第2章卤化技术

1、精品资料推荐第二章卤化技术本章教学设计工作任务通过对加成、取代、置换三类技术的理论学习和实训，完成采用卤素、卤化氢、S0C12、 次卤酸、卤代酰胺等卤化剂生产卤代产品（医药中间体）的工作任务。学习目标1. 掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烧加成的原理、基本规律及产 物特点；了解该类反应的操作方法。2. 理解脂肪烧、芳炷侧链位取代卤化、按基位取代卤化的反应条件、影响因素 及其在药物合成中的应用；3掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。4. 掌握醇疑基、竣疑基的苣换卤化方法。5. 理解瞇类、卤代烧以及芳香重氮化合物的置换卤化方法学时安排课堂教学6学时现场

2、教学4学时实训项目项目一：氯代环己烷的合成项目二：乙酰水杨酰氯合成（扑炎痛合成的步骤1）项目三：河北金通药业实训（浪化工段）学习目标1. 掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯婭加成的原理、基本规律及产 物特点：了解该类反应的操作方法。2. 理解脂肪坯及芳绘侧链（-位取代卤化的条件及影响因素第一节概述一、卤化反应在有机化合物分子中引入卤原子建立碳一卤键的反应称为卤化反应。二、卤化类型及卤化剂加成法、取代法.置换法卤取代C1CH2C1卤宜换CH.CH.OHCH：_n"'CHKFLOHSOCk/PhU “ 寸:C H3 M、ch2ch2ciCH2CH2C1HC1卤加成C

3、HlCH(CH必CHq HO aCH£H(CH»CH3* 1Cl三、应用（1）制备药物卤化物中间体；（2）制备不同生理活性的含卤素药物；（3）为了提髙反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。第二节加成卤化一. 卤素与烯屋加成1. 基本原理注齎（1）氯和浪与烯桂的加成产物主要是反式加成物。精品资料推荐（2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成 物。2.主要影响因素（1）烯炷反应活性取决于中间体碳正离子的稳立性。（2）卤素 氯与烯炷的加成反应速度比滉快，但反应选择性比浪差。（3）溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醸等惰性溶剂：亲核

4、性溶 剂（如HQ、RCO田、ROH等）中进行时，得到1, 2-二卤化物和其他加成物。填加无机 卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1, 2-二卤化物的比例。CHaC.Hs；-Qg 呷H rLClch5ch-(i,hc2h5+ClClCHCH-HC.OCOCHjOCOCH,+CH3CH-(HC2H5Cl无填加剂(52%)(33%)(13%)填加LiCl(69%)）(8%)（4）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化， 提髙卤素的活性，促使反应顺利进行。a./pyCH2=CH-CN ClCHCHCN （95%）冷却-1Cl（5）温度 较低温度下进行。二、卤化氢与

5、烯矩加成1. 亲电加成（1）反应历程复习马氏规则X：C=C： + H+匕二丫一'匕IH（2）影响因素 卤化氢对烯炷加成反应的速度，主要取决于烯婭的结构和卤化氢的 活性。 卤化氢的活性：HI>HBi>HCl>HFu条件：可采用卤化氢气体或体饱和的有机溶剂， 或用浓的卤化氢水溶液：反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。CH2=CH（CH2>2CH3 - Hc1 -> CH3CH（CH2）2CH3ClgasHBrtPhCH<H=CH, P1tCH2CH-CH32 AcOH/0°CIBr 烯炷的结构双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双

6、键碳原子上有吸电子基,如一COOH、一CN、YFs等时，得到与马氏规则相反的产物。COC6H5COC6Hs（3）应用 操住I讨，低温卜迪入I 燥的氯化氮反应?2.自由基加成在光照或过氧化物存在下，澳化氢与不对称的烯炷加成得到反马氏规则的产物一一过氧化物效应。HBr/（PhCCX）/NaBr “ 一“小，CH?=CH-CHC1 BrCHoCHoCHCl三、其他卤化剂与烯桂加成1.次卤酸与烯烧加成（1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，疑基加在含取代基较多的双键碳上。（2）次卤酸制备方法:常用氯气或浪素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在 实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱

7、酸性条件下反应。Cl2.Na01LH20Hg.ixrc：HOCUbO °152O°CCH = CHCHiOHBi'HOH BrI IC-C-CH2OH （氯霉素中间体）I IOHH（3）在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烧反应，可得碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。rch=ch2b/Hgcya.cvH.oRCHCH.l I OH2. N-卤代酰胺与烯矩加成（1）N卤代酰胺结构式：N展（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N浪（氮）代丁二酰亚胺（NBS、NCS）（2）亲核性溶剂中反应，N卤代酰胺与烯炷加成可制得卤代醇。左位遵循马氏规则。 反应可用下式表

