药物临床试验管理与质量控制

1、药物临床试验管理与质量控制药物临床试验管理与质量控制声声 明明本次演讲内容仅为个人理解与观点，本次演讲内容仅为个人理解与观点，不代表任何机构，仅供参考不代表任何机构，仅供参考汇报内容汇报内容 一一 二二 什么是质量？影响质量的因素？安全安全舒适舒适运动功能实现运动功能实现产品设计产品设计产品生产产品生产人员素质人员素质材料质量材料质量设计依从设计依从质量控制质量控制制造设施制造设施药物临床试验的目的药物临床试验的目的药物临床试验的质量药物临床试验的质量政府政府申办者申办者科研科研药品注册药品注册基于科学基于科学依从法规依从法规依从方案依从方案方案设计科学，伦理方案设计科学，伦理数据采集真实、数

2、据采集真实、完整、规范、合法完整、规范、合法数据管理规范数据管理规范统计正确统计正确结论可信结论可信 质量保证质量保证（Quality Assurance, QA）：为保证试验的进行和数据产生、记录以及报告都符合临床试验质量管理规范（GCP）和相关法规要求所建立的有计划的系统活动。 质量控制质量控制（Quality Control, QC）：在质量保证系统内所采取的操作技术和活动，以查证与试验相关的活动都符合质量要求。 国家层面的QA：制定一系列的相关法规药物临床试验机构认定制定监查稽查视察/核查l执行部门（QA)：SFDA 申办方的QA-GCP中的规定申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一

3、项临床试验，并提供试验经费。可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务；申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成；申办者任命合格的监查员，并为研究者所接受 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 申办方的QA-药物期临床试验管理指导原则（试行）中的规定 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同

4、研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。对临床试验的真实性及质量负最终责任。 研究机构的QA-GCP中的规定第二十条研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。 第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。 第二十八条研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。 研究机构的QA：组织构架组织职能人员准备试验设施制度，SOP，设计规范 研究机构的QA岗位？ 谁是乙方？ 谁是质量责任人？万一出了质量

5、问题，申办方会首先找到谁？ 负责人应设立独立的QA对自己负责 研究机构的QA/QC的职责及工作内容的区别与联系如何判断质量问题的严重程度l严重：伦理问题数据问题（完整性、真实性）l一般问题：工作违反方案或SOP，未造成严重后果不存在一点质量问题的临床试验不存在一点质量问题的临床试验几乎不存在几乎不存在 纠正性措施纠正性措施 预防性措施预防性措施发现质量问题怎么办？发现质量问题怎么办？ 药物临床试验质量控制的特点： 多方参与 前馈性 规范，sop 过程环节控制 汇报内容 一一 二二 药物临床试验的一般过程临床申报临床申报-初步方案初步方案临床批件临床批件选择组长单位和主要研究者选择组长单位和主要

6、研究者起草方案起草方案选择参与中心和其他研究者选择参与中心和其他研究者讨论方案讨论方案申报方确定方案申报方确定方案伦理审查伦理审查统计随机具体方案，数据管理方案统计随机具体方案，数据管理方案试验药物、资料等的准备，分发试验药物、资料等的准备，分发试验启动试验启动受试者筛选、入组、试验药物的发放、治疗、随访，监查受试者筛选、入组、试验药物的发放、治疗、随访，监查记录，数据采集记录，数据采集中期会议中期会议数据录入、数据答疑，统计分析数据录入、数据答疑，统计分析总结报告总结报告总结会议，报告讨论总结会议，报告讨论方案设计 申报临床批件时的方案 临床批件 及时更新的研究者手册，版本号 具体研究的目的

