螺内酯在肾脏病中的应用ppt课件

1、螺内酯在肾脏病中的运用螺内酯在肾脏病中的运用1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用2.肾脏病中肾脏病中RAAS的作用的作用3.醛固酮脱逸景象醛固酮脱逸景象4.螺内酯的临床作用机制螺内酯的临床作用机制5.螺内酯的临床运用螺内酯的临床运用1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断管和集合管，阻断Na+ - K和和Na+ - H+交换，结交换，结果果Na+ 、 CI-和水排泄增多，和水排泄增多， K 、 Mg2和和H+排泄减少排泄减少, 对对Ca2和和P3-的作用不定。利尿作用的作用不定。利尿作用较弱。较弱。

2、主要经口服吸收，生物利用度大于主要经口服吸收，生物利用度大于90, 血浆蛋白血浆蛋白结合率在结合率在90以上以上, 进入体内后进入体内后80由肝脏迅速代由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮谢为有活性的坎利酮(canrenone), 口服口服1日左右起日左右起效，效，23日达顶峰，停药后作用仍可维持日达顶峰，停药后作用仍可维持23日。日。主要经从肾脏和胆道排泄。主要经从肾脏和胆道排泄。顺应症：顺应症：a.利尿作用。利尿作用。 b.治疗高血压的辅助药物。治疗高血压的辅助药物。c.原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。d.低钾血症低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用，加强利尿效应和预

3、的预防与噻嗪类利尿药合用，加强利尿效应和预防低钾血症。防低钾血症。不良反响：高钾血症最为多见不良反响：高钾血症最为多见,常以心律失常为常以心律失常为首发表现；胃肠道反响。此外，尚有低钠血症首发表现；胃肠道反响。此外，尚有低钠血症,抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响,过敏过敏反响反响,肿瘤等。肿瘤等。2. 肾脏病中肾脏病中RAAS的作用的作用在肾脏部分存在着完好独立的肾素在肾脏部分存在着完好独立的肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统RAAS,与组织炎症、纤维化的构与组织炎症、纤维化的构成有亲密关系。成有亲密关系。Ang可促进醛固酮可促进醛固酮

4、Ald的大量生成。的大量生成。醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，醛固酮的经典醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，醛固酮的经典生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合，参与钠重合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合，参与钠重吸收及氢、钾排泄，从而调理离子转运和水钠平吸收及氢、钾排泄，从而调理离子转运和水钠平衡。衡。此外，心脏、血管、大脑等均可合成醛固酮，而此外，心脏、血管、大脑等均可合成醛固酮，而醛固酮受体也广泛存在于大脑、血管、心脏等器醛固酮受体也广泛存在于大脑、血管、心脏等器官的非上皮组织，醛固酮与非上皮组织的醛固酮官的非上皮组织，

5、醛固酮与非上皮组织的醛固酮受体结合，在介导靶器官炎性反响、氧化应激、受体结合，在介导靶器官炎性反响、氧化应激、细胞外基质合成及靶器官纤维化中起着重要作用。细胞外基质合成及靶器官纤维化中起着重要作用。醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞，醛固酮与肾醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞，醛固酮与肾小球系膜细胞醛固酮受体结合，诱导系膜细胞纤小球系膜细胞醛固酮受体结合，诱导系膜细胞纤维衔接蛋白维衔接蛋白(FN)及转化生长因子及转化生长因子- (TGF-)等表等表达。而达。而TGF-是组织纤维化中最重要的致炎症因是组织纤维化中最重要的致炎症因子。子。醛固酮还可诱导基质金属蛋白酶的活性添加、上醛固酮还可诱导基质金属蛋

6、白酶的活性添加、上调乙酰胆碱酯酶调乙酰胆碱酯酶(ACE)基因的表达。基因的表达。醛固酮可以经过上调醛固酮可以经过上调Ang 1型受体的敏感性而型受体的敏感性而添加肾小球毛细血管内压力。添加肾小球毛细血管内压力。因此，肾脏的炎性损伤以及因此，肾脏的炎性损伤以及TGF-等炎症因子的等炎症因子的释放可促使肾固有的成纤维细胞、炎性的肾本质释放可促使肾固有的成纤维细胞、炎性的肾本质细胞如细胞如MsC等亦可转分化肌成纤维细胞。等亦可转分化肌成纤维细胞。在在RAAS 中中Ang的激活，亦可引起一系列的生的激活，亦可引起一系列的生物学效应：如参与巨噬细胞渗出、血管收缩物学效应：如参与巨噬细胞渗出、血管收缩,内

7、皮内皮功能妨碍功能妨碍,血小板激活；刺激血小板激活；刺激1型纤溶酶原激活物型纤溶酶原激活物抑制剂抑制剂(PAI-1)的表达；促进血小板源性生长因子的表达；促进血小板源性生长因子( PDGF)、TNF-、血管细胞粘附分子、血管细胞粘附分子-1VCAM-1、NF-B、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子bFGF和和TGF-等炎症因子的激活表达；促进等炎症因子的激活表达；促进氧化应激反响。氧化应激反响。总而言之，在肾脏病中总而言之，在肾脏病中Ang与醛固酮共与醛固酮共同作用，从而促进细胞增殖、同作用，从而促进细胞增殖、ECM聚集、聚集、抑制抑制ECM降解，最终导致间质纤维化和肾降解，最终导致间质纤

