新版工艺验证方案(共155页)

1、文件编号PVP-02-006-2014文件版本号：01文件不恢验证类共155页第1页制定部门冻T制剂车间制定人制定日期审查部门冻T制剂车间审查人审查日期生产管理部中心化验室运行保障部审核部门质量管理部审核人审核日期批准人职务质量受权人批准人批准日期执行日期回顾日期注射用重组人干扰素a 2b 100万IU/支工艺验证方案黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司2015 年1. 介绍： 32. 目的： 43. 范围： 44. 职责 45. 验证内容 : 55.1 验证背景材料： 55.2 验证条件： 65.3 工艺规程： 65.4 工艺流程图： 67. 验证项目、评估方法及标准： 87.1 人员评估：

2、 87.2 生产设备评估： 97.3 相关质量标准、文件、规程及编码： 107.4 生产环境评估： 147.4.1 主要操作间温度和相对湿度： 147.4.2 主要洁净区操作室压差： 147.4.3 主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌： 157.4.5 操作室、设备、人员表面微生物： 207.4.6 操作室清场清洁： 217.5 公用介质： 217.5.1 注射用水： 227.5.2 纯蒸汽： 227.6 主要设备清洁、运行： 237.7 原辅料、包装材料： 247.7.1 质量： 257.7.2 贮存条件： 257.9 工艺文件： 277.10 各生产工序工艺验证： 287.10.1 理瓶工

3、艺变量： 297.10.3 低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量： 317.10.4 注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量： 337.10.58 级区洁净服清洗灭菌工艺变量： 357.10.59 配制工艺变量： 377.10.60 灌装工艺变量： 407.10.61 冷冻干燥工艺变量： 427.10.62 抗生素铝塑组合盖清洗灭菌工艺变量： 447.10.63 目检贴签工艺变量： 477.10.64 喷码工艺变量： 477.10.65 包装工艺变量： 497.10.66 物料平衡 508. 成品检验结果对比： 529. 质量保证： 4810. 质量控制： 5511. 偏差分析 5

4、5验证结论 1501. 介绍：黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于 2013 年竣工。在注射用重组人干扰素0c 2b生产工艺验证之前对冻干制剂车间的工艺用水系统、空调净化系统、压缩空气系统、生产线主要生产设备、无菌2b100 万 IU/支模拟分装等已验证合格。现计划对注射用重组人干扰素 规格的产品进行生产工艺的验证。2. 目的：评价注射用重组人干扰素2b生产系统要素和生产过程中影响产品质量的各种工艺变化因素、提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下生产出符合产品注册工艺要求的产品。3. 范围：本方案仅适用于在本公司冻干制剂车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用重组人

5、干扰素2b的生产，当上述条件改变时，应重新验证。4. 职责4.1 验证实施小组4.1.1 负责验证方案的制定、实施。4.1.2 组织验证的实施，并做好确认记录。4.1.3 完成验证过程，整理确认记录，形成确认报告，并报相关部门领导审核批准。4.2 冻干制剂车间4.2.1 负责验证方案和报告的审查。4.2.2 参与验证过程。4.2.3 负责组织设备操作人员的培训，包括设备维护保养规程、操作规程、安全注意事项。4.2.4 根据生产工艺要求提供必备的生产环境、设备、设施、公用动力系统。4.3 质量管理部职责4.3.1 负责验证方案和报告的审核。4.3.2 参与再验证过程。4.3.3 审核和批准验证过

6、程中发生的所有偏差、变更等4.4 生产管理部4.4.1 负责验证方案和报告的审查。4.4.2 参与验证中系统的稳定性、可靠性等性能确认。4.5 中心化验室4.5.1 负责验证方案和报告的审查。4.5.2 确认使用仪器仪表均经过校准，且在有效期内。4.5.3 负责验证过程中取样样品的质量检验。4.5.4 负责验证过程中取样样品的微生物培养及检验。4.6 质量受权人批准验证方案、报告。5. 验证内容 :5.1 验证背景材料：5.1.1 产品基本信息产品名称：注射用重组人干扰素0c2b英文名称： Recombinant Human Interferon % 2b for Injection汉语拼音：

