抗动脉粥样硬化类药物

1、第27章抗动脉粥样硬化药主要发生在大中等动脉：冠状动脉、脑动脉、主动脉表现：内膜增厚 脂质沉着 纤维组织增生形成脂质条纹，斑块, 管腔狭窄，阻塞最终：心肌, 病因不明：脑组织等供血不足，出血脂质代谢紊乱高血压肥胖糖尿病氧自由基，血小板功能亢进等有关第一节调血脂药血脂血浆或血清中含的脂质：胆固醇（CH）、包括胆固醇酯（CE）,甘油三酯（TG）,磷脂（PL）等。总胆固醇（TC）:胆固醇酯、游离胆固醇两者相加脂蛋白：血脂与载酯蛋白（apo）结合的产物溶于血浆进行转运与代谢脂蛋白分为：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）高脂蛋白

2、血症：VLDL、IDL、LDL、apoB、血浆浓度高于正常值者iWj脂蛋白血症HDL,apoA浓度低于正常易致动脉粥样硬化15高脂蛋白血症可分为6型分型脂蛋白变化ICMnaLDLIlbVLDL及LDLtIIIIDLtIVVLDLtVCM及VLDL血脂变化TGtttTCtTGttTGttTGttTGttTCttTCttTCttTCt使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低HDL,apoA升高的药物有抗动脉粥样硬化作用食用低热卡，低脂肪，低胆固醇类食品，加强患者锻炼，克服吸烟等不良习惯可预防。一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)美伐他汀mevastatin乐伐他汀lovasta

3、tin普伐他汀pravastatin塞伐他汀simvastatin药理作用：有良好的调血脂作用能明显降低血浆TC与LDL-C口服2080mg四周后TG,LDL-C分别降低1729%，2440%TG降低25%HDL-C升高1013%VLDL也降低有量效关系。动物实验：能抑制实验性动脉粥样硬化的发生、减轻实验性心肌缺血作用机制：能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶（HMG-CoA还原酶）见图胆固醇合成过程2CH3-CO-COA硫解酶CH3-CO-CH2-CO-COA（乙酰乙酰辅酶A）HMGCoA合成酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CO-COA（羟甲基戊二酰辅酶A）HMGCoAOHHMGCoA还原酶C

4、H3COOH-CH2-C-Ch2-CHOH（甲羟戊酸）OH胆固醇最终：使内源性的CH不能合成肝内CH降低肝细胞膜LDL受体数量，活性血浆中LDL,IDL大量摄入肝脏-排入肠腔血浆LDL-C,IDL-C同时肝脏CH的减少VLDL的合成及释放减少如与胆汁酸结合树脂使用，效果更佳临床应用：原发型胆固醇血症杂合子家族性高胆固醇血症首选药物田型高脂蛋白血症,糖尿病性，肾性高脂血症对纯合子家族性高胆固醇血症和LDL-C的降低效果差不良反应：乐伐他汀在某些经济发达国家大量应用。一般耐受良好。无严重不良反应。有时出现恶心，腹痛，胃酸过多，便泌，腹泻，等。有皮疹等过敏反应者应停药约2%的患者出现肝功能或肾功能异

5、常应定期监测，持续不能恢复者停药大剂量可引起白内障。二、胆汁酸结合树脂：消胆胺（考来烯胺cholestyramine）降胆宁（考来替泊colestipol）二者的作用，应用，不良反应基本相同。碱性阴离子交换树脂：不溶于水、不易被消化酶破坏药理作用：能显著的降低血浆TC和LDL-C（LDL-胆固醇），轻度增高HDL浓度口服在肠道不被消化道吸收能与胆汁酸牢固结合，随粪便排出体外。结果：1胆汁酸失去活性，影响脂类（包括CH）的吸收2阻断胆汁酸在肠道的吸收3肝中胆汁酸减少使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶-7-a羟化酶更多处于激活状态肝中胆固醇向胆汁酸转化加强结果：1 .肝中胆固醇水平降低肝细胞表面LDL受

