ThTh细胞基础知识

1、Th1/Th2细胞基础知识1）Th1/Th2 分类：早在1986年，Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同，已发现小鼠CD4阳性细胞群是一个不均一的亚群，可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群（见表1）。后来在人类的CD4阳性细胞群中也发现了 Th1，Th2两等，个功能细胞亚群（见表2）。Thl细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN- 丫和TNF- 3 /介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答， 参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于 TDTH细胞。Th1细胞在抗胞病原体（病毒、细菌及寄生虫等）感染中发挥重要作用。在胞细菌感 染时，

2、Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。Th2细胞：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激 B细胞 增殖并产生抗体，与体液免疫相关。在T/B细胞比例较低时，Th1细胞也可能辅助 B细胞产生抗体（IgM、lgG2a和IgA类）。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是 Th2细胞 参与，以介导体液免疫应答为主。过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。两类CD4+Th细胞对细胞因子的反应性各异： IFN- y可诱导T

3、h1细胞分化，但抑制Th2细 胞增殖；IL-4诱导Th2细胞分化，但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；IL-2则可同时 引起Th1和Th2细胞增殖。，可下调APC和Th1细胞活性，在诱导免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1和Th2细胞外，还有一类产生 Th1和Th2样混合性细胞因子的 Th0细胞。Th0亚群可能是从Th 前体向Th1或Th2细胞分化过程中的一个中间阶段。此外，期有人报道还存在CD4+Th3细胞，其主要分泌 TGF-表1=小鼠Till和Th2亚群的比咬|Till貓胞ThTWH分删孵子种娄-IL-24-IFN-y+-LT+4IL-3+十TNF-a+GM-CSF十十IL-4+I

4、L-5十IL-6-IL-10-4IL-13十辅助B细胞+'辅助IgE合成-4-促进肥删胞增殖4-介导超皱反应类型迟发型速发型碗la瑟细胞巨噬细胞B纟日胞，巨噬细胞ThiwaCD45CCRCD45RACCR5CD45ROCCR3表怎人TM和Th：细胞主要酗学特性IFN-y+-F+-TMF-p+ + +=IL-2+-b+十TMF-cl+4+GM-CSF十十+IL-3+ +IL-6+IL-10+ ±+IL-13+ +IL-4-卄+IL-5-十卄r*7 chThl细胞表面标£CD30+细腿因子的ifl节作用IL 2IL-4IFN-yIL-10对愿合戍的影响ls£_

5、Igiyi-' IqQ> IgA十 +2）Th1/Th2 生物学功能：（一）细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T细胞作用1. Th1的直接杀伤作用表达Fasl、TRAIL的Th1通过分别结合表达 Fas和DR4/DR5的靶细胞，直接发挥细胞毒性作用，主要杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。Th1细胞还可以旁观杀伤（bystand killing）非特异的方式优先消除活化的APC（如巨噬细胞、B细胞等）和T细胞，以防止免疫应答持续处于过高的状态。在一定条件下，也可能造成对自身组织的损害，从而参与某些自身免疫性疾病的病理过程。2. Th1辅助Tc1的细胞毒作用 Th1分泌TFN- 丫可促进Tc前体

6、细胞分化成Tc1而介导细胞 毒作用。3. Th2辅助Tc2的细胞毒作用 Th2分泌的IL-4可促进Tc前体细胞分化成Tc2而介导细胞毒作用。（二）辅助B细胞产生抗体1 . Th1对B细胞的辅助作用 Th1可通过分泌IFN- y IL-2和表达CD40L辅助小鼠B细胞 产生IgM、lgG2a和IgA等类抗体。2. Th2对B细胞的辅助作用 Th2细胞可通过分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表达CD40 , 辅助小鼠B细胞合成lgG1、IgG3、和IgE等抗体，以及刺激人 B细胞产生IgG2、lgG4、I gA和IgE等抗体。Th2表达CD23（lgE低亲和力受体）与B细胞上的CD21（C