7、 Zhusheyong Chongzu Ren Ganraosu % 2b商品名：复力生；剂型：冻干粉针剂；规格：1.0X106IU/支；产品代码： CP01；批量： 30760支；性状：应为白色薄壳状疏松体，按标示量加入注射用水后应迅速复溶为澄明液体。适应症：用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝）等。有效期： 30 个月包装：低硼硅玻璃管制注射剂瓶，10支/小盒。药品的贮藏条件：28c避光保存。5.1.2 处方物料清单:名称代码处方量（规格：100万IU/支）批投料量（规格：100万 IU/支）重组人干扰素a 2bg液YY011.0 X09IU3.076 1010IU人血白

8、蛋白FL0012.6g400ml甘露醇注射液FL00230g4614ml磷酸氢二钠（Na2HPO4）FL0040.538g16.55g磷酸二氢钠(NaH2PO4 H2O)FL0300.866g26.64g制成1000 支30760支5.1.3 生产批量：计划生产3批，批量：30760支/批。5.2 验证条件：此验证是建立在厂房、制药用水系统、主要生产设备已验证并合格，空 气净化系统验证确认已合格，并在验证有效期内。在培养基无菌灌装模 拟试验已合格的基础上进行产品验证。5.3 工艺规程：注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支生产工艺规程文件编码：QFY-GY-IFN-002-015.4 工艺

9、流程图：7 / 151纯蒸汽发生器注射用水纯化水多效蒸储水机二酉林瓶二EDI循环水辅料g：缓冲液饮用水|m m滤芯隧道灭菌半加塞入箱W原液-一 配 剂| 0.2 5滤至一+ |缓冲罐7 / 15:注射水清洗灭菌f抽真空干燥压塞/出箱B级区域C级区域般生产区贴标说明书D级区域A级区域入库换热器注射水使用点纯蒸汽使用点11 / 1516 .注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产品验证工艺步骤风险评估：6.1 工艺风险分析结果详见冻干制剂车间生产工艺风险评估报告FXPG-027 .验证项目、评估方法及标准：7.1 人员评估：7.1.1 目的：评估参加注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产

10、品生产工艺验证的 所有操作人员，其培训及健康检查情况是否符合要求。是否需要进入洁净 区的操作人员有经过相关培训。7.1.2 评估方法：查阅培训档案，确认参加注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品生产工艺验证的所有进入 B级区操作人员均经过更衣培训。所 有操作人员进行了相关培训及健康检查，身体健康。培训内容检查包括： A 2010年版GM或药品管理法培训；B、生产安全管理规程培训；C微生物基础知识及微生物污染的防范培训；D所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程培训；F、人员进出生产区操作规程培训；G注射用重组人干扰素0c 2b 100万IU/支工艺规程培训；H注射用重组人干扰素 2b

11、100万IU/支产品验证报告培训；I、岗位操作规程培训：G健康档案。7.1.3 合格标准：参加了注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产品验证的所有操作人员, 已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，具有相关记录； 均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，其结果 应符合要求。进入B级区人员更衣确认合格，并具有培训考核记录。7.1.4 检查结果：见|附表1-人员确认表一7.1.5 结果评估：评估人/日期:7.2 生产设备评估：7.2.1 目的：注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用 的主要设备均经过确认，符合验证的要求。7.2.2 评估方法：

12、查阅主要设备的再确认报告均已完成且已得到批准，然后将报告编 号及及检查情况记录在确认表中。7.2.3 合格标准：注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用的 主要设备均经在确认，且验证报告得到批准。7.2.4 检查结果：见|附表2-设备验证（确认）情况统计表一7.2.5 结果评估：评估人/日期:7.3 相关质量标准、文件、规程及编码:7.3.1 原辅料质量标准：原辅料名称物料代码内控质量标准文件编码重组人干扰素a2b原液YY01QFY-QS-YY.001-2015 (01)人血白蛋白FL001QFY-QS-YL.1001-2015 (02)甘露醇注射液FL002QFY-

13、QS-YL.1002-2015 (01)磷酸氢二钠（N82HPO4）FL004QFY-QS-YL.1003-2015 (01)磷酸二氢钠（NaH2PO4 H2O）FL030QFY-QS-YL.1004-2015 (01)7.3.2 包材质量标准：包材名称物料代码内控质量标准文件编码低硼硅玻璃管制注射剂瓶（2ml）NB001QFY-QS-NB.001-2015 (01)冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化基 胶塞（氯化）、13-D2NB002QFY-QS-NB.002-2015 (01)抗生素瓶用铝塑组合盖（13）NB003QFY-QS-NB.003-2015 (02)注射用重组人干扰素a 2b标签WB