8、示。OBr、厂一一IIH>O I /C-C、4 R-C-NHBr ,一（、PhCH = CH2nbs/h2o25°COHPh-CHCFbBrI-OH水溶性差的烯烧（如街体化合物）可在有机溶剂中与N-卤代酰胺成为均相，制得B -卤醇。（3）应用 街体烯烧难溶于水，不宜用次卤酸水溶液，而在含水的二氧六环中用酸催（80冬90冬）化NBA进行反应,一、脂肪桂及芳怪侧链（-位取代卤化1. 反应历程：自由基历程2.彫响因素与反应条件（1）引发条件髙温、光照或自由基引发剂（2）引发剂两大类 过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等； 对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁M（AIBN）等，引发

9、剂用量一般为510%。在具体的应用中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。（3）催化剂及杂质用下燥的、不含氧的卤化试剂，在有机溶剂中进行。（4）卤化试剂与溶剂卤化试剂：卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等° N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好。精品资料推荐溶剂：四氯化碳、氮仿、苯、石汕瞇等非极性惰性溶剂，以免自由基反应终止。（5）作用物结构被卤化物氢原子活性次序为：ArCH2-HCH2=CH-CH2-H» C-H仲C-H伯C-H2. 应用实例：对硝基节基澳的合成操作步骤：（1）在装有机械搅拌、石英管（内装卤铸灯）的反应器内，加入溶剂和对硝基甲

10、苯，搅拌 下升温至回流，打开卤鸽灯。（2）回流液不呈红棕色，滴加浪。（3）薄层分析或色谱分析确泄反应终点，减压蒸餾回收溶剂，加石油陋重结晶得产品。本次课小结一、掌握卤素与烯烧加成的方法、影响因素；二、熟悉HX与烯炷加成的方法、影响因素三、其他方法1. 了解次卤酸与烯坯加成2. 熟悉N-卤代酰胺与烯烧加成、应用四、脂肪烧及芳烧侧链u -位取代卤化五、査文献了解通过加成法制备卤化物的科研、生产进展状况学习目标1理解按基-位取代卤化的反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用；2掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。3. 掌握醇疑基、竣耗基的豊换卤化方法。复习：（1）节位.

11、烯丙位卤取代 （2）芳环上的卤取代三、按基化合物的a-位取代卤化1.酮的a-卤取代（1）基本原理 酸催化过程：碱催化过程。（2）彫响因素催化剂。酸催化 常用质子酸或Lewis酸，生成的HBr或HI具有还原作用，加适量的乙酸钠或毗唳、氧化钙、氢氧化钠等碱性物质，或加入适量的氧化剂。碱催化 NaOH、Ca （OH） 2等无机碱，也可用有机碱。碳上取代基。酸催化、不对称酮的。-卤代主要发生在与给电子基相连的。-碳原子上，难在同一个碳 原子上引入第二个卤原子一一洌备庇碳原子的单卤代产物。Br/Pha26-28碱催化、卤代易发生在与吸电子取代基相连的碳上，当按基（碳原子上连有卤 素时，反应变得容易。在过

12、量卤素存在下，反应不停留在a -单卤代阶段，一一制备同碳除 子的多卤代产物。同碳原子的多卤代物在碱性水溶液中不稳左，解成竣酸盐一一卤仿反应。利用甲基酮在氢氧化钠水溶液中淚化，制备少 个碳原予 结构特殊的i订几1. Br2/NaOH/H2O2.H® A»+ CHBr3 卤化试剂与溶剂常用卤化试剂：卤素、硫酰氯、N卤代酰胺、次卤酸等常用溶剂：四氯化碳、氮仿、乙龜 乙酸等。四浪环己二烯酮是一种选择性的卤化试剂,主要用于-渙代7，B不饱和酮的制备，能够减少双键加成副反应匚2.醛的a-卤取代易发生缩合副反应，常将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。四、竣酸及其衍生物的a血取代卤化(1)

13、竣酸反应需在硫、磷或三氮化磷等催化剂存在下才能进行。C4H9CH2CO7H瓯/cag 丁 C4H9CHCO2H如00它仙IBr(83-96%)(2)酰卤、脂、丙二酸及其酯类反应直接进行卤取代反应方法特点：“一勺绘”方法,具有方便、实用、操作工序少等优点。CH2CH2CO2H SOCK CH2CH2COaCH2CH2CO2H A CH2CH2COaBn CH<H&COa boh CHCHBtCOzH (9N99%) A CH<HBtCOa rl->CH.CHBrCO.H 第三节置换卤化一、醇疑基的置换卤化1.醇和卤化氢或氢卤酸反应(1)基本原理 可逆的平衡反应：ROH

14、+HX ,- RX + H2O(X=C1、Br、I )处理可逆反应方法：增加反应物醇或HX的浓度，不断将产物或生成的水从平衡混合物 中移走。移走水的方法：可加脱水剂或采用共沸带水。常用的脱水剂有浓硫酸、磷酸、无水氯化 锌.氯化钙等：常用的共沸溶剂有苯、甲苯、环己烷.氯仿等。醇活性：节醇.烯丙醇>叔醇仲醇伯醇卤化氢的活性：HI>HBr>HClo (2)应用碘置换。a快;b生成的碘代桂移出反应体系;c用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸匸HO(CH2)6OHK1.PPA(XM20°CKCH2M浪置换。3采用恒沸氢淚酸加入浓硫酸作催化剂(80%)NaBr/H,SO4(CH3)