7、R2）作用参与 B细胞Ig的类别转换。（三 ）对巨噬细胞的活化作用Th1细胞产生IFN- T和TNF以及表达 CD40L，可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多 种介质，参与宿主防御机制。其中Th1细胞激活 叫 的诱导型NO合成酶（iNOS）来促进M© NO的合成介导杀伤功能。Th1分泌的IL-3和GM-CSF还诱导 血 在骨髓中的分化。LT和TNF-a活化皮细胞，介导 M©的渗出。（四）诱导超敏反应1 . Th1诱导迟发型超敏反应Th1被APC激活后，IL-2、IFN-丫、TNF和LT,激活CD8+CTL、NK细胞和,介导DTH反应。其中，等APC与CD4+ T细胞之间相

8、互促进， 形成正反馈，加剧 DTH的发展。2. Th2诱导速发型超敏反应Th2通过分泌IL-4、IL-6和IL-10促进B细胞分泌IgE抗体，IgE再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体Fc&R3）Th1/Th2 细胞与疾病的关系Th1/Th由于Th1/Th2亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，因此2平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关。1.感染性疾病（表3）机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体，这是生物在长期进化过程中自然选择的结

9、果。在病原体感染时，机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫，其相应的Th1/Th2细胞亚群必然占主要地位。针对细胞外感染的病原体，机体主要靠抗体和补体反应加 以清除，这类感染一般优先诱导Th2细胞的分化；如胞病原体感染，由于抗体分子不易进入细胞，因此主要靠细胞免疫，如通过活化M©清除胞感染的病原体，这类感染诱导Th1占优势。如果细胞外病原体感染中Th1占优势，或细胞病原体感染中Th2占优势，有时反而导致病情恶化。表3: ThLTh：亚群溜海和病情的关系感染类型宿主Th丄Th：反应与病情的吴系结核分疫杆苗(Mycobacterium tuberculosis)人Th1反应防御反应骂

10、胸歴腔液中IFN-?相关卡介苗；BCG)人TE皮应IL- 2和IF2?在结核杆苗素反应部位(DTH)表达麻斑(M胞仗曰人TE皮应QTHIL- 2和IF2?表达于结核样麻反病损区(DTH)Th2/AbIL4 IL5 IL-10表达于瘤型麻斑结节百日咳杆菌鼠Th1保护Th1有保护作用車核细 河箸件Sh蚌菌(Lis tri a monocytoqenes)鼠TE保护Th 1有保护作用侯用抗IFN-ymAb|g恶化病毒人免疫块陷病垂(HIV)人Th1向Th2转换IL4増ft JFN-TPtfft,病常加重Tc2反应HIY+病靈厲带者血中可分离TC2亚群鼠获得注免疫帔陷病(MAIDS)鼠Th2反应Th

11、2反应与疾病进展相关单纯疱疹病盂(HSV)鼠Th2加重HSW$异性Th2克隆恶化HSV介导的角屣炎流感病罢(Influenza Virus)鼠Th1保护Th1«护有芙Mi饭畋户BMC和辰肤病愦中IL-农IL-娜IL-1聊高 嗜畫性齒期瞬爭應水丙型 n=(HcvjAnhi反廂思雀恋现为IF N洞OIL-1 2反应原虫(Thi穗户耐罢小壯”州豈应.園也<瑕为"7度应：IFN)抗IL-取抗IL-1谊(Leishrnma rrapr)旅晉保护作用；用抗IFNJ抗修殛d匕誦悟社氏灵泉拭L w ova ni)丸射保护*?局上性感录T1M詆胞国子高DT皈应:，舒君FN-*?升高虫(

12、4翊EnsjQAThlfSt?局上件磁QTT1鳥田胸氐孑高，”血应；$台疗F2?丑為車氏雅电OEn眈騷ana期却就Th1f琢TH1曲宦护性阳马卷虫(T EMeJiutr)斷时時有龟疫力号Til'圧应相芜EttPlasmrdium 讪.彌船)iTh1fflTh2Th1黑件早期腑勺0倩轴炸渝E?拒冀后葫轨偉怵鄭件防御蜓虫®55iTrichiirr5 m jris'KTI 2尿护閒悄小僦为E1爻座，易撼小鼠为IfU融；IL-4或fl皆吐肋糅沪惟 ffi抗lLmAU病倚卷优巴西日戢肿AtiiaBCoom.ig tiratnetuj風TIP尿护Th2<IL-4)Wlt相竝