14、001QFY-QS-WB.001-2015 (00)注射用重组人干扰素a 2b说明书WB002QFY-QS-WB.002-2015 (00)注射用重组人干扰素a2b小盒WB003QFY-QS-WB.003-2015 (00)注射用重组人干扰素a2b大箱WB004QFY-QS-WB.004-2015 (00)注射用重组人干扰素a2b泡沫箱WB005QFY-QS-WB.005-2015 (00)7.3.3 注射用重组人干扰素0c 2b 100万IU/支药液中间产品质量标准文件编码：QFY-QS-BC.001-2015 (01)序 号检验项目法定标准内控标准1细菌内毒素检查每100万IU应小于10E

15、U每100万IU应小于5EU2无菌检查应无菌生长应无菌生长3贮藏避光保存。4后效期暂定8小时。7.3.4 注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支成品质量标准：文件编码：QFY-QS-CP.001-2015 (01)序号检验项目法定标准内控标准1鉴别免疫印记应为阳性应为阳性2物 理 检 查外观应为白色薄壳状疏松体，加人1ml火菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体应为白色薄壳状疏松体，加人1ml火菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体3可见异物应符合规定应符合规定4装量差异应符合规定应符合规定5化 学 检 止水分应不图于3.0%应不图于2.7%6pH值应为 6.57.5应为 6.77.37渗透压摩尔浓度

16、应符合规定应符合规定13 / 151序号检验项目法定标准内控标准8生物学活性应为标示量的80%150%100万 IU/瓶:0.80 X 106IU/支1.50乂 106IU/瓶100万 IU/瓶：2.40 X 106IU/ 支4.50乂 106IU/瓶应为标示量的85%140%100 万 IU/瓶：0.85 X 106IU/支1.40乂106/瓶100 万 IU/瓶：2.55 X 106IU/ 支4.20乂106/瓶9残留抗生素活性不应有残余抗生素活性不应有残余抗生素活性10无菌检查应无菌生长应无菌生长11细菌内毒素每1支应小于10EU每1支应小于5EU12异常毒性检查观察期内，小鼠应全部健

17、存，且无异常反应，到期时 每只小鼠体重应增加观察期内，小鼠应全部健 存，且无异常反应，到期时 每只小鼠体重应增加13不溶性微粒检查每个供试品容器（份）中含10m及10m以上的微粒 不得过6000粒，含25仙m及 25仙m以上的微粒不得过600 粒。每个供试品容器（份）中含10 11 m及10 11 m以上的微粒 不得过6000粒，含25仙m及25 pm以上的微粒不得过600 粒。14规格100万IU/瓶15贮存条件28 c避光保存16后效期30个月7.3.5 与生产相关文件7.3.5.1 目的：注射用重组人干扰素 2b、规格为100万IU/支工艺验证过程中，所用的 相关文件均为现行版本，且均经

18、过培训并具有培训记录。7.3.5.2 评估方法：查阅相关文件均为现行版本并已执行，且均经过培训并具有培训记录，然后将检查情况记录在确认表中。7.3.5.3 合格标准：所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。7.3.5.4 检查结果：见|附表3-相关文件统计表7.4 生产环境评估：7.4.1 主要操作间温度和相对湿度：7.4.1.1 目的：确认在产品验证期间，主要操作间的温度和相对湿度符合要求7.4.1.2 评估方案：在每批注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支产品生产过程中，每天上、下午各记录1次。7.4.1.3 标准：别 检测项A级B级一D级温度20 24 c20 24

19、c18 26 c18 26 c相对湿度35-65%35-65%35-65%35-65%7.4.1.4温湿度监控记录见附表4-温度和相对湿度统计表7.4.2 主要洁净区操作室压差：7.4.2.1 目的：确认在产品验证期间，主要操作室之间的压差符合GM凄求。7.4.2.2 评估方法：每批注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支生产过程中，每天上午下午各 记录一次压差。7.4.2.3 标准：检测项目洁净室（区）与室外大气压洁净级别不同的产尘量大的房间相邻房间之间10 Pa10 Pa保持相对负压7.4.2.3 压差监控记录见|附表5-压差统计表7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌：7.4.3

