兽医流行病学 刘文博 第四章 病因推断

1、.第四章第四章 病因推断病因推断.内容内容 病因理论病因理论 疾病和假设病因的联系疾病和假设病因的联系 病因推断方法病因推断方法.SARS ？病原体？病原体 ？传染原（果子狸？）？传染原（果子狸？）.SARS病原体病原体.SARS病原体的来源？病原体的来源？ 人类人类SARS冠状病毒动物源性被证明冠状病毒动物源性被证明 果子果子狸为主凶狸为主凶 2004年年10月月10日下午，广东防治日下午，广东防治SARS科科技攻关组的专家们在技攻关组的专家们在“广东省传染性非广东省传染性非典型肺炎典型肺炎(SARS)防治研究防治研究”科技成果的科技成果的鉴定会上认定：鉴定会上认定：果子狸是果子狸是SARS

2、冠状病毒冠状病毒的主要载体的主要载体 .果子狸果子狸.果子狸果子狸. 疾病疾病（果）（果） 原因原因 在流行病学中，因果关系研究是为了确在流行病学中，因果关系研究是为了确定病因，以便制定有效防制对策。定病因，以便制定有效防制对策。 在历史上，病因观念曾经历了从单一病在历史上，病因观念曾经历了从单一病因到多元病因的变化过程，这两种病因因到多元病因的变化过程，这两种病因观念分别反映在观念分别反映在Koch氏氏和和Evans氏氏提出提出的病因假说里。的病因假说里。.第一节第一节 病因理论病因理论.Methods of acceptance of hypotheses Tenacity(习惯、惯性),

3、1959年Doll “smoking” Anthority(权威) Intuition(直觉) Scientific inquiry(科学调查).Philosophical background Causality: deals with the relationship between cause and effect In science: the scientist is primarily concerned with identification of causes to explain natural phenomena In philosophy: the philosopher

4、 attempts to understand the nature of causality including its role in human actions.The classical period Aristotle defined a doctrine of four causes.lThe material cause (质因)土、气、火、水lThe formal cause(形因)lThe efficient cause(动因)lThe final cause(内驱因) The notion of the “universe of natural law” as a caus

5、e of disease.The scholastics 中世纪的哲学家：God :the efficient cause of all things The notion that disease was induced by divine wrath.The “modern” period Galileo: 用数学方法解决 “ how ”(descritpiton） and “why”（explanation）.Cause inference Deduction（演绎法）: is arguing from the general to the particular; that is, a

6、general case is established, from which all dependent events are argued to be true. Induction(归纳法）: is arguing from the particular to the general.Koch氏假说氏假说 1890年年Robert Koch氏提出了确定传染病病因氏提出了确定传染病病因的假说，认为疾病是由单一的病原体引起的。的假说，认为疾病是由单一的病原体引起的。 他指出，一种微生物作为某种传染病病因必他指出，一种微生物作为某种传染病病因必须符合下列条件：须符合下列条件：它必须存在于该病的

7、所它必须存在于该病的所有病例中；有病例中；它不作为偶然性和非致病性寄它不作为偶然性和非致病性寄生物存在于其他疾病中；生物存在于其他疾病中；它可以从患有该它可以从患有该病的动物体内被分离成纯培养，反复传代，病的动物体内被分离成纯培养，反复传代，并能在易感动物复制出同样疾病。并能在易感动物复制出同样疾病。.Kochs Postulates.Kochs Postulates Kochs postulatesl1. The same pathogen must be present in every case of the diseasel2. The pathogen must be isolate

8、d from the diseased host and grown in pure culture.Kochs Postulates 3. The pathogen from the pure culture must cause the disease when it is inoculated into a healthy, susceptible laboratory animal.Kochs Postulates 4. The pathogen must be isolated from the inoculated animal and must be shown to be th

9、e original organism. Koch氏假说为确定一种微生物是某种传氏假说为确定一种微生物是某种传染病的病原体提供了必须遵循的程序和染病的病原体提供了必须遵循的程序和规则，对传染病特别是病因单一的烈性规则，对传染病特别是病因单一的烈性传染病病原体的确定作出了重要贡献。传染病病原体的确定作出了重要贡献。但是随着对疾病病因研究的深入，这一但是随着对疾病病因研究的深入，这一假说的缺点和局限性也暴露出来。假说的缺点和局限性也暴露出来。. 该假说把该假说把病原微生物病原微生物作为疾病的唯一原因，作为疾病的唯一原因，忽略了环境因素和宿主因素对疾病的影响。忽略了环境因素和宿主因素对疾病的影响。