6、体数量升高血浆LDL向肝中转移血浆LDL-C和TC；2 .奔甲基戊二酚辅酶A还原酶活性升高（肝脏胆固醇合成的限速酶）但不能完全补偿CH的减少加上此酶的抑制剂，可有协同作用临床应用：适用于na型高脂血症。47天生效，2周内达最大效应使血浆LDL,TC浓度明显降低用一般剂量能分别降低2545%2025%临床冠心病预防跟踪观察：3806名男性，口服消胆胺7.4年与对照组比较非致死心肌梗塞减少19%并认为TC下降1%冠心病的危险可减少2%对纯合子家族性高血脂症，本类药物无效。因为患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能。不良反应：本药有一定的刺激性，和特殊的臭味常有恶心，腹胀，便泌，食欲减退长期应用，可引起脂

7、溶性维生素缺乏三、烟酸nicotinicacid药理作用：大剂量能降低血浆TG及VLDL14日生效TG可降2080%其与血浆原来VLDL水平有关，高降多，低降少LDL-C的作用慢弱57日生效，35周达最大效应降10%15%本品还能使HDL-C浓度升高，胞内cAMP升高抑制血小板，扩张血管作用原理：仍在争议中、与其原维生素（B5、PP）无关、转化为烟酸胺后无效目前认为：烟酸抑制脂肪酶脂肪组织中的TG不易分解放出游离脂肪酸血液中游离脂肪酸;肝合成TG原料不足VLDL的合成，释放J临床应用：广谱调血脂药，对多种高脂蛋白血症均有一定效应。nb和iv型最好适用于混合型高脂血症高TG血症低HDL血症能减少

8、冠心病的发作降低死亡率与消胆胺等合用可提高效应不良反应：a.有皮肤潮红，瘙痒等，与阿司匹林合用，可减轻b.胃肠道刺激症状如恶心，呕吐，腹泻，可诱发或加重消化性溃疡四、苯氧酸类氯贝特（clofibrate氯贝丁酯，安妥明atromid-s）不良反应多，严重。吉非贝齐semfibrozil、苯扎贝特benzafibrate北学rru土ffu+卜药效强，毒性低非1右贝特fenofibrate环丙贝特ciprofibrate药理作用：1 .能明显降低血浆TG、VLDL、IDL的含量。2 .使血浆的HDL升高。3 .对单纯高甘油三酯血症的LDL无影响。4 .对单纯高胆固醇血症的LDL下降15%。5 抗血

9、小板聚集，抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性作用。临床应用：1用于以血浆TG，VLDL及IDL升高为主的IIb、III、IV型高脂血症。2用于消退黄色瘤3对HDL-C下降的轻度高胆固醇血症也有效。不良反应：轻度的腹痛、腹泻、恶心偶有皮疹、脱发、视物模糊，血象及肝功能异常。第二节抗氧化剂80年代末，大量资料证实和支持氧化修饰的LDL有细胞毒性，损伤血管内皮J促进血小板白细胞黏附，分泌生长因子等物质J造成平滑肌细胞移行，过度生长导致动脉粥样硬化维生素C,E有抗氧化作用，实验表明有抗动粥作用氧自由基可使血管内皮损伤对LDL进行氧化修饰所以抗氧化剂可防止动脉粥样硬化普罗布考probucol（丙丁酚）药理作用：1 调血脂作用每日用0,75-1.0g，48周TGJ25%LDL-下降1015%HDL-C下降30%杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症都有效2 抗动脉粥样硬化作用先天性高脂血症兔实验表明能阻滞动脉粥样硬化形成促使动脉粥样硬化消退作用机制：普罗布考的降脂作用较弱抗动脉粥样硬化作用较强丙丁酚即为脂溶性抗氧化剂J能防止各种脂蛋白氧化变性防止LDL氧化修饰J阻断血管内皮细胞损伤所以普罗布考的抗动粥应归根于其抗氧化作用临床应用：杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症糖尿病，肾病所致高胆固醇血症不良反应：10%病人有腹泻，腹胀，腹痛，恶心。第三节多烯脂肪酸类是有2个或