13、；IFN ?和IL 1 2降臟简融胃騎直融鼠1吃恨护翔鉢軌垃(I !_ 4逅冈与徘屯丰联耳夹祈魯迪虫LHrjQLamaai/i)鼠Th 21'砂M1F辰应与恨护；帀1反应糅护力下降曼氏01暧生(wZiaiwxrrLa mansari')同ThJW护血嘅虫卵廠E疵厘；r瓯炉訥序胖怪商H無；IL-1KOIIL帅越肥头嫖虫刪-伽買能 nfTa.enis ci?>.sicecJ鼠inf呆护建岫附近TM斟垦下调和丈韻；T亡第星一阀事苗車祥直苗病(MVCOSlSTLOmOSSJAThi屋搞中.feiFNy(OfimJitla)鼠ThT'g护51利1怩井别与抵曲为科建感哼相关：

14、扣L4或列L/UIHM魂加耐旻其他MAS护JTlESt原特甲斓腑介导藍拥性 > 弃抵抗加1尿产生更跚1IL7 ；抗 iL-un刖圍議轨力；C3H曲易嘘严生更豊的IFNJ, KiFN-?rnAb 可降快扇惑件(1) 抗胞感染的细菌针对胞感染的Th应答以Th1反应为主，Th1产生IFN- 丫活化单核细胞和巨噬细胞，并促进CTL和NK细胞发挥抗感染作用。胞细菌感染刺激单核细胞产生IL-12 , IL-12通过抑制Hh2产生IL-4，有利于Th1细胞发挥功能。此外，TNF- a和LT还有直接杀伤作用。例如结核样麻风感染一般以Thl反应为主，但瘤型麻风患者以Th2反应为主，导致预后不良，采用Th1

15、型细胞因子IFN-Y和IL-2提高Th1反应水平，可缓解其病情。(2) 抗病毒感染HIV感染患者Th1/Th2平衡失调对病情发展产生很大影响。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。 有人提出Th1向Th2细胞漂移(shift away)学说，认为随着HIV感染后 病情的进展，Th细胞亚群由Th1占优势逐渐转变为 Th2占优势，导致病情的恶化，使HIV在体更易增殖。但也有学者主为 HIV感染者的CD4+T细胞处于尚未分化的Th0状态。目前大多数人认为在 HIV感染的进程中，Th1细胞占优势的地位逐渐消失，取而代之的是Th0/Th2(表 4)。4： TIlI平衡状态与菊情的关系TTWlT

16、JiJ对HIV®髯晌TT11 Tti2 丿IFN-7JL-2对H闯感染抵抗事Th2>TTi1 仪IL-4JL-10 讨对HW感染敏感祝Tti1?Tli2Th2>Th1IFN也如LJOILV对感染敏感性提高HIVW异性丁激活，:IL-2hi 屮抵抗前慢感染心(3) 抗寄生虫感染小鼠利什曼原虫感染是研究Th细胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠体占优势，为Th1反应；而IL-4则促进感染小鼠的病情恶化，易感小鼠体主要为Th2反应。在IFN- y受体(IFN- y R缺失的小鼠体，利什曼原虫的扩散往往无法控制。BLAB/c小鼠对利什曼原虫通常是易感的，IL-12体能诱导Th

17、1反应使小鼠抵抗感染。Th2与抗蠕虫感染关系密切。Th2通过产生IL-4和IL-5诱导体液免疫应答，产生多种高水平的抗体，并引起嗜酸性粒细胞和肥大 细胞的聚集和活化，从而抑制寄生虫的感染。动物实验已经证实，Th2对于鞭虫、线虫和丝虫等感染有保护作用。活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体可分离出寄生虫抗原特异性Th2克隆。2自身免疫性疾病（表5）自身蘇性瞬与Thi/rz的关系疾病再病对象ThlTlf反应叮战应利菊情关系(psoriasis vu 麵闾人1反应牛度10病鞭KT细胞生产1F N-y实验性过敏性脑恃朋膜纯ThmjsTh1克瞬导致疾病；脑中T细胞表达IFN”和抗IL-1 2mAb改善病情(EV