15、2CHCH2CH2OH石 if (CH3)2CHCH2CHBi(8) 氯宜换。活性大的叔醇、节醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂 (浓盐酸-氯化锌)进行氯置换反应。(结合实训项目一学习)O0H _/851()5°C /注意：温度过髙,会产生脱卤化氢、异构化、重排等副反应。2. 醇和卤化亚矶反应(1) 基本原理ROH + SOCb优点：反应活性髙；产物容易分离纯化，且异构化等副反应少.收率较髙：选用 不同溶剂，可得到指泄构型的产物：与其他试剂合用增强其选择性等缺点：反应中大量的HC1和SO：气体逸岀污染环境：氮化亚隔易水解，需在无水条件下反应 (2)应用 含有碱性官

16、能团化合物反应。CH.CH.OHCHlN，'CHjCHQH厶socyPhCHjCHQCHjN：HC1CH2CH,C1(11) 对酸敏感的醇类的氯置换反应。CH.OHSOQ2/Pyr.t.3-4l?(75%)3. 醇和含磷卤化物反应(1)醇和三卤化磷、五氯化磷反应活性比卤化氢大，且活性PX5>PX3o具有重排副反应少、收率高等优点。Me3CCH2OH - PBr3-» Me3CCH2Br(主j ?PCH3(CH2)16CH2OH . 2，> CH(CH9)I6CHJ (94%)r.t.JOh课堂练习1-讨论Lewis酸的用呈COCH.Br2.选择卤化试剂CH3CH3

17、CH2CHCH3CH3C-CHOHOCH3本次课学习目标1. 掌握醇疑基、竣疑基的苣换卤化方法2. 理解瞇类、卤代烧以及芳香重氮化合物的置换卤化方法3. 了解酚类的置换卤化方法第三节置换卤化二、竣疑基的置换卤化进行按疑基卤這换常用的试剂的活性次序大致为：PC15> P0C13 >SOC12>PCho不同结构竣酸的卤置换活性不同，一般规律是：脂肪酸芳酸：芳环上含给电子基的芳 酸无取代的芳酸 > 芳环上含吸电子取代基的芳酸。1. 五氯化磷为卤化试剂i耍；.J汕性小的竣酸转化成川应的酰氯,如芳环上含吸电子取代基的芳酸、多元芳酸烯丙酸等。PCI,o2no2nCH=CHCOOH5

18、0-60 CCH=CHCOC1注意：一是要求生成酰氯的沸点应与POC13的沸点有较大差距，二是竣酸分子中不应 含有疑基、醛基、酮基或烷氧基等敏感它能团，以免发生氯置换反应。2.三氯氧磷卤化剂活性较弱，容易与竣酸盐类反应得到相应的酰氯。特别适用于制备不饱和脂肪.氯以OCHSOH及含有对酸敏感的官能团(镇咳祛痰药呱西替柳中间体)3三氯(漠)化磷为卤化剂适用于脂肪竣酸的卤置换反应。如镇咳药喷托维林的中间体合成。4. 氯化亚砚为卤化试剂优点：产物纯；对其他官能团影响小：操作简单：反应速度快如抗生素苯哇西林(Oxacillin)的侧链合成。PhCOOH95 Uh(14)(80%)三. 酚短基的置换卤化1

19、.基本原理用强卤化试剂，常用五氮化磷、三氯氧磷或其混合物，在较剧烈的条件下反应。用五氯 化磷进行卤置换反应时，温度不宜过髙。四. 醯的置换卤化1.反应通式R 0 R + HX RX + ROH|HX a R X + H2o2.常用卤化试剂(1)浓的氢卤酸如四氢咲喃的开环碘置换反应，可得良好收率的1，4二碘丁烷。KI/Hg/PO ICH<H.CH<HI (96%) .3h(2) Lewis 酸BBr3可在二氯甲烷的回流温度或室温下进行，选择性好，能在其他官能团存在下裂解甲陆(3)毗咙盐酸盐O2NOCH3(4)三卤化磷芳基烷基醛在PB"和DMF作用下可断裂联键，直接生成浪代芳

20、炷。3.应用（1）在官能团保护中脱去陋类保护基：（2）制备卤代怪及酚类化合物。cxh3五. 其他官能团的置换卤化1.芳香重氮化合物的卤置换（1）反应机理ArN?XGHX/Q1XArX +N2（2）应用制备氯代与澳代芳婭抗疟药阿的平的中间体2, 4-二氯甲苯。NH?4CH3NH2NaNO./HQ重氮化和转化在同一反应器中完成。先把2, 4-二氨基甲苯溶解，加盐酸和氯化亚铜,再均匀加入亚硝酸钠溶液，维持60°C,反应完毕分层分离，粗品再进行水蒸气蒸懈。制备碘代与氟代芳煙是在芳环上引入氟原子的有效方法。NaNOj/lia orNH2NHCOCH3NaNOVHBFj1.乙酰水杨酰氯的制备：（按疑基的宜换卤化