20、.1 目的确认产品验证时，主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合GM凄求。7.4.3.2 评价方法：在注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支生产过程中按制剂车间洁净度监测标准操作规程（文件编号： QFY-SOP-ZK-05049-01 ）检测各主要操作 间如灌装室（取样点如图1）、1-5号隔离器，灭菌后器具层流区，清洗后工衣层流区，称量罩层流，动态悬浮粒子、沉降菌、浮游菌图1：BR17为二号隔离器理瓶盘附近;BR18为胶塞接收室门的左手边；BR19为胶塞接收室门与滤液接收室门之间；（此处有在线悬浮粒子监测）BR20为滤液接收室门的右手边；BR21为二号与四号隔离器链接处附近；BR22为B级

21、走廊门的左手边；17 /151BR23为冻干机入口附近;BR24为冻干机出口附近;BR25为灌装室中心附近。 图2: 一号隔离器21 /151BR01为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；BR02为左3与左4手套之间在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监 测；BR03为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌 监测。图3：二号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR04为理瓶转盘附近，此处有在线悬浮粒子，只做悬浮粒子监测;BR05为理瓶盘外侧，此处有在线沉降菌，只做沉降菌监测；BR06为灌装针头附近，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌、在线浮游 菌，此处做悬浮粒子、沉降菌

22、、浮游菌监测；BR07为陶瓷泵安装区，此处做沉降菌监测；BR08为出瓶口处，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌，此处做悬浮粒 子、沉降菌监测。图4:三号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR09为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；BR10为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌 监测图5:四号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR11为蛇形弯处，此处只做沉降菌监测;BR12为冻干机入口处，此处有在线悬浮粒子监测，做悬浮粒子监测和 沉降菌监测。图6:五号隔离器布点分布图及布点编号BR13为转盘处，只做沉降菌监测；BR14为铝盖上料平台处，只做沉降菌监测。图7:灭菌后器

23、具层流区布点分布图及布点编号BR15为在线悬浮粒子处，只做悬浮粒子和沉降菌；BR16为层流罩左下处，只做沉降菌。图8:清洗后工器具层流区日常监测布点分布图及布点编号CR01为层流左半部中心附近；CR02为层流右半部中心附近。图9:清洗后工衣层流区日常监测布点分布图及布点编号CR03为层流右半部中心附近;CR04为层流左半部中心附近。图10称量罩日常监测布点分布图及布点编号CR05为层流右半部中心附近;CR06层流左半部中心附近。7.4.3.2合格标准：悬浮粒子执行标准（动态）级别悬浮粒子最大允许数/立方米动态 0.5m5i m法标警戒限纠偏限内控限法标警戒限纠偏限内控限A级352123B级35

24、212682296C级89395329214318D级不作规定不作规定97911520320614具体结果见附表6-悬浮粒子监测确认统计报告 7.4.4.2合格标准: 浮游菌:参昭八、洁净度级别浮游菌（动态）CFU/岳标准法标警戒限纠偏限内控限GMP（2010年修订）A级1111B级10345C级100334557D级200385165沉降菌:参照标准洁净度级别沉降菌动态（90MM CFU/4小时）法标警戒限纠偏限内控限GMP（2010年修订）A级1111B级5234C级50234D级1003447.4.4.3检查结果：见 附表7-浮游菌监测统计报告、附表8-沉降菌检测统计报告1.1.5 操作

25、室、设备、人员表面微生物：1.1.5.1 目的确认在产品验证期间，主要操作室、设备、人员表面微生物符合要求1.1.5.2 评价方法：在注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支生产结束时，按洁净区表面 微生物污染监测标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-ZK-05052-01 ）、洁净区操作人员日常监测标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-ZK-05051-01 ）对灌装室、轧盖室操作室内表面、设备关键部位、人员的表面微生物取样后进行微生物检查。1.1.5.3 合格标准：洁净级别接触（55mm cfu/碟5指手套，cfu/手套A级 1 1B级55C级25一D级50一7.4.5.3检查结果见

26、附表9-微生物监测统计报告1.1.6 操作室清场清洁：1.1.6.1 验证项目：各操作室清场清洁1.1.6.2 评估方法：在每批产品生产操作前，按照洁净区清洁标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-SC-03023-01）,检查各岗位操作间清场、清洁符合要求。1.1.6.3 合格标准：所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，地面洁净，设备及洁净区内各表面、送风口、回风口洁净，无可见异物及生产遗留物，各种状态标识正确无误，有QA签发的清场合格证。1.1.6.4 验证记录：见注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支批生产记录 （产品批号：；）。1.1.7 结果评估：评估人/日期:23 /1517