7、 科学，伦理 相关法规 指导原则 多方参与，充分讨论充分讨论 申办方认可 研究病历、CRF与方案一致，核对十分重要核对十分重要伦理审查 资料完整性：常见问题：投票无记录，缺招募广告审查 资料及时性，版本更新常见问题：研究者手册内容过于陈旧 伦理审查要点 研究机构是否具备资质 PI是否具备条件 临床批件中的要求（与伦理有关的）在试验方案中是否体现 试验组的干预方案对受试者疾病治疗是否有可预期的受益（根据前期研究结果，干预方案有可能缓解、稳定、治愈目标患者） 伦理审查要点 对照组的干预方案对受试者疾病治疗是否有可预期的受益 试验组和对照组的剂量选择是否合理 试验组和对照组的疗程选择是否合理 受试者

8、选择是否排除潜在的风险人群 选择门诊患者是否安全可行 洗脱期的维持时间是否对受试者病情带来潜在的高风险 伦理审查要点 通过药物筛选疗效不佳者仍维持原治疗方案是否必要，是否存在潜在高风险，是否有必要的补救措施 禁止的合并治疗是否对患者带来潜在的风险 随访时间间隔是否合适 疗效指标是否符合临床评价常规或指南要求 伦理审查要点 安全性检查、检验等检查指标是否足够 受试者出现紧急情况是否有应对预案 受试者招募方式和否合符伦理 知情同意书的内容是否完整，表达是否符合GCP要求 受试者本人不签署知情同意书，由其他人代签理由是否充足 受试者如出现伤害，是否有补偿措施 伦理审查安慰剂 安慰剂：是一种伪药（Du

9、mmy Medication)，其外观，包括剂型、大小、颜色、重量、气味等都与试验药物尽可能保持一致，但不含试验药物的成分或含极低的药物成分 伦理审查安慰剂药物临床试验中安慰剂一般应用于以下几种情况 为排除药物后遗效应的洗脱期用安慰剂；健康志愿者参与用于对照的试验；干预对象为轻症、功能性疾病、不治疗可康复疾病患者；干预对象为尚无已知有效药物可以治疗的疾病患者；联合治疗研究时，有公认可行的标准基础治疗；1.所患疾病无需干预是目前公认的一个医疗选择。伦理审查安慰剂安慰剂应用试验设计注意事项需使用安慰剂洗脱的患者必须是轻型患者，洗脱时间10个半衰期以上，但原则上不超过2周；以安慰剂作对照单独干预疾病

10、，根据疾病特点疗程足够即可，并且尽量控制在3个月以内，超过3个月，应有充分的理由说明；随访的时间间隔应根据病情合理设计，不宜过长；安慰剂对照必须双盲；1.接受安慰的受试者必须得到补偿（用于洗脱药物的除外）。 试验前申办方及统计方的准备 找site及CI，分中心伦理 试验药物准备及送达 试验用品准备及送达 试验资料 EDC 数据管理方案 合同签署 试验经费 监察员培训监察员培训 各中心启动培训的内容研究者试验前准备 人员分工 PI授权：记录，签名样式 无任何的人员分工记录 无授权记录，如授权知情同意 无签字样张 资质？研究生研究者试验前准备 资料准备 药物准备 其他试验用品 设备、设施处于良好运

11、行状态资料没有清单，无统一的文件要求无交接签字，移交签字双方时间差达仅一个月交接药物时无药物保存要求的文字或记录填写内容不全或不规范未能证明设施处于正常运行状态，如血压计，监护仪，冰箱未能证明设施处于正常运行状态，如血压计，监护仪，冰箱所有检验项目均有室间质控或证明结果可靠停电的应对SOP对温度有特殊要求的药物转运，记录不能证明所有过程均不会影响质量试验前准备 启动培训会议： 无启动培训会议 无培训SOP 培训内容不明确 实际研究人员未参加培训试验中 筛选受试者知情同意： 是否每位筛选受试者均签署知情同意书（保存原件） 知情同意书签署时间是否在入组之前 知情同意书是否受试者本人签署，特殊情况请

