药物化学第十一章激素课件

1、第十第十一一章章 激素激素 HormonesHormones激素：是人体内源性活性物质，由内分泌腺上皮细胞激素：是人体内源性活性物质，由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质化学信使物质，被血流，被血流带到体内特别部位带到体内特别部位- -靶器官发挥作用。靶器官发挥作用。激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。 前列腺素前列腺素 肽类激素肽类激素 甾体激素甾体激素第一节第一节 前列腺素前列腺素 ProstaglandinsProstaglandins前列腺素前列腺素 PGPGHOOOH20OHO1891215 PGE

2、 PGE和和PGFPGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可终止妊类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可终止妊 娠和催产。娠和催产。 PGE PGE1 1、PGEPGE2 2、PGAPGA可抑制胃液分泌，保护胃壁细胞，治可抑制胃液分泌，保护胃壁细胞，治 疗胃溃疡，出血性胃炎及肠炎。疗胃溃疡，出血性胃炎及肠炎。 PGI PGI2 2对血小板有多种生理作用，抗血栓药物研究的对血小板有多种生理作用，抗血栓药物研究的重重 要对象。要对象。米索前列醇米索前列醇 MisoprostolMisoprostolOHOOO181015205OH 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡和妊娠抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于

3、消化道溃疡和妊娠 早期流产。早期流产。第二节第二节 肽类激素肽类激素 Peptide HormonesPeptide Hormones肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连接成的氨基酸。接成的氨基酸。胰岛素胰岛素A7B7A20B19AB 调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。降钙素降钙素 用于治疗高血钙症及骨质疏松症。用于治疗高血钙症及骨质疏松症。第三节第三节 甾体激素甾体激素 Steroid HormonesSteroid Hormones14691011131417ABCD 环戊烷多氢菲母核环戊烷多氢菲母核 四

4、环脂烃化合物四环脂烃化合物18191820181921按化学结构分类按化学结构分类雌甾烷类雌甾烷类雄甾烷类雄甾烷类孕甾烷类孕甾烷类反反- -反反- -反反顺顺- -反反- -反反顺顺- -反反- -顺顺按药理作用分类按药理作用分类甾甾体体激激素素性激素性激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素雄激素雄激素孕激素孕激素雄性激素雄性激素蛋白同化激素蛋白同化激素雌激素雌激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素孕甾烷孕甾烷雌甾烷雌甾烷雄甾烷雄甾烷1 1甾体雌激素甾体雌激素甾体雌激素的衍生物：甾体雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇炔雌醇 天然甾体雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇天然甾体雌激素：雌二

5、醇、雌酮、及雌三醇OHHO雌二醇雌二醇 EstradiolEstradiol一、吸收与代谢一、吸收与代谢治疗卵巢功能不全所引起的疾病。治疗卵巢功能不全所引起的疾病。二、作用二、作用三、结构改造三、结构改造目的：为了得到长效、口服或其它专一用途。目的：为了得到长效、口服或其它专一用途。吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效，吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效， 常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成 为水溶性化合物从尿中排出。为水溶性化合物

6、从尿中排出。将雌二醇将雌二醇1717位的位的OHOH做成酯，药物的稳定性和脂溶做成酯，药物的稳定性和脂溶性增加，在体内缓慢水解释放出雌二醇，作用时间性增加，在体内缓慢水解释放出雌二醇，作用时间长，为长，为长效长效药物，但仍药物，但仍不能口服不能口服。OCOC5H11HO戊酸雌二醇戊酸雌二醇OHHO17炔雌醇炔雌醇 17 17位引入乙炔基之后，在肝中位引入乙炔基之后，在肝中17-17-羟基的硫酸羟基的硫酸 酯化代谢受阻，在肠胃道也可抵御微生物降解作用，酯化代谢受阻，在肠胃道也可抵御微生物降解作用， 使失活变慢。使失活变慢。 口服有效口服有效，强度是雌二醇的，强度是雌二醇的15152020倍。倍。

7、 口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。2 2非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素：非甾体雌激素：己烯雌酚己烯雌酚-二苯乙烯类化合物二苯乙烯类化合物抗雌激素：抗雌激素：他莫昔芬他莫昔芬三苯乙烯类化合物三苯乙烯类化合物1244己烯雌酚己烯雌酚 DiethylstilbestrolDiethylstilbestrolOOHHOHOH 14.514.53.883.888.558.55反式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇雌二醇反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然甾体雌激素的甾体雌激素的结构结构（尤其

