非酒精性脂肪性肝病

1、跨越肝脏损伤的障碍北京大学人民医院肝病研究所 李晓波20081022脂肪肝的内涵脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价肝脏功能的评价保肝药的应用保肝药的应用脂肪肝 脂肪性肝病，各种原因引起肝细胞内甘油三酯及脂肪酸聚积过多引起的肝细胞脂肪变。重量5%，1/3组织营养性因素：营养性因素：肥胖肥胖，营养不良，营养不良内分泌代谢：内分泌代谢：高血脂，高血糖高血脂，高血糖化学因素：药物遗传与先天外科手术其他：溃结，丙肝丙肝，HIV病因病因酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver

2、 Disease, NAFLD）酒精酒精NAFLD是全球性疾病是全球性疾病q 2002 2002年美国国家健康和营养检测调查研究：年美国国家健康和营养检测调查研究：35%35%的的美国成年人超重，另外，美国成年人超重，另外，30%30%诊断为肥胖病诊断为肥胖病q 全球全球NAFLDNAFLD的发生率接近的发生率接近20%20%，NASHNASH的发病率为的发病率为3%3%q NAFLD NAFLD在肥胖和在肥胖和2 2型糖尿病患者中则高达型糖尿病患者中则高达30%-100%30%-100% 范健高等在上海作了基于社区的流行病学调查，发现范健高等在上海作了基于社区的流行病学调查，发现20.82%

3、的成年人患有脂肪肝，对年龄和性别进行调整的成年人患有脂肪肝，对年龄和性别进行调整后的发病率为后的发病率为17.29%。 NAFLD在我国成为第一大常见肝病在我国成为第一大常见肝病Flegal KM,etal. JAMA,2002;228;1723-1727 Wanless IR, et al. Hepatology,1990;12:1106-1110Jian-gao Fan, et al. Journal of Hepatology 2005,43:508-514 NAFLD203310%15%15%25%10年年发现发现obesityobesitysteatosissteatosisstea

4、tohepatitis steatohepatitis cirrhosis liver-related morbidity and mortalityfibrosis50%15%30%30%40% Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-29150%33%metabolic disorders T2DMCVD, malignancy 脂肪性肝病的发病机制二次打击学说正常肝脏正常肝脏脂肪变性脂肪变性 炎症、纤维化炎症、纤维化(NASH)1st hit2nd hit Muti-hits?!NAFLDNAFLD的治疗对策的治疗对策基本治疗基本治疗 防治原发疾病/

5、相关危险因素 基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动、减肥 避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物药物辅助治疗（药物辅助治疗（如胰岛素增敏剂、降血脂药、减肥药、 肝细胞保护剂和抗氧化剂） 防治肝内炎症、坏死、纤维化终末期肝病治疗终末期肝病治疗 肝移植非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） （2006年2月）中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006;161;14(3).NAFLDNAFLD药物治疗药物治疗 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 调血脂药调血脂药 减肥药减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物其他药物非酒精性脂肪性肝病（

6、NAFLD） （2006年2月）中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006;161;14(3).他汀诱导的肝酶异常的处理 绝大多数ALT升高3xULN，减量或停药。约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常。 严重肝损伤和肝功能不全：立即停药停药，肝病科处理.肝衰（1/10万人年） 报警症状：黄疸、乏力、肝肿大、出血倾向、腹报警症状：黄疸、乏力、肝肿大、出血倾向、腹水、嗜睡水、嗜睡 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系联合使用保肝药物有助于医患沟通，减少医疗纠纷Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81

7、C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.l降血脂治疗前, 建议常规检查血清转氨酶。如果肝酶异常则需进一步明确其l病因。l目前仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12 周、以及随后治疗过程中定期检测转氨酶。（现有资料并不支持常规监测肝功能）。l关注主诉,以及肝酶增高者是否伴有其他实验指标的异常。纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大, 以及总胆红素增加和凝血酶原时间延长提示显著肝损伤和肝功能不全。l没有胆道梗阻, 血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤的程度。l他汀治疗过程中一旦出现显著肝损伤必须立即停药, 并请消化科或肝病科医生协助诊断与治疗。l他汀治疗

8、过程中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高( 1- 3 倍正常值上限之内) , 一般无需停药。l他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶显著增高( 大于3 倍正常值上限) , 并且半月内复查仍显著增高者, 如无其他原因可以解释则需减量或停药。如果存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药。l根据肝病专家组建议, 慢性肝病、NAFLD/NASH 患者可以安全使用他汀, 通常无需加强肝酶监测。1992年我国丙型肝炎抗体流行率为3.2%,4000万HCV感染者 丙型肝炎慢性化率丙型肝炎慢性化率,约约75%85% 感染感染HCV 20年后年后,肝硬化的年发生率为肝硬化的年发生率为10%15%,我国感染我

9、国感染10年、年、20年时的肝硬化发生率分别为年时的肝硬化发生率分别为9.23%和和17.81% 丙肝丙肝传播途径n 血液传播n 性传播n 母婴垂直传播n 职业暴露n 破损的皮肤或黏膜传播医源性感染的危险因素：医源性感染的危险因素：输血输血手术手术不安全注射不安全注射介入性检查与治疗介入性检查与治疗口腔疾病的治疗口腔疾病的治疗美容美容器官移植器官移植丙肝丙肝在胰岛素抵抗相关在胰岛素抵抗相关疾病中疾病中发现发现丙肝丙肝患者患者胰岛素抵抗胰岛素抵抗与慢性丙肝独立相关与慢性丙肝独立相关Gastroenterology 2008,134:416丙肝丙肝u阻断传播：u早期诊断:u及时治疗:u改善预后,促

