平低低正常或增正常或增高高ICA，IAA，GAD65抗体抗体阳性阳性阴性阴性胰岛素治疗胰岛素治疗敏感、必须敏感、必须不敏感不敏感口服降糖药物治口服降糖药物治疗疗无效无效有效有效诊诊断断与与鉴鉴别别诊诊断断 目标值目标值血糖（血糖（mmol/Lmmol/L）* * 空空 腹腹 3.97.2 mmol/l3.97.2 mmol/l 非空腹非空腹 10.0 mmol/l10.0 mmol/l HbA1c HbA1c（%） 血压（血压（mmHgmmHg） 130/801.0(40mg/dl1.0(40mg/dl）

6、 女女 性性 1.3(50mg/dl1.3(50mg/dl） TGTG（mmol/lmmol/l） 1.7(150mg/dl1.7(150mg/dl） LDL-CLDL-C（mmol/lmmol/l） 未合并冠心病未合并冠心病 2.6 2.6 合并冠心病合并冠心病 BMI BMI，(kg/m2(kg/m2） 2424尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) (mg/mmol) 男男 性性 （22mg/g22mg/g） 女女 性（性（31mg/g31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 20g/min20g/min（30mg/d30mg/d）主动有氧活动（分钟主动有氧活动（分钟

7、/ /周）周）150150 *毛细血管血糖毛细血管血糖|高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为|促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-VI抑制剂）|非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂）。Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织

8、脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物|磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂磺脲类磺脲类|第一代：氯磺丙脲 甲苯磺丁脲（D-860)|第二代：格列苯脲：优降糖 格列吡嗪：美吡达、瑞易宁（控释 片）、唐贝克（缓释胶囊） 格列齐特：达美康、达美康缓释片 格列喹酮：糖适平 格列波脲|第三代：格列美脲：亚莫利、迪北细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGG

9、GGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK +氯磺丙脲（氯磺丙脲（ChlorpropamideChlorpropamide） 为第一代磺脲类降糖药为第一代磺脲类降糖药 作用缓慢而持久，半衰期长作用缓慢而持久，半衰期长 代谢产物由肾脏排出，代谢产物代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用比母药作用 更强更强 可发生严重低血糖及夜间低血糖可发生严重低血糖及夜间低血糖 其他副作用为水潴留伴低钠血症其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发和酒精诱发 的面部潮红的面部潮红 剂量：每日一次，剂量：每日一次，100100500mg

10、500mgJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列本脲（格列本脲（Glibenclamide)Glibenclamide)为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列齐特（格列齐特（GliclazideGlic

11、lazide，达美康，达美康 ）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可选择性与磺脲类受体1结合朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:194. 吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列喹酮格列喹酮（Gliquidone，糖适平）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效

12、。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（格列美脲（GlimepirideGlimepiride，亚莫利，亚莫利 ）对细胞KATP通道的选择性较高。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围18mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* * Van der Wal PS, et al. Diabet Med 19

13、97;14:556-563| 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大| 体重增加（高胰岛素血症）| 5%的胃肠道反应| 皮肤瘙痒、斑丘疹| 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞 缺乏等|过敏反应：磺胺交叉过敏朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:195. 原发性失效:指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失效：指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖

14、药继发失效的原因目前尚未完全阐明。 |磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂 胰岛素促泌剂药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）|口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分钟达峰值，半衰期分钟达峰值，半衰期1 1小小时左右，时左右，3 34 4小时后作用基本消小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌失。模拟胰岛素的生理性分泌|进餐时服药，发生空

15、腹和餐后低进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小血糖的可能性减小|主要通过肝脏代谢，形成无降糖主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出作用的产物由胆汁排出|老年及肾功能不全患者可以安全老年及肾功能不全患者可以安全使用使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719|磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Med

16、ical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994l种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍l作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（

17、包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。l 对血糖的控制主要由于对空腹血糖的对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明降低，对餐后高血糖的降低作用不明显显l 轻度改善高甘油三脂血症，稍降低轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDLLDL胆固醇及升高胆固醇及升高HDLHDL胆固醇胆固醇l 不增加体重，可伴有体重降低不增加体重，可伴有体重降低 二甲双胍二甲双胍Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人,缺氧，心

18、肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性和女性需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量

19、使用时少见 单独使用不会引起低血糖二甲双胍: 常用剂量 二甲双胍缓释片：起始剂量 最大剂量2g/dayJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:721|磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂v 阿卡波糖阿卡波糖v 伏格列波糖伏格列波糖v 米格列醇米格列醇双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -|抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收|减轻餐后高血糖|单独应用不引起低血糖|不增加体重 - -糖苷酶抑制剂的临床应用糖苷酶抑制剂的临床应用Joslins Di

20、abetes Mellitus.2007;41:728注意：注意：1. 1.进餐时服药进餐时服药 2. 2.以低剂量开始，逐渐增加至以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量满意剂量主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被 吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728|有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）|肝、肾功能损害者|妊娠期和哺乳期|对此药呈过敏反应者|18岁以下糖尿病患者慎用|严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大

21、学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:200.|磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂|Rosiglitazone（罗格列酮）|Pioglitazone（吡格列酮） 高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724罗格列酮的安全性问题罗格列酮的安全性问题|因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到了较严格的

22、限制。|对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。|对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。|磺脲类促泌剂|非磺脲类促泌剂-格列奈类|双胍类|糖苷酶抑制剂|噻唑烷二酮类|DPP_4抑制剂释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res

23、 Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素b b 细胞细胞 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时活性活性GLP-1 和和GIP适应证适应证FDAFDASFDASFDA配合饮食控制和运动，配合饮食控制和运动，用于改善用于改善2型糖尿病的血糖控制型糖尿病的血糖控制 单药治疗 联合双胍治疗 20122012年年4 4月月联合磺脲治疗 进行中进行中联合噻唑烷二酮 进行中进行中联合双胍+磺脲 进行中进行中联合双胍+噻唑烷二酮 进行中进行中联合胰岛素 进行中进行中|