18、9Hn3ffl护产生TGF汞T迥帼有保护昨用ATIM抗;M日F破病人存在M日F特异Th 1实验性自身免毎性视网膜炭小鼠Th1颈病产生IFN-渤胞辭嬢病产生IL-4紺胞(EAU)Th 2保护TI12抑制发病膳鈕索诫載性牌屎病IDD同小鼠Th1?IF2沖IL4分別与痕皑空B3胞破坏和保 护相耒抗IFM如腹阻止发病菜姐氏灭节炭人ThUfi应关节谯中有丁们细胞反应必关书炎（恥均人Thl良应小肠结肠炎耶尔孫氏菌特异性T细胞（与ReAfBThl类侃湿性关节炎（RNAmua应尺瞒人前滑卿织产生IFM-关节液中T细腮主B7M1（1）I型糖尿病 （IDDM）非肥胖型糖尿病（non-obese diabetes,

19、 NOD）小鼠是人类胰岛素依赖型糖尿病的良好动物模型，Th1与NOD发病有密切关系。在糖尿病早期，浸润到胰岛的 CD4+T细胞大多为T h2样细胞；病情发展时，Th1细胞大量产生的IFN- y糖尿病的发生、发展起着重要的作用。 注射IL-4或抗IFN- y单抗，能有效地阻止实验动物糖尿病的发生发展。（2）实验性自身免疫脑脊髓膜炎（EAE）和多发性硬化症 （MS）EAE是人类 MS的模型，是T细胞介导的疾病，主要以 Th1反应为主，病灶区IL-2和IFN- y产生明显增加；在恢复期，IL-4、IL-10和TGF- B产生增多，Th1型细胞因子产生随之下降。用特异性Th2细胞回输或运用抑制 Th1

20、的药物后，可阻止EAE发展。在MS临床研究中，也发现了类似的情况。3. 过敏性疾病(表6)表於Thl T112群与超敏反磁病的关系(alrapic deinnititis)ATti坂应特应性購喘(atopic asthma)人Th 2Omm门整综含征人T11ZM音李卡他性结腮炎(J/ernal conjuhetiviti s)人Th 2反应ThlThM与捕情关系在后期陂朕反应中能测到心4、IL5和號原特异性Th 2吏气皆顒洗谨中有Th?英纵腿固？一嗜鲨也减妞噩增寒症免疫缺陥洋嗜阴性业跚胞増务症,高戯扃IL-血IL巧和低IFhbyIFN-t細ft髙免疫功能拮膜炎部位T细胞产生较爭的IL- 4和较

21、少的IFNi(1) 支气管哮喘支气管哮喘是一种典型的I型超敏反应引起的疾病，有学者提出了支气管哮喘发病的T细胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞联合致病学说，即APC加工后的抗原片段与 MHC H类分子形成复合物，呈递给 CD4+T细胞被活化。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌的IL-4促进Th0向Th2分化，后者在受到变应原刺激后分泌IL-4、 IL-5、IL-10和13等Th2型细胞因子，通过与相应受体结合介导转导，促进IgE受体(Fc £R I )结合，引起本病的发生。因此，嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用，既有免疫调节，以用作支气管哮喘的效应细胞。(2) 接触性皮炎接触性皮炎是一种典型的迟发型 (W )超敏反应，在皮损部位常在检出分泌的 IFN- y的Th1型 细胞，很少见到 Th2细胞。Th1分泌的TNF- a,诱导ICAM-1和L选择素表达，使 T细胞 和巨噬细胞在炎症部位大量浸润。动物实验证明，通过注射细胞因子或抗体抑制Th1细胞，促进Th2细胞分化，可抑制该病的发展。4. 移植排斥反应(表7)表二Thl Th：与移曲斥反应的黄系斥反耐类ThlTld反应与排斥反应的关系TM反应在田航斥肝脏中，IFN-y升高移植排斥Tri值应排斥昌高IFN-?和底IL-时联；抗CD4活疗脏器