8、是立体结构）（尤其是立体结构）非常相似非常相似。 都具有一个大体积的刚性和惰性的母环；都具有一个大体积的刚性和惰性的母环； 母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合；母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合； 两个形成氢键的基团间的距离为两个形成氢键的基团间的距离为14.514.5； 空间长度和宽度均为空间长度和宽度均为8.558.55和和3.883.88。他莫昔芬他莫昔芬 TamoxifenTamoxifenON 氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。 他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。 雷洛昔芬的靶

9、器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。雷洛昔芬的靶器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。3 3雄性激素和蛋白同化激素雄性激素和蛋白同化激素雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。白同化活性增强的新化合物。对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。蛋白同化激素。丙酸睾酮丙酸睾酮 Testosterone PropionateTestosterone Propionate一、结构特点一、结构特点

10、 丙酸酯化合物丙酸酯化合物 雄甾烷母核上有雄甾烷母核上有4 4-3-3-酮及酮及17-OH17-OH取代取代雄性激素雄性激素二、来源二、来源OOH睾酮、睾丸素睾酮、睾丸素最早发现的天然雄激素，最早发现的天然雄激素，作用时间短，口服无效。作用时间短，口服无效。OOH甲睾酮甲睾酮口服口服OOR长效长效丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯三、稳定性三、稳定性性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易分解。分解。 油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。四、吸收及生物转化四、吸收及生物转化体内的活性形

11、式体内的活性形式-二氢睾酮二氢睾酮体内的贮存形式体内的贮存形式-4 4雄烯二酮雄烯二酮 有男性化倾向及肝脏毒性副作用有男性化倾向及肝脏毒性副作用苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙蛋白同化激素蛋白同化激素睾酮的睾酮的1919位去甲基、位去甲基、A A环取代及环取代及A A环骈环均可使蛋白同环骈环均可使蛋白同化作用增强，雄性作用降低。化作用增强，雄性作用降低。 为最早使用的同化激素为最早使用的同化激素4 4孕激素孕激素 天然孕激素天然孕激素 半合成孕激素半合成孕激素孕酮类孕激素孕酮类孕激素-以黄体酮为先导化合物，以黄体酮为先导化合物， 如醋酸甲羟孕酮如醋酸甲羟孕酮19-19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素-以

12、睾酮为先导化合物，以睾酮为先导化合物， 如如左炔诺孕酮左炔诺孕酮-黄体酮黄体酮黄体酮黄体酮 ProgestetoneProgestetone一、结构特点一、结构特点 孕甾烷母核，具有孕甾烷母核，具有4 4-3,20-3,20-二酮二酮 与睾酮仅与睾酮仅1717取代基不同取代基不同OOH天然孕激素天然孕激素 胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临 床只能进行以床只能进行以油剂肌肉注射油剂肌肉注射。二、代谢二、代谢OOOOOOOOHHOHOHO三、作用三、作用具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有

13、关的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因而是天然的避孕药。而是天然的避孕药。OOOO醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮目前最常用的口服避孕药目前最常用的口服避孕药孕酮类孕激素孕酮类孕激素19-19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素OHO*左炔诺孕酮左炔诺孕酮 LevonorgestrelLevonorgestrel一、结构特点一、结构特点 19 19去甲基雄甾烷、去甲基雄甾烷、1919去甲基孕甾烷、雌甾烷去甲基孕甾烷、雌甾烷 13 13位乙基取代位乙基取代 具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性 中心

14、，而是中心，而是C C1313位的乙基受到位的乙基受到C C1717位羟基的阻碍不能旋位羟基的阻碍不能旋 转，右旋体无效。转，右旋体无效。二、发现二、发现OHO睾丸素睾丸素OHO妊娠素妊娠素炔诺酮炔诺酮OHOOHO左炔诺孕酮左炔诺孕酮不呈现雄激素活性，而不呈现雄激素活性，而具有孕激素样活性具有孕激素样活性孕激素活性为妊娠素的孕激素活性为妊娠素的5 5倍，雄倍，雄性活性下降，可口服；短效口服性活性下降，可口服；短效口服避孕药避孕药 孕激素活性是炔诺酮的孕激素活性是炔诺酮的100100倍，抗雌激素活性亦大倍，抗雌激素活性亦大 1010倍。倍。三、作用特点三、作用特点 口服吸收完全，生物利用度极好。

15、口服吸收完全，生物利用度极好。四、评价四、评价最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避孕药。孕药。5 5抗孕激素抗孕激素米非司酮米非司酮 MifepristoneMifepristone 11 11 - -二甲氨基苯基二甲氨基苯基-孕激素转成抗孕激素孕激素转成抗孕激素 17- 17- 丙炔基丙炔基-口服稳定口服稳定 9,10- 9,10-双键双键-共轭性增加共轭性增加一、结构特点一、结构特点 炔诺酮的结构修饰物炔诺酮的结构修饰物 有独特的药代动力学性质，较长的