10、进丙型肝炎的最终控制应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎, 其治愈率可达其治愈率可达50%70%。筛查，严格消毒抗HCV,HCVRNA-PCR丙肝丙肝脂肪肝的内涵脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价肝脏功能的评价保肝药的应用保肝药的应用肝脏功能的生化评价l血清酶学：肝实质损害ALT,AST,LDH,CHE 胆汁淤积 ALP, r-GT 肝纤维化MAO,LN,HA,PIIIPl蛋白质代谢:TP,A/G,PAl胆红素代谢:TB,DB,尿胆原l凝血功能检查：PT,PTA,l脂质代谢 TC,CHE 血常规 肝实质损害肝实质损害ALT肝、肝、肾、心、骨骼肌胞浆敏感

11、，酶胆分离AST心、心、肝线粒体严重LDH及同工酶及同工酶心、肾、骨骼肌、肝肝H5胞浆，红细胞150倍，（溶血）早，敏感GLDH（谷氨酸脱氢酶）肝线粒体CHE肝脏微粒体持续降低，愈后胆汁淤积胆汁淤积 ALPALP 肝，骨骼肌， 毛细胆管微绒毛上皮膜上 r-GTr-GT（谷氨酰转移酶）肾、胰腺、肝（胆管上皮） 5-NT(核甘酸酶)肝纤维化肝纤维化 MAO：线粒体 HA(透明质酸) PIIIP(III型胶原) LN(层粘连蛋白) 蛋白质代谢: TP T1/2 17-21dTP T1/2 17-21d A A 血清蛋白电泳血清蛋白电泳 r r升高升高 血氨血氨 肝性脑病（红细胞肝性脑病（红细胞282

12、8倍，溶血）倍，溶血） 胆红素代谢: TB DB 尿胆原凝血功能检查凝血功能检查： PT PTA 70-100%，重，重肝肝40% 凝血因子凝血因子脂质代谢脂质代谢 TC 降低提示预后降低提示预后不良不良 CHE脂肪肝的内涵脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价肝脏功能的评价保肝药的应用保肝药的应用糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类胞浆镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层 熊去氧胆酸多烯磷脂酰胆碱甘草酸类水飞蓟素维生素E和维生素C膜的流动性是细胞代谢的保障膜的流动性是细胞代谢的保障还原性谷胱甘肽S-腺苷蛋氨酸硫普罗宁门冬氨酸钾镁熊去氧胆酸多烯磷脂酰胆碱水飞蓟素葡萄糖醛酸内酯次黄嘌呤核苷ATP抗炎类降酶药 联

13、苯双脂 25-50mg tid 双环醇 25-50mg tid 山豆根（肝炎灵）70mg im 齐墩果酸 垂盆草非首选非首选反跳反跳常用剂量常用剂量456 mg tid 475mg 只能糖溶解只能糖溶解iv不良反应：少不良反应：少急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎肝硬化肝硬化肝性昏迷肝性昏迷肝中毒症肝中毒症由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱v用于胆石症的治疗v原发性胆汁性肝硬化(PBC)v原发性硬化性胆管炎(PSC)v各型肝炎肝炎v脂肪性肝病脂肪性肝病v异体器官移植排异反应等均有明显的治疗作用。熊去氧胆酸熊去氧胆酸(Ursodeo

14、xycholic acid,UDCA)常用剂量常用剂量10-15 mg/kg/d 不良反应：不良反应：腹泻 2%腹痛便秘头痛抑制胆固醇的合抑制胆固醇的合成，促进其排成，促进其排泌和转化泌和转化促进胆酸排泌并抑促进胆酸排泌并抑制其重吸收制其重吸收拮抗疏水性胆酸拮抗疏水性胆酸细胞毒，保细胞毒，保护肝细胞护肝细胞免疫调节免疫调节炎症抑制炎症抑制清除自由基抗氧化清除自由基抗氧化UDCAUDCA作用机制作用机制熊去氧胆酸熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)水飞蓟素 水飞蓟素是可的植物提取物,含有 4种黄酮木脂素异构体,其中水飞蓟宾活性最强、最常用。抗氧化抗氧化稳定细胞膜稳定细

15、胞膜控制炎症反应控制炎症反应肝细胞再生。肝细胞再生。常用剂型与用常用剂型与用量量复方益肝灵复方益肝灵4片片tid水飞蓟宾葡甲胺水飞蓟宾葡甲胺2片片tid利肝隆利肝隆70-140mg tid不良反应少见不良反应少见甘草酸制剂 具有较强的抗炎 保护肝细胞膜 改善肝功能 促进解毒类固醇作用副作用副作用低钾低钾钠潴留钠潴留高血压高血压逐渐减量预防反跳逐渐减量预防反跳心衰，肾衰禁用心衰，肾衰禁用强力宁强力宁 80-100ml甘利欣甘利欣 150mg美能美能 80ml甘平甘平 150mg常用剂型与用常用剂型与用量量S-腺苷蛋氨酸通过生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白参与生成谷胱甘肽，促进肝细胞摄取胆汁酸、促进胆汁分泌改善肝内胆汁淤积常用剂型与用