10、事实上很多微生物病原体不能满足事实上很多微生物病原体不能满足Koch氏假氏假说。说。l有些病原微生物在不同的条件下可以产生不同的有些病原微生物在不同的条件下可以产生不同的疾病疾病，如牛传染性鼻气管炎病毒可引起牛呼吸道，如牛传染性鼻气管炎病毒可引起牛呼吸道疾病，也可引起生殖道疾病或结膜炎、脑膜脑炎、疾病，也可引起生殖道疾病或结膜炎、脑膜脑炎、流产等不同类型疾病。流产等不同类型疾病。l另一些微生物病原体则必须在一定的宿主和环境另一些微生物病原体则必须在一定的宿主和环境条件下才能致病，条件下才能致病，如猪密螺旋体可以使常规的健如猪密螺旋体可以使常规的健康猪和康猪和SPF猪致病，却不能使无菌猪致病。猪

11、致病，却不能使无菌猪致病。. 还有一些微生物病原体可以在明显健康的还有一些微生物病原体可以在明显健康的动物体内分离到，如大肠杆菌等。动物体内分离到，如大肠杆菌等。 此外，还有一些传染病，如古典型牛恶性此外，还有一些传染病，如古典型牛恶性卡他热和水牛类恶性卡他热，至今尚未将卡他热和水牛类恶性卡他热，至今尚未将其其病原体分离病原体分离成纯培养。成纯培养。 因为因为Koch氏假说未考虑病原体、环境和宿氏假说未考虑病原体、环境和宿主因素的相互作用，它对很多传染病是不主因素的相互作用，它对很多传染病是不适用的。另一方面，适用的。另一方面，Koch氏假说也不能应氏假说也不能应用于非传染病。所以，有必要建立

12、一种更用于非传染病。所以，有必要建立一种更正确的能包括一切疾病的病因理论。正确的能包括一切疾病的病因理论。.Evans氏假说氏假说 1976年年Evans氏提出了与现代因果概念相一致氏提出了与现代因果概念相一致的病因假说，认为疾病是由多因素引起的，的病因假说，认为疾病是由多因素引起的，所以是一种多元病因理论。所以是一种多元病因理论。.Evans假说的假说的主要内容主要内容 暴露于某假设病因的个体，发生某病暴露于某假设病因的个体，发生某病的比例应显著高于未暴露于该假设病因的比例应显著高于未暴露于该假设病因个体患该病的比例；个体患该病的比例； 在所有其他危险因素都均衡的条件下，在所有其他危险因素都

13、均衡的条件下，患病动物应比未患病动物更普遍暴露于患病动物应比未患病动物更普遍暴露于假设病因；假设病因；. 在前瞻性研究中，暴露于假设病因的动物，在前瞻性研究中，暴露于假设病因的动物，其新病例数显著高于未暴露于该假设病因的其新病例数显著高于未暴露于该假设病因的动物；动物； 在时间上，暴露于假设病因后疾病的分布在时间上，暴露于假设病因后疾病的分布应呈正态曲线分布；应呈正态曲线分布； 暴露于假设病因后，宿主从轻微到严重的暴露于假设病因后，宿主从轻微到严重的应答反应呈符合逻辑的生物学梯度；应答反应呈符合逻辑的生物学梯度； 暴露于假设病因后，应有规则地出现暴露暴露于假设病因后，应有规则地出现暴露前未出现

14、的可测量宿主应答反应前未出现的可测量宿主应答反应(如特异抗体、如特异抗体、癌细胞等癌细胞等)；如在暴露前有这种宿主应答，则；如在暴露前有这种宿主应答，则暴露后应答的强度应增加，未暴露个体不应暴露后应答的强度应增加，未暴露个体不应出现这种现象；出现这种现象；. 人工复制疾病时，暴露于假设病因动物人工复制疾病时，暴露于假设病因动物的疾病频率应高于未暴露动物，不论试验的疾病频率应高于未暴露动物，不论试验是在实验室进行的还是在现场进行的；是在实验室进行的还是在现场进行的； 除去假设病因除去假设病因(如除去特异的传染性病原如除去特异的传染性病原体，撤换含有毒物质的饲料成分等体，撤换含有毒物质的饲料成分等