27、.5 公用介质：7.5.1 注射用水：7.5.1.1 目的：确认在产品验证期间所用的注射用水符合注射用水质量标准及GM凄求;7.5.1.2 评估方法：审查并确认在工艺验证期间注射用水系统的运行记录和各使用点的水质监 测结果。取样点取样位置检测项目WFI 203C级胶塞清洗室（胶塞清洗机）TOC细菌内毒素WFI 204C级配液室（配液系统）WFI 208C级铝盖清洗室（铝盖清洗机）WFI 209C级器具清洗室WFI 212冻干机房（冻干机CIP清洗站）WFI 213D级洗瓶室（洗瓶机）7.5.1.3合格标准：系统运行正常，各使用点的水质日常监测结果应符合注射用水质量标准（文件编号：QFY-QS-

28、YL.4003-2015 （01）。7.5.1.4 验证记录：详见注射用水水系统运行日志、注射用水检验报告单。每批检查注射用水 TOC细菌内毒素数据记录在下|附表11-注射用水统计表中，注射用水 系统运行日志及注射用水检验报告单复印件附后。7.5.2 纯蒸汽：7.5.2.1 目的：确认在验证期间，灭菌类设备及配液系统在蒸汽灭菌时，纯蒸汽的压力符合规定，纯蒸汽冷凝水细菌内毒素符合规定；7.5.2.2 评估方法：检查KJQS-8ES型胶塞清洗灭菌干燥机，KJSL-8ES型铝盖清洗灭菌干燥 机、脉动真空灭菌器、配液罐纯蒸汽压力是否符合规定。7.5.2.3 评估标准：纯蒸汽压力0.10.2Mpa;纯蒸

29、汽冷凝水细菌内毒素 0.25EU/ml;7.5.2.4 验证记录：验证数据记录在|附表12-纯蒸汽使用情况统计表 中。7.5.3 结果评估：评估人/日期:31 / 1517.6 主要设备清洁、运行、维护：7.6.2 目的：确认在产品验证期间，各主要设备的运行情况、清洁及维护情况符合要求；7.6.3 评估方法：检查验证期间，各生产主要设备的运行情况，设备使用后清洁按相应设备 操作清洁保养规程进行清洁。7.6.4 合格标准：运行状况良好、清洁状况及维护情况符合要求。7.6.5 验证记录：将验证结果记录在|附表13-主要设备运行、清洁及维护情况统讦1葭 中，主要设备的清洁记录和运行记录附后。7.6.

30、6 结果评估：评估人/日期:7.7 原辅料、包装材料：7.7.2 质量：7.7.2.1 评估方法：检查注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支使用的所有原辅料、包装材料 是否有既定的质量标准，能否严格遵守。7.7.2.2 标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。具体标准见：7.7.3 贮存条件：7.7.3.1 评估方法：检查各种物料(特别是原辅料、低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干 燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖等)的贮存条件， 是否按各自要求的条件贮存。7.7.3.2 标准：类别物料名称贮存条件存

31、放位置原料重组人干扰素a2b原液2C-8 cBCD-308VM 箱辅料人血白蛋白18 C-26 c原辅料暂存室甘露醇注射液磷酸氢二钠(Na2HPO4)磷酸二氢钠(NaH2PO4 H2O)内包材低硼硅玻璃管制注射剂瓶(2ml)室温外请室冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化基胶塞（氯化）、13-D218 C-26 c胶塞、铝盖暂存室抗生素瓶用铝塑组合盖（13）7.7.3结果评估:评估人/日期:7.8 除菌过滤器评估：7.8.2 评估方法：使用前后按过滤器完整性检测标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-03002-01）测试生产过程中使用的各种0.22 p m过滤滤芯（配制系统压缩空气过滤滤芯、洗瓶

32、终端注射用水过滤滤芯、配制端药液过滤滤芯、灌装端药液过滤滤芯）的完整性。7.8.3 标准：过滤器完整性试验符合标准要求。项目标准压缩空气过滤滤芯完整性36Psi压力下，水侵入小于 0.16ml/min注射用水过滤滤芯完整性0.22 pm滤芯起泡点压力应3447mbar药液除菌过滤滤芯气泡点压力0.22 pm生产前、后3447mbar7.8.4 验证结果记录于附表14-滤芯情况统计表中:7.8.4结果评估:评估人/日期:7.9 工艺类文件：7.9.2 工艺文件的正确性：7.9.2.1 评估方法： 核对生产指令、工艺规程是否是现行批准文件，已正确签发。7.9.2.2 标准：是现行批准文件，已正确签

