脂肪肝发病机制

1、For personal use only in study and research; not for commercial use腿脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设蚄脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变形态学上的脂肪变性 (fatty degenera羃tion)、脂肪侵润(fatty infiltration)、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fatdeposition) 及脂肪变态 (fatty metamaorphcis) 等术聿语均含义类同。 依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝 (alcoholic fatty liver AFL) 和非酒精性脂肪

2、肝 (nomalcohoic fatty liver羈NAFL)两类.前者是酒精性肝病(alcoholic liver disease , ALD)的一种类型； 后者可以是一个独立的疫病，但更多见的还是螄全身性疾患在肝脏的一种病理过程，近年认为它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholic steatohepatitis ， NASH可同视为非酒莄精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease. NAF D)或非酒精性脂肪储积综合征 (normlcoholic steatosis syndrome) 的螀一种临床类型。脂肪肝可以主要由一种病因引起也可由多种病因

3、同时作用或 先后参与。无论是原发性或继发性脂肪螇肝.其发生和发展与多种病理生理改变的级连反应有j ,近来重视脂肪肝发病的某些相关因素，并提出形成级连反应的袄二次打击假设。蒀脂肪肝发病的相关因素芈1肝脏脂质代谢障碍： 肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础, 包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增蒅加，FFA内源性台成增加、线粒体B氧化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。脂防氧 化代谢主要在线粒体内进行,由于羄线粒体DNA(mDN映乏组蛋白及非组蛋白的保护，缺乏修复功.易受细胞内氧自 由基侵袭，导致mDNA勺碱基对缺袁失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤肝细胞内增多的 FFA本

4、身有很强的细胞毒性，且可通过加羀强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性引起线粒体功能不全、肝细胞变性、 坏死和炎性细胞浸润。薈2胰岛索抵抗 (insulin restanceIR) ：大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在 IR 发病机制 胰岛素羄的主要效应器官是肝脏、 骨骼肌和脂肪组织效应器官对胰岛素的敏感性和 (或) 反应性降低则表现出 lR 。由于肝脏节和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高 胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反莈应 lR 促使外周脂解和肝摄取 FFA 增加、脂氧化酶 (Lipoxygenases) 细胞色素 p450 2E1(CYP

5、2E1)和 CYP4表芇达增高及FF/的口氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应， 导致 能量稳态失调；铁吸收增加及其蓄积削肃弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素作者单位：200001上 海市第二医科大学仁济医院 上海市消蚃化疾病研究所基础医学与临床。 (Leptin) 、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高 血糖素及胰岛索样生长因子等相应增高，以及细胞因子如 TNFa转化生长因子 (TGF )、干扰素(7 . IFN)及IL-8等增加，进一步升导代谢和免疫功能紊乱肀3 CYP2E1和CYP4A的作用：酒精、高血糖、瘦素及 FFA等均可诱导CYP2E1表达 增加后者通过氧应

6、激和脂肆质过氧化反应彳卜导线粒体功能不全及脂肪肝相关病变的发牛。在IR和多币饱和脂肪酸储积时，过氧化物酶体增殖物膃活化受体(pemxisome proliferator. activated receptor , PPARa)依赖性的CYP 4EA表达增高也参与作用，近来认为，内毒肄素、TNF等可通过诱导肝脏ppARn表达减少，引起一系列与脂质代谢有关的蛋白 质和酶基固的转录水平降低，促使脂薈肪肝的发生发展。聿4 氧应激和脂质过氧化反应：氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧 化物(ROS)及其代谢物的产生超芃过对其防御或去毒能力。即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调。线粒体是氧应激和R

7、O产生的最大来源賺RO通过传递1个或2个电子氧化大分子物质，引起DNA损害、蛋白质和脂质等 氧化和再氧化损害ROS除直接造成芀肝损伤外，另一重要的发病机制是通过脂质过氧化反应引起。脂质过氧化为氧 应激增强后发生的RO氧化生物膜，袈RO与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO) 过氧化脂质不仅使内源性RO增加、毒性增莃加且可抑制抗氧化等增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。薂5免疫反应：新抗原表达如过氧化脂质诱致膜蛋白变异， 己醛与异常肝蛋白和酶 共价结合形成醛加台物及 Mallo 羂ry小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如 CD4/CD6 CD5CD和CD25/cD2增高 等；体液

8、抗体如NAFL的 IgM类抗蚇体及ALMfgA类抗体的出现；内毒索及TNFa的增高等均可能参与免疫反应介导 的发病机制。蒃6遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。肥胖和 糖尿病的脂肪肝大多为可逆性 除非羃并发基底膜胶原沉着及微血管病变，遗传因素参与致病，常见于HLA DR4、B13和B15表型者。ALD是多基因遗传病，葿乙醇脱氢酶(Pd3H)、CYP2EI、醛脱氧酶(ALDH)均有遗传的多型性.当存在高活 性ADH同工酶、高活性CYP 2E1或低蒆活性ALD时，可致乙醛产生率增加而氧化率减低。薃二、脂肪肝发病机制的 二次打击莄愈来愈多的证据表明，NASH!酒精性脂肪肝炎(