15、)后，该后，该病的发生频率应下降；病的发生频率应下降；. 防止或改变宿主的应答反应防止或改变宿主的应答反应(如通过免如通过免疫接种或在癌症中使用特异淋巴细胞转疫接种或在癌症中使用特异淋巴细胞转移因子移因子)应减少或消除在正常情况下暴露应减少或消除在正常情况下暴露于假设病因所发生的疾病；于假设病因所发生的疾病； 疾病和假设病因之间的所有关系和联疾病和假设病因之间的所有关系和联系在生物学上和流行病学上都应是可信系在生物学上和流行病学上都应是可信的。的。. Evans氏假说考虑到致病因子、环境因素和宿氏假说考虑到致病因子、环境因素和宿主因素在影响疾病分布过程中的相互作用，主因素在影响疾病分布过程中的

16、相互作用，不仅适用于传染病，也适用于非传染病，能不仅适用于传染病，也适用于非传染病，能较好地反映病因问题的本质，已为越来越较好地反映病因问题的本质，已为越来越 多的学者所接受。多的学者所接受。 Evans氏假说的一个重要特征是需要确定假设氏假说的一个重要特征是需要确定假设病 因 因 素 与 所 研 究 疾 病 之 间 的 联 系病 因 因 素 与 所 研 究 疾 病 之 间 的 联 系(association)是统计学上显著的。这就要涉及是统计学上显著的。这就要涉及到动物组群之间的比较，而不是个体的联系。到动物组群之间的比较，而不是个体的联系。. 某因素与某病表现出统计学上显著联系，某因素与某

17、病表现出统计学上显著联系，并不一定就证明它们之间的联系是因果并不一定就证明它们之间的联系是因果性的。证明因果联系的逻辑推理需要在性的。证明因果联系的逻辑推理需要在分子水平上解释该病因引起疾病的机理，分子水平上解释该病因引起疾病的机理，描述从因到果的一系列事件。当缺乏实描述从因到果的一系列事件。当缺乏实验证据时，确定流行病学联系有很大的验证据时，确定流行病学联系有很大的预防价值，因为它能指出减弱或消除哪预防价值，因为它能指出减弱或消除哪些因素，疾病将减少或不再发生。些因素，疾病将减少或不再发生。 .第二节：疾病和假设病因的联系第二节：疾病和假设病因的联系. 在研究疾病和假设病因间的联系时，总在研

18、究疾病和假设病因间的联系时，总是涉及到两类变量，其中一类变量受到是涉及到两类变量，其中一类变量受到另一类变量的影响，前者称为依变量或另一类变量的影响，前者称为依变量或应答变量，后者称为自变量或解释变量。应答变量，后者称为自变量或解释变量。在流行病学研究中，疾病是应答变量，在流行病学研究中，疾病是应答变量，而各种病因因素是解释变量。而各种病因因素是解释变量。 如研究猫干饲料对尿结石病的影响时，如研究猫干饲料对尿结石病的影响时，猫饲料是解释变量，而尿结石病则为应猫饲料是解释变量，而尿结石病则为应答变量答变量. 研究疾病和假设病因的联系，也研究疾病和假设病因的联系，也就是研究应答变量和解释变量之就是

19、研究应答变量和解释变量之间的联系。间的联系。.联系的种类联系的种类 所谓联系是两变量间依赖或独立的程度。所谓联系是两变量间依赖或独立的程度。 联系分为非统计学联系和统计学联系两大类。联系分为非统计学联系和统计学联系两大类。 (一一)非统计学联系非统计学联系(non statistical) 疾病和假设疾病和假设病因因素之间的非统计学联系是机遇引起的病因因素之间的非统计学联系是机遇引起的联系，也就是说疾病和假设病因因素联系发联系，也就是说疾病和假设病因因素联系发生的频率并不比偶然发生的概率大。生的频率并不比偶然发生的概率大。. 例如，从有些眼结膜炎患猫的眼中分离到例如，从有些眼结膜炎患猫的眼中分