33、发。7.9.3 生产指令的正确性：7.9.3.1 评估方法： 审核生产指令、工艺规程的内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响 产品质量。7.9.3.2 标准： 指令正确，不易引起误操作。7.9.4 结果评估：评估人 / 日期：7.10 各生产工序工艺验证：7.10.2 理瓶工艺变量：7.10.2.1 评价项目:评价理瓶过程是否符合工艺要求规定。7.10.2.2 评价方法：按西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程(文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01),注射用重组人干扰素 2b 100万IU/支生产工艺规程(QFY-GY-IFN-002-01 ),根据批生产指令核对低硼硅玻璃管制注射剂瓶批

34、 号、规格、代码、数量，将领取的低硼硅玻璃管制注射剂瓶拆 包，将每盘表面擦拭干净，是否破损，剔除破瓶后，放入转移 小车，推进物料缓冲间，转交至西林瓶清洗灭菌岗位。7.10.2.3 合格标准：低硼硅玻璃管制注射剂瓶批号、规格、代码、数量与生产领料单一致；7.10.2.4 验证记录：验证数据记录于|附表15-理瓶工艺变量确认统计 表中，批生产记录附后：7.10.2.5 结果评估：评估人/日期:7.10.3 洗瓶工艺变量：7.10.3.1 目的：评估KQCL20/5型立式超声波立式清洗机同时开机台洗瓶循环水压 力、循环水温度、注射用水压力、注射用水可见异物、压缩空气压 力，低硼硅玻璃管制注射剂瓶清洗

35、效果，清洗破损率，确认洗瓶工 艺符合要求。7.10.3.2 评估方法：所用生产设备：立式超声波清洗机、设备型号：KQCL20/5设备编码：QFY-DGZJ-020-00按KQCL20/5型立式超声波清洗机使用、 维护保养标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SB-02010-01 ）及西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01）进行操作，每隔30min检查KQCL20/5型立式洗瓶机循环 水压力、循环水温度、注射用水压力、压缩空气压力，清洗效果符 合工艺要求。可见异物检查：每隔 30min取注射用水检查可见异 物、取各台KQCL20/5立式超声波洗瓶机清

36、洗后的低硼硅玻璃管制注射剂瓶10瓶（每组为10瓶），按可见异物检查法标准操作规 程（QFY-SOP-LH.024-2015（01）检查，应符合规定。7.10.2.3 标准:项目名称标准超声波输出能量W(30g60。W循环水电导率ps/cm(25C) (1) s/m清洗槽水温C(40 60) C循环水压力Mpa(0.20-0.60 Mpa注射用水压力Mpa(0.20-0.60 Mpa压缩空气压力Mpa(0.360.65 Mpa西林瓶的清洁度检查每30min抽检10支清洗后的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，放入装有经0.22科m滤过检测澄明度合格的200ml注射用水的平底烧瓶中，检查低硼硅玻璃管制 注射剂

37、瓶的澄明度，不得后可见异物及微细可见异物。西林瓶残留水份检查每30min抽检10支瓶，倒置记时，残留水应在15秒内不得超过1滴7.10.2.4验证记录:KQCL20/5立式洗瓶机验证数据分别记录于附表16-洗瓶工艺变量确认统计不,批生产记录附后7.10.2.5 结果评估：评估人/日期:7.10.3 低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量:7.10.3.1 目的：评估KSZ620/75B型隧道式灭菌干燥机运行与工艺要求一致，达到 灭菌效果及灭菌后使用时限。7.10.3.2 评估方法：所用生产设备：隧道式灭菌干燥机、设备型号：KSZ620/75B型、设备编码：QFY-DGZJ-021-0Q按KSZ62

38、0/75B1隧道式灭菌干燥机使用、维护保 养标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SB-02011-01）及西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01 ）进行灭菌，记录低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌的工艺过程，包括各段高效过滤器上下压 差、灭菌温度、灭菌时间、网带频率、灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶可 见异物、细菌内毒素、无菌。可见异物检查：灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶每隔30分钟抽取20瓶检查低硼硅玻璃管制注射剂瓶可见异物，按可见异物检查法标准检验规程（文件编号：QFY-SOP-LH.024-2015（01）检查，应符合规定。细菌内毒素检测：取灭菌后低硼硅玻