8、维化和肾小球硬化。小球硬化。一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃分析发现，原发性醛固酮增多症患者易并分析发现，原发性醛固酮增多症患者易并发糖耐量异常或发糖耐量异常或DM，除了低钾血症导致的，除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外，胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外，过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的直接效应能够是最主要的要素。因此以为，直接效应能够是最主要的要素。因此以为，醛固酮能够参与了醛固酮能够参与了DM的发生。的发生。3.醛固酮脱逸景象醛固酮脱逸景象在心脏病、肾脏病等多种疾病中已证明，在心脏病、肾脏病

9、等多种疾病中已证明，ACEI与与ARB阻断阻断Ang作用后作用后,醛固酮醛固酮Ald减少是减少是暂时的。暂时的。单用大剂量单用大剂量ACEI或或ARB并不能完全抑制肾并不能完全抑制肾RAAS，且运用且运用ACEI或或ARB一段时间后有高达一段时间后有高达40的患的患者出现者出现“醛固酮脱逸，即治疗后一个月血浆醛固酮脱逸，即治疗后一个月血浆Ald明显下降明显下降,治疗后治疗后3-6月月,反而超越根底程度。反而超越根底程度。“醛固酮脱逸景象的发生导致其靶器官维护效醛固酮脱逸景象的发生导致其靶器官维护效应逐渐消逝，而此效应在加用醛固酮受体拈抗剂应逐渐消逝，而此效应在加用醛固酮受体拈抗剂后又可再次出现

10、。后又可再次出现。醛固酮脱逸景象发生的机制醛固酮脱逸景象发生的机制临床研讨证明长期运用临床研讨证明长期运用ACEI时，由于经过非紧时，由于经过非紧张素介导的替代途径张素介导的替代途径(例如糜酶例如糜酶)被激活，被激活，Ang和和醛固酮程度有恢复至治疗前的趋势即醛固酮程度有恢复至治疗前的趋势即“醛固酮脱醛固酮脱逸景象。逸景象。长期运用长期运用AT-1拮抗剂存在拮抗剂存在“Ald脱逸景象，其缘脱逸景象，其缘由推测与以下要素有关由推测与以下要素有关(1)有多种要素可以引起有多种要素可以引起Ald分泌，如高钾、低钠、糖皮质激素、心钠素、分泌，如高钾、低钠、糖皮质激素、心钠素、儿茶酚胺等。儿茶酚胺等。(

11、2) AT-1拮抗剂剂量缺乏，抑制拮抗剂剂量缺乏，抑制Ang和和Ald不充分。不充分。醛固酮脱逸景象发生的机制(3)Naruse等报道，长期运用等报道，长期运用AT-1拮抗剂，拮抗剂，AT-1受受体被阻滞，但血浆中升高的体被阻滞，但血浆中升高的Ang经过经过AT-2受体受体刺激刺激Ald分泌。分泌。(4)研讨阐明，在心肌重塑中，研讨阐明，在心肌重塑中，Ald参与了心肌纤维化和心肌肥厚的发病过程，它既参与了心肌纤维化和心肌肥厚的发病过程，它既可受可受Ang调理，又不依赖于调理，又不依赖于Ang的调理，且与的调理，且与本身的升压效应无关。本身的升压效应无关。4.螺内酯的临床作用机制螺内酯的临床作用

12、机制螺内酯经过利尿作用，减轻钠水负荷，从而经过螺内酯经过利尿作用，减轻钠水负荷，从而经过血流动力学的作用减轻高压对肾脏的损伤。血流动力学的作用减轻高压对肾脏的损伤。更多实验证明，低剂量螺内酯更多实验证明，低剂量螺内酯20mg/d经过非经过非血流动力学的机制而延缓肾脏的纤维化，血流动力学的机制而延缓肾脏的纤维化， 且此作且此作用并不随剂量的增大而加强，在该剂量范围内并用并不随剂量的增大而加强，在该剂量范围内并不影响体内电解质程度。不影响体内电解质程度。相反有实验阐明大剂量螺内酯可以加重高血压肾相反有实验阐明大剂量螺内酯可以加重高血压肾脏纤维化，能够是经过上调醛固酮及其受体表达脏纤维化，能够是经过