20、离到了猫支原体，说明这些猫的结膜炎和支原了猫支原体，说明这些猫的结膜炎和支原体之间存在联系。体之间存在联系。 但是研究表明，从但是研究表明，从80显然正常的猫也分显然正常的猫也分离到了这种支原体。这个发现显示，结膜离到了这种支原体。这个发现显示，结膜炎和猫支原体之间的联系是偶然造成的，炎和猫支原体之间的联系是偶然造成的，支原体可以存在于健康猫以及结膜炎患猫。支原体可以存在于健康猫以及结膜炎患猫。在这种由偶然造成的非统计学联系的情况在这种由偶然造成的非统计学联系的情况下，因素下，因素(猫支原体猫支原体)与疾病之间不存在因果与疾病之间不存在因果关系。关系。. (二二)统计学联系统计学联系(stat

21、istical association) 当当疾病和假设因素一起发生的频率超过偶疾病和假设因素一起发生的频率超过偶然一起发生的预期频率，则两者之间有然一起发生的预期频率，则两者之间有正的统计学联系。正的统计学联系。 但是统计学联系不一定都是因果联系。但是统计学联系不一定都是因果联系。甚至在仔细设计的研究中，试图建立因甚至在仔细设计的研究中，试图建立因果关系，也不是所有与疾病有统计学联果关系，也不是所有与疾病有统计学联系的因素都具有因果性。系的因素都具有因果性。.统计学联系通径图统计学联系通径图牛的捻转血矛牛的捻转血矛 真胃黏膜出血真胃黏膜出血线虫感染线虫感染 贫贫 血血注：实线代表因果性，虚线

22、代表非因果性注：实线代表因果性，虚线代表非因果性.直接和间接因果联系通径图直接和间接因果联系通径图 猪瘟病毒感染猪瘟病毒感染 猪瘟猪瘟 犬沙门氏菌感染犬沙门氏菌感染 肠炎（犬）肠炎（犬） 犬细小病毒感染犬细小病毒感染 钩端螺旋体病钩端螺旋体病 溶血溶血 血红蛋白尿血红蛋白尿 蝙蝠狂犬病蝙蝠狂犬病 人狂犬病人狂犬病 狐狂犬病狐狂犬病 .因果模型因果模型 疾病与直接原因或间接原因之间的联系和相疾病与直接原因或间接原因之间的联系和相互作用可以用因果模型来分析。互作用可以用因果模型来分析。. 根据因果关系可以把原因分为充分原因根据因果关系可以把原因分为充分原因和必要原因。和必要原因。 所谓充分原因是指

23、不可避免要产生结果所谓充分原因是指不可避免要产生结果的原因。充分原因实质上包含一系列原的原因。充分原因实质上包含一系列原因组分。因此，疾病是多因素产生的结因组分。因此，疾病是多因素产生的结果。但往往是其中的一个组分被描述为果。但往往是其中的一个组分被描述为疾病的原因。疾病的原因。. 例如犬瘟热病毒被称为犬瘟热的原因，例如犬瘟热病毒被称为犬瘟热的原因，虽然其充分原因实际上包括暴露于病毒、虽然其充分原因实际上包括暴露于病毒、缺乏免疫力和其他组分。缺乏免疫力和其他组分。 为了预防疾病，鉴别充分原因的所有组为了预防疾病，鉴别充分原因的所有组分是不必要的，因为除去其中一个组分分是不必要的，因为除去其中一

24、个组分即可使原因不充分。即可使原因不充分。 例如，改善地面设计可防止猪的足部脓例如，改善地面设计可防止猪的足部脓肿，虽然未鉴别出主要的化脓性细菌。肿，虽然未鉴别出主要的化脓性细菌。. 某种具体疾病可以由不同的充分原因引起，某种具体疾病可以由不同的充分原因引起，它们可能有一些共同的原因组分。如果某种它们可能有一些共同的原因组分。如果某种原因是各种充分原因的公共组分，则它就是原因是各种充分原因的公共组分，则它就是必要原因必要原因。因此，必要原因是产生结果所必。因此，必要原因是产生结果所必须存在的原因组分，例如，犬瘟热病毒是犬须存在的原因组分，例如，犬瘟热病毒是犬瘟热的必要原因。瘟热的必要原因。 一