39、璃管制注射剂瓶10瓶送中心化验室检查细菌内毒素。取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶30瓶暴露放置于灌装A级区，分别于12h、13h、14h各取10瓶送中心化验室检查细菌内毒 素。无菌：取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶20瓶送中心化验室检查无菌。取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶60瓶暴露放置于灌装A级区，分别于12h、13h、14h各取20瓶送中心化验室检查无菌。7.10.3.3 标准：项目标准火菌段温度I（C）305-335 ( C)火菌段温度R（C）305-335 ( C)火菌段温度田（C）305-335 ( C)35 / 151火菌段温度IV （C）305-335 ( C)冷却段温度（C）60(

40、C)网巾频率（mm/mir）180 (mm/min)预热段与洗瓶间压差（Pa）1-15 (Pa)火菌段与洗瓶间压差（Pa）1-15 (Pa)冷却段与洗瓶间压差（Pa）1-15 (Pa)局效过滤器上、下予四段120-360 (Pa)火菌段I120-360 (Pa)火菌段H120-360 (Pa)火菌段田120-360 (Pa)火菌段IV120-360 (Pa)冷却段I80-250 (Pa)冷却段H80-250 (Pa)可见异物按可见异物检查法标准检验规程（文件编号：QFY-SOP-LH.024-2015（01）检查，应符合规定细菌内毒素0.25Eu/ml无菌性无菌应合格7.10.3.4 验证记录

41、：验证数据记录于附表17-低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量确认统计表中，批生产记录附后7.10.3.5 结果评估:评估人/日期：7.10.4 注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量:7.10.4.1 目的：评估注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺效果稳定，确认按批准的文件要求清洗灭菌能够达到质量标准的要求。7.10.4.2 评估方法：所用生产设备：设备名称: 全自动湿法气冲式胶塞清洗机、设备型号：KJQS-8ES设备编码：QFY-DGZJ-035-00 丁基胶塞灭菌温度、灭菌时间、灭菌后丁基胶塞可见异物、灭菌后丁基胶塞细菌内毒素、灭菌后丁基胶塞无菌。胶塞可见异物检查

42、：按KJQS-8E隆自动湿法气冲式胶塞清洗机使用、维护保养标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SB-02012-01）、胶塞清洗灭菌岗位标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-02005-01 ）进行清洗灭菌，每柜取灭菌后的丁基胶塞按照可见异物检查法标准检验规程（文件编号： QFY-SOP-LH.024-2015（01） ）检查，应符合规定。细菌内毒素检测：取灭菌后丁基胶塞10 个送中心化验室检查细菌内毒素。取灭菌后丁基胶塞30 个暴露放置于灌装A 级区，分别于24h、 25h、 26h 各取 10 个送中心化验室检查细菌内毒素。无菌：取灭菌后丁基胶塞20 个送中心化验室检查无菌。取

43、灭菌后丁基胶塞60 个暴露放置于灌装A 级区，分别于 24h、 25h、 26h 各取 20 个送中心化验室检查无菌。7.10.4.3 标准：注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞数量与生产指令一致;项目标准火菌温度121 C-123 c火菌压力0.100Mpa-0.125Mpa火菌时间30分钟（达到灭菌温度开始计时）火菌后注射用冷冻干燥无菌粉末用肉化基胶塞可见异物应符合规定细菌内毒素30B级区洁净服的洁净度清洁、干燥、整理存放位置B级后效期24小时7.10.5.4 验证记录：验证数据记录于下表中，自动打印记录附后: 见附表19-洁净服清洗灭菌工艺变量确认表I;7.10.5.5 结果评估:评估人

44、/日期：7.10.6 物料转移工艺变量：7.10.6.1 物料转移操作规程的规范性：7.10.6.1.1 评估方法：由QA监督生产操作人员的原辅料转移过程。7.10.6.1.2 标准：严格按照规定的方法转移原辅料，其操作方式可以避免污染原辅料。7.10.6.2 污染水平检测：7.10.6.2.1 评估方法：在原辅料称量、转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。7.10.6.2.2 标准：沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。洁净度级别沉降菌（90mm cfu /4 小时A级1C级507.10.6.2.3 结果评估：通过检测原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移是否符合要求7.1