12、说明 知情同意书受试者是否留有地址和电话号码 研究者是否在知情同意书上签名并留电话号码 是否交给受试者一份知情同意书 未入组者未保留ICF；代签；非患者本人签；无充足的时间；改日期；未给受试者一份；漏项；职业受试者？未体现知情同意过程，体现足够的时间未体现知情同意过程，体现足够的时间试验中 入排标准： 年龄是周岁 检查在时间窗内 筛选内容是否完整 异常值临床意义的判定 疾病诊断是否合理：举例：药源性肝病 合并治疗是否合理 洗脱期是否足够 试验中 随机化、入组： 遵循随机 随机信封拆封后，研究者未签署姓名及拆封日期 知情同意时间？拿药时间？ 与发药记录一致 受试者签用（鉴用）代码表的填写 筛选成

13、功率太高 筛选、入组表的填写，时间上不符合逻辑 受试者的身份确认试验中 药物发放、回收、保管：不原始回收数量规律性太强，如所有的药物回收率均为100%物料不平衡时间上矛盾库存表未及时更新，不同批号的药物未分开记录库存表温度、湿度记录试验中 检验、检查： 未按方案进行完整检查，漏项，缺项 未及时对结果进行判断 生物标本转运无记录，无法获知转运条件的可靠 实验室正常值不统一 重新检查的依据？ 异常值无原因追索记录 检查报告核对不严格，如年龄错误，性别错误等 心电图无专业的、有资质的医生进行结果的判断，并签名l数据能经得起逻辑和专业的推断，如心电图数据能经得起逻辑和专业的推断，如心电图试验中 干预：

14、住院病历无相关使用试验药物的相关记录药物使用不符合方案，如时间间隔其他药物与试验药物混合滴注合并用药违背方案，填写不完整，统计时未正确处理患者日记卡无法体现受试者的用药记录l无受试者风险管理无受试者风险管理试验中 随访：超窗未按方案进行完整的检验、检查将多次药物一次性给受试者未回收受试者日记卡、剩余药物、药物包装等依从性未计算或计算错误试验中 不良事件： 判断无标准 该判不判 该记不记，如病志有发烧描述，而未记录不良事件 未进行计划外随访 病情自然进展如何判断 记录不规范，术语，转归 SAE报告的规范撰写 SAE的规范报告试验中 记录： 由监查员代替 记录不完整，不及时 修改不规范 规律性修改

15、试验中 其他问题：一项试验频繁更换研究者无CRC研究者责任心不强，不细心研究者或质控员GCP知识和临床试验技术严重不足，不知什么是对，什么是错过于依赖质控信息水平严重滞后，特别是数据管理，造成试验结束后大堆的疑问发现的一些问题 项目资料整理欠规范，目录不统一，便于查阅 方案无版本号，无申办方认可的记录 无小结表 启动会：没确定人员分工，研究方只有PI、研究医生、研究护士参加 无签字样张 无资料接收记录 药物接收未记录有效期 无筛选表，筛选失败的未记录筛选表，筛选成功率太高，大部分为100%，记录不原始发现的一些问题 随机化不规范，已发出去的药物受试者未服用，下次随访收回又发给另一位受试者 包装药物数量不够，回收药物数量填写不规范，90%以上为“0瓶” 方案上明确规定受试者本人签字，实际由家属代签 受试者在知情同意书上的签名笔迹与签认代码表上不一致 无任何用药后记录的病例未剔除，纳入FAS 签认代码表上药物编号与实际不相符，为后补，不原始发现的一些问题 药物销毁记录不规范，只有一位，无数量，无销毁方式 合并用药记录不全，不规范 受试者入组资料不充分，适应症为药源性肝损害，受试者接受一天可疑药物治疗，无可疑药物治疗前的肝功数据，单凭基线数据判断不可靠 无药物交接时的温度记录（对温度有特殊要求的） AE判断标准，ALT升高至基线前的一倍，未判为AE 未及时随访，