25、个原因可以是必要原因或充分原因，也可一个原因可以是必要原因或充分原因，也可以既是必要原因又是充分原因，也可以两者以既是必要原因又是充分原因，也可以两者都不是。都不是。 有些疾病有多种充分原因，但它们都没有一有些疾病有多种充分原因，但它们都没有一个组分是必要原因。个组分是必要原因。.混杂因素混杂因素 所谓混杂所谓混杂(confounding)，是指一种外在变量，是指一种外在变量的影响，它全部或部分说明变量间的明显联的影响，它全部或部分说明变量间的明显联系。混杂可产生研究变量间的伪联系或掩盖系。混杂可产生研究变量间的伪联系或掩盖真联系。真联系。 引起混杂的变量又称混杂因素引起混杂的变量又称混杂因素

26、 (confounder)，它不是随机分布的它不是随机分布的(即与被研究的解释变量即与被研究的解释变量和应答变量呈正相关或负相关和应答变量呈正相关或负相关)。一个混杂。一个混杂因素必须是所研究疾病的危险标志，并与解因素必须是所研究疾病的危险标志，并与解释变量相联系，但又不是暴露于解释变量的释变量相联系，但又不是暴露于解释变量的结果。结果。. 例如，机械通风与鸡群大小和密度有关，例如，机械通风与鸡群大小和密度有关，越是密集饲养的鸡群越是要用机械通风，越是密集饲养的鸡群越是要用机械通风，但越是密集饲养的鸡群也越鸡群容易患但越是密集饲养的鸡群也越鸡群容易患呼吸道疾病。所以机械通风与呼吸道疾呼吸道疾病

27、。所以机械通风与呼吸道疾病有统计学联系，但这不是因果联系，病有统计学联系，但这不是因果联系，它是混杂因素密集饲养产生的机械通风它是混杂因素密集饲养产生的机械通风与呼吸道疾病之间的伪联系与呼吸道疾病之间的伪联系(见下图）在见下图）在这个例子中混杂因素密集饲养与机械通这个例子中混杂因素密集饲养与机械通风有联系，而与呼吸道疾病有因果联系。风有联系，而与呼吸道疾病有因果联系。.鸡群密集饲养与鸡呼吸道疾病鸡群密集饲养与鸡呼吸道疾病和鸡舍机械通风的关系和鸡舍机械通风的关系 鸡舍机械通风鸡舍机械通风鸡群密集饲养鸡群密集饲养 鸡呼吸道疾病鸡呼吸道疾病注：实线代表因果性，虚线代表非因果性注：实线代表因果性，虚线

28、代表非因果性.第三节第三节 病因推断方法病因推断方法.病因假设的形成病因假设的形成 以确定病因为目的的流行病学调查研究以确定病因为目的的流行病学调查研究的第一步是描述性的，即描述疾病的时的第一步是描述性的，即描述疾病的时间、空间和群体分布。当主要的事实已间、空间和群体分布。当主要的事实已经确定时，在被怀疑的可能病因因素中，经确定时，在被怀疑的可能病因因素中，用以下方法形成病因假设。用以下方法形成病因假设。.方法方法 求同法求同法（同批苗鸡）（同批苗鸡） 求异法求异法（水牛热）（水牛热） 伴随变异法伴随变异法 类推法类推法 需要注意的是这些方法不能孤立的看待，需要注意的是这些方法不能孤立的看待，

29、很多情况下是混合在用。很多情况下是混合在用。.病因假设的检验病因假设的检验 如果假设病因能够在本动物中用实验方法如果假设病因能够在本动物中用实验方法证实最理想。证实最理想。 兽医流行病学比医学流行病学更经常采用兽医流行病学比医学流行病学更经常采用本动物在实验室条件下或在现场条件下进本动物在实验室条件下或在现场条件下进行试验，有时能很快验证病因假设。行试验，有时能很快验证病因假设。. 在实验条件下的疾病情况，有时与畜群中自在实验条件下的疾病情况，有时与畜群中自然发生的疾病实际情况不一定符合而且对于然发生的疾病实际情况不一定符合而且对于很多疾病来说可以提出各种病因假设，所以很多疾病来说可以提出各种病因假设，所以一开始就进行实验证实是不明智的。一开始就进行实验证实是不明智的。. 通常的做法是，首先选择现场观察调查通常的做法是，首先选择现场观察调查的方法，进行流行病学分析，然后进行的方法，进行流行病学分析，然后进行流行病学实验研究及其他发病机理研究，流行病学实验研