13、上调醛固酮及其受体表达实现的。实现的。Ald能促进高糖环境下肾小管上皮细胞能促进高糖环境下肾小管上皮细胞EMT的发生的发生,致致DN肾间质纤维化肾间质纤维化,而运用螺内酯可抑制高糖诱导而运用螺内酯可抑制高糖诱导肾小管上皮细胞的肾小管上皮细胞的EMT,这能够是其阻遏肾间质纤这能够是其阻遏肾间质纤维化的重要机制。维化的重要机制。实验阐明，螺内酯结合缬沙坦能减少单侧输尿管梗实验阐明，螺内酯结合缬沙坦能减少单侧输尿管梗阻肾组织脂质过氧化物的产生阻肾组织脂质过氧化物的产生,添加抗氧化酶的含添加抗氧化酶的含量量,从而显著改善从而显著改善UUO大鼠氧化应激所致的肾间质大鼠氧化应激所致的肾间质纤维化纤维化.高

14、钠饮食可使高钠饮食可使ACEI和和(或或)ARB降尿蛋白的作用减降尿蛋白的作用减小，螺内酯能够部分经过降低血管紧张素小，螺内酯能够部分经过降低血管紧张素-的敏的敏感性而降低肾小球毛细血管内压力，部分能够经感性而降低肾小球毛细血管内压力，部分能够经过其排钠作用，而降低尿白蛋白排泄率过其排钠作用，而降低尿白蛋白排泄率UAER 。在肾性高血压大鼠实验中，厄贝沙坦和螺内酯皆在肾性高血压大鼠实验中，厄贝沙坦和螺内酯皆可改善可改善“血管重塑血管重塑VR，结合应器具有协同，结合应器具有协同效应，其机制能够与两者均可下调丝裂原活化蛋效应，其机制能够与两者均可下调丝裂原活化蛋白激酶白激酶(P-p38MAPK)、

15、CTGF蛋白等表达有关。蛋白等表达有关。在肾小球硬化大鼠模型中，证明了螺内酯可以减在肾小球硬化大鼠模型中，证明了螺内酯可以减轻蛋白尿，单独运用能减轻层粘连蛋白轻蛋白尿，单独运用能减轻层粘连蛋白LN和和型胶原的表达，结合型胶原的表达，结合ARB治疗能更好的减轻治疗能更好的减轻LN和和型胶原的表达。型胶原的表达。在糖尿病大鼠实验中，螺内酯能减少在糖尿病大鼠实验中，螺内酯能减少ECM堆积，堆积，改善肾小球的肥大，减少尿白蛋白的排泄，这与改善肾小球的肥大，减少尿白蛋白的排泄，这与螺内酯下调肾皮质螺内酯下调肾皮质TGF- 、PAI-1等表达，减轻等表达，减轻皮质氧化应激程度有关。皮质氧化应激程度有关。综

16、上所述，螺内酯可经过血流动力学及非综上所述，螺内酯可经过血流动力学及非血流动力学的机制而发扬对肾脏的维护作血流动力学的机制而发扬对肾脏的维护作用，其中，非血流动力学的机制尤为重要。用，其中，非血流动力学的机制尤为重要。螺内酯结合螺内酯结合ACEI或或ARB能更完全阻断能更完全阻断RAAS激活对机体的损伤，防止激活对机体的损伤，防止 “醛固酮脱醛固酮脱逸的影响，从而较单用能更好地发扬对逸的影响，从而较单用能更好地发扬对肾脏、心脏、血管的维护作用。肾脏、心脏、血管的维护作用。5.螺内酯的临床运用螺内酯的临床运用-适用医药杂志适用医药杂志2019-0327资料：男资料：男38例，女例，女22例；年龄

17、例；年龄3779岁：岁：病程病程213年，平均年，平均94年；患者均无临床年；患者均无临床DN表现，且除外急慢性肾炎、糖尿病急性表现，且除外急慢性肾炎、糖尿病急性并发症、尿路感染、心衰及原发性高血压、并发症、尿路感染、心衰及原发性高血压、肿瘤、猛烈运动、药物等引起的尿蛋白增肿瘤、猛烈运动、药物等引起的尿蛋白增多；血管超声无肾动脉狭窄；既往未运用多；血管超声无肾动脉狭窄；既往未运用ACEI或或ARB。随机分为依那普利。随机分为依那普利(A)组组30例和结合治疗例和结合治疗(B)组组30例。例。方法：两组患者均接受糖尿病饮食，并予胰岛素方法：两组患者均接受糖尿病饮食，并予胰岛素控制血糖，控制血糖，

18、A组组30例予依那普利例予依那普利10mg，1次次/d。B组组30例依那普利例依那普利1Omg，1次次/d，同时服螺内酯，同时服螺内酯20mg，1次次/d。两组疗程均为。两组疗程均为6个月。个月。目的：检测治疗前、后两组血压、血目的：检测治疗前、后两组血压、血K 、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、 Ang 、Ald、Cr、BUN。统计：治疗前后数据求出统计：治疗前后数据求出xs ，用，用t检验。检验。一结果：治疗前后两组患者的结果：治疗前后两组患者的UAER均显著性下降均显著性下降(P 0.01)，但，但B组优于组优于A组组(P 0.01)；两组治疗；两组治疗前后血压、血前后血压、血K、血糖、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均无统计学差别均无统计学差别(P0