16、消除半衰期平均有独特的药代动力学性质，较长的消除半衰期平均 为为34h34h，血药峰值与剂量无明显关系。，血药峰值与剂量无明显关系。二、药代动力学特点二、药代动力学特点三、作用机制三、作用机制在靶细胞上竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，在靶细胞上竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，抗孕激素和抗皮质激素。抗孕激素和抗皮质激素。妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕与前列腺素类药妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕与前列腺素类药合用。合用。 口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为N-N- 去甲基，去甲基，N-N-去双甲基和丙炔醇。去双甲基和丙炔醇。四、作用四、作用6

17、6肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素盐皮质激素盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡，：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡，其代谢拮抗物用于利尿，以其代谢拮抗物用于利尿，以钠潴留活力钠潴留活力作为其活力大作为其活力大小的指标。小的指标。糖皮质激素糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要的药物，以育等有密切关系，是一类重要的药物，以肝糖原沉积肝糖原沉积及及抗炎作用抗炎作用作为其活力大小的指标。作为其活力大小的指标。 1111和和1717位均有含氧基团取代位均有含氧基团取代1111和和1717位仅有其一，或均没有含氧基团位仅有其一，

18、或均没有含氧基团OCH2OHOOHO可的松可的松OCH2OHOOHHO氢化可的松氢化可的松 作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。天然的糖皮质激素天然的糖皮质激素糖皮质激素衍生物糖皮质激素衍生物糖皮质激素化学结构修饰的主要糖皮质激素化学结构修饰的主要目的目的集中在如何将糖、集中在如何将糖、盐两种活性分开以减少副作用。盐两种活性分开以减少副作用。 21 21位酯化衍生物位酯化衍生物OCH2OCOCH3OOHHO醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 - -作用时间延长及稳定性增加，作用时间延长及稳定性增加，不改变糖皮质激素的活性。不改变糖皮质激

19、素的活性。氢化可的松三个羟基，氢化可的松三个羟基，C C1111-OH-OH因因C C1919，C C1818位阻影响，位阻影响，C C1717-OH-OH因侧链的位阻均不能形成酯，只有因侧链的位阻均不能形成酯，只有C C2121可被酯化。可被酯化。C C1 1位修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点。位修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点。C C1 1、2 2脱氢在脱氢在A A环引入双键后，环引入双键后，A A环结构从半椅式变成船式，能环结构从半椅式变成船式，能提高与受体亲和力。提高与受体亲和力。OCH2OCOCH3OOHHO醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松 1 1、2 2衍生物衍生物 -抗炎

20、活性上升，钠潴留作用不变。抗炎活性上升，钠潴留作用不变。C C6 6位引入氟原子后可阻止位引入氟原子后可阻止C C6 6氧化失活；氧化失活； C C9 9位引入氟位引入氟原子增加了原子增加了C C1111-OH-OH的离子化程度。的离子化程度。 6- 6-氟及氟及9-9-氟衍生物氟衍生物 - -抗炎、钠潴留活性均上升，抗炎、钠潴留活性均上升， 所以作为外用，用于皮肤过敏症。所以作为外用，用于皮肤过敏症。CH2OHOOHOOFOF醋酸氟轻松醋酸氟轻松 -C -C9 9位引入氟的同时再在位引入氟的同时再在C C1616上引入上引入基团可消除钠潴留；同时使基团可消除钠潴留；同时使1717羟基及羟基及

21、C C2020羰基在血羰基在血浆中稳定性上升，抗炎活性大大提高。浆中稳定性上升，抗炎活性大大提高。 16- 16-取代衍生物取代衍生物醋酸地塞米松醋酸地塞米松OCH2OCOCH3OOHHOF目前应用最广的强效皮质激素目前应用最广的强效皮质激素 赵某，赵某，3535岁，某大公司的公关经理，最近因不断恶化岁，某大公司的公关经理，最近因不断恶化的银屑病而苦恼。该病属皮肤代谢紊乱，特征为有丘斑，的银屑病而苦恼。该病属皮肤代谢紊乱，特征为有丘斑，奇痒且影响容貌。丘斑在赵某的头皮屑、颈项、肘、前臂奇痒且影响容貌。丘斑在赵某的头皮屑、颈项、肘、前臂等处均有分布。他工作压力大，血压较高，但没有服用降等处均有分布。他工作压力大，血压较高，但没有服用降压药。医生指出可用可的松类药物治疗皮肤炎症，试分析压药。医生指出可用可的松类药物治疗皮肤炎症，试分析给出你推荐的药物。给出你推荐的药物。案案 例例 1OHOOOFOHOOHOOOFOOFOOHOCIOOOOSOOO3