45、0.6.2.4 验证记录：验证数据记录于 附表20-原辅料称量过程统计表|中:7.10.6.5 结果评估：41 / 151评估人/日期:7.10.7 配制工艺变量：7.10.7.2 称量：7.10.7.1.1 评价项目：称量仪器校准、物料信息、双人复核。7.10.7.1.2 合格标准：称量仪器校准：应在检定的有效期内，并有检定合格证。物料信息：所有物料名称、规格、数量、批号、检验单号应与批生产指令一致。双人复核：称量过程严格执行一人操作，一人复核。7.10.7.1.3 验证记录：验证数据记录于下表 21、表22中：附表21-称量仪器的校验确认表；附表22-称量过程统计表7.10.7.2 药液配

46、制和过滤：7.10.7.2.1 目的：评估配制工艺的稳定性，确认按批准的相关SOPffi制能够达到质量标准的要求。药液配制开始至除菌过滤结束时限确认，药液混合均匀时间确认。7.10.7.2.2 评估方法：7.10.7.2.2.1 所用生产设备：设备名称：浓配罐、稀配罐、药液储罐。设备型号：PLS-300L。7.10.7.2.2.2 按配剂岗位标准操作规程（文件编码： QFY-SOP-SC-02010-01）操作。7.10.7.2.2.3 投料时，检查原辅料完全溶解条件：记录原辅料加入后完全溶解所需的搅拌时间、搅拌桨转速、药液 pH值。分别在搅拌 5分钟，10分钟,15分钟在罐口与罐底取样送化验

47、室检测活 性、pH值，确认药液混合均匀时间。7.10.7.2.2.4 配制开始取未过滤药液 200ml标记样品A,送中心化验室检 查药液过滤前微生物限度（方法：0.22 pm滤膜过滤100ml,滤膜于营养琼脂平板上3035c培养3天、玫瑰红钠琼脂平板 2323c培养5天）、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密 度；配制开始后6小时、8小时取未过滤药液200ml分别标记 样品B、样品C,送中心化验室检查微生物限度（方法：0.22wm滤膜过滤100ml,滤膜于营养琼脂平板上 3035c培养3 天、玫瑰红钠琼脂平板 2323c培养5天）、性状、pH值、 活性、细菌内毒素，除菌过滤开始取过滤药液200m

48、l标记样品D,送中心化验室检查药液过滤后无菌、性状、 pH值、细菌内 毒素、活性、密度。除菌过滤开始后 8小时、10小时取过滤药 液200ml分别标记样品E、F,送中心化验室检查药液无菌性、性状、pH值、可见异物、细菌内毒素、活性。样品名称检验项目样品A（配制开始至滤前药液）微生物限度、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度样品B （配制开始至前药液QI 6h）微生物限度、性状、pH值、细菌内毒素、活性样品C （配制升始至滤前药液目的 8h）样品D （除菌过滤开始）药液无菌性、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度、可见异物样品E （除菌讨开始后8h）药液无菌性、性状、pH值、细菌内毒素、活性、可

49、见异物样品F （除菌时滤开始后10M火菌后绣冲盐细菌内毒素0.25EU/ml43 /1517.10.7.2.3 标准:项目名称接受标准注射用水可见异物应符合规定预搅拌转速选择120r/min预搅拌时间10分钟搅拌转速选择150r/min搅拌时间10分钟药液温度0 30 c药液除菌过滤压力0.15Mpa药液从配制开始至除菌过滤结束时间间隔6小时内。微生物限度标准：微生物数w 5cfu/50ml。药液活性：标示量 80%-150%(0.80 xi06IU/ml-1.50 x 106IU/ml )性状、pH值、可见异物、符合中间产品质量标准。7.10.7.2.4 验证记录：验证数据记录于表 23、表24、表25、中，详见批 生产记录：附表23-配制过程考察统计总?附表24-配制开始到到除菌过滤结束时限检查结果附表25-中间产品检查结果统计表7.10.5.3 结果评估：评估人/日期：7.10.8 灌装工艺变量:7.10.8.1 评价项目：首次排液（排液量为 500ml）,检查除菌药液无菌性及活性、药液可见异物检查、灌装装量及加塞质量、药液除菌过滤开始至灌装结束时限确认。7.10.8.2 评估方法：A所用生产设备：灌装加塞机，型号：KGS