9、ASH)可能存在着共同的发病机 制。它们两者常存在着胰岛素抵賺抗CYP 2El表达增加、肝细胞ATP储备减少，肝细胞对168 TNF-a毒性敏感性增 高，低水平内毒素血症、巨噬细胞活化、蒈细胞因子释放增多及免疫反应异常等多环节的病理生理改变。从病理上看. NASH几乎难区别于ASH临床流行病学薃的调查也表明，某些危齄因素对两者都可能起致病作用。如何解释不同病因可 产生相似的病理生理及组织变化，且有些薀脂肪肝患者不论其何病因，从不进展为脂肪性肝炎和肝纤维化。近来有些作者 提出以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二虿次打击 (two hits) 假设，把包括酒精、肥胖、糖尿病、药物及其他代谢异常等 病因

10、引起的脂肪肝病变，均纳八“二次打击”统芇一发病机制予以解释。许多发病因素通过增加氧化活性和脂质过氧化作为共同 致病途径对肝脏实施二次打击导致脂蚃肪肝发生及其后病变进展。初次打击 (first h ：t) 诱发脂肪肝。各种不同病因 通过氧应激促使R0增加作为发病的基础机箭线粒体是肝脏羁FFAO氧化、ATP形成及R0形成的主要部位，线粒体在氧化脂舫和其他燃料供给 大多数细胞ATP寸，快速形成ROS莁因此，线粒体又是ROST击的首要靶子。乙醇、药物、饮食含多不饱和脂肪酸、 细胞内FFA增多、肝细胞CYP 2EI表达羆增加及胰岛素抵抗等均通过氧应激反应增加 ROS勺产生引起氧化或再氧化的损 害。胰岛素

11、抵抗因兼有脂解增加、脂舫肇酸0氧化增加、氧应激增加、肝细胞对 R0损害敏感及线粒体结构和功能缺陷等 因素存在易经初攻打击发生脂肪肝。莂轻度R0增加不足以造成DNA口肝细胞损害，这与未能足够启动脂质过氧化反应， 正常细胞防御机制能与之抗衡有蝿关，此外，R0轻度增高被认为有抗凋亡作用。多数病因引起的脂肪肝，单由氧 应激诱致结构和功能改变是可逆的。聿第二次打击 (second hit) 导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝发生后， 须经脂质过氧化这一生化和结构破坏膆性反应的打击，才能促进病变进展。脂质过氧化增加来自于持久大量的R0产生 除原先存在的致氧应激增强的有关螃因素继续作用外另一些新的或附

12、加因素可增加脂质过氧化对肝脏进行第二次 打击，如内毒素、铁、许多伴R0代谢物蒁的药物、缺血再灌注、TNF'a增多、CYP 2EI表达伴PPAR e表达减少、胰岛素抵 抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内螈皮细胞参与释放R0等。LP（不仅促使R0增高，且直接损细胞膜，还可抑制抗氧 化系统削弱细胞防御机制。由肝芆细胞释放的丙二醛（MDA）和壬烯（HNE）是两个强毒力的脂质过氧化物，它们与枯 否细胞及肝细胞释放的细胞因子起进膄一步介导肝细胞死亡、 Mallory 小体形成、 肝星状细胞活化和肝纤维化形成、 肝 内炎症细胞浸谰等改变。罿双打击假设强调了脂肪肝发病机箭中线粒体、氧应激、脂质过氧化及

13、细胞防御 机箭改变的作用及其相互关联的关薇系。这无疑会促进相关分子生物学的研究，探寻与NAS及ASHft传敏感性有关的 基因，开拓临床防治对策的新思路。芆体外实验和动物模型研究表明，单纯乙醇诱导而不附加其他额外的氧应激来增 加脂质过氧化，难发生炎症和纤维化。目芁前临床还缺乏氧应激和脂质过氧化的可靠生化标志物，故对疑有炎症和纤维化 的脂肪肝患者应进行组织学检查，以期提蚁供音理有效的治疗。 二攻打击 假设还处于萌芽阶段，尽管提出了基本概念， 但总体理论体系仍不够完整，有关这方面的进展值得引起我们的重视。仅供个人用于学习、研究；不得用于商业用途For personal use only in study and research; not for commercial use.Nur f u r den pers?nlichen f u r Studien, Forschung, zmkraerziellen Zwecken verw