药物合成反应复习

1、BrONBSO1。日Br1 OEt二、芳香环上的亲电卤化反应（一）卤素单质为卤化剂的亲电取代反应（二）氢卤酸及其盐为卤化剂的卤化反应FeCbAPhHHClCONMe2MeOTBHP / HClMeOH / reflux50%（三）胺氮卤化剂为卤化剂的卤代反应（N-氯代丁二酰亚胺 NCS, N-澳代丁二酰亚胺 NBS,N-澳代乙酰胺 NBA, N-氯代乙酰胺NCA）第一章卤化反应一、烯丙型、茉基型化合物自由基卤化反应卤化试剂：NBS 、卤素 溶剂：CC14、氯仿、苯、石油醛或反应底物自身hv / Br2160 180oCNXS / solvent70% HCIO4X = Cl 94%Br 83%

2、（四）次卤酸及其衍生物的卤化剂的卤化反应t-BuOCl / （C 2H5”N-3HF_H3CO_0oC / CH2cl2、芳香煌卤甲基化反应（Blanc反应）卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醛等。质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和 Lewis acid等均可催化反应。+ HCHO + HCl四、不饱和烧与卤素的亲电加成反应机理：1桥金属离子历程2碳正离子历程85%HOBr2/AcOH/AcONart.HOBrBrMeH=叔醇仲醇伯醇2HIHBrHCLHF）章硝化反应直接硝化（电子云密度高的芳煌）口-络合物硝化试剂离去妻:团上哨化式剂黑吉皇团七C2H;ONO2 C不肖四费乙西旨）ON。

3、1氟化不肖基）C1HONOj （稍酉奏）HO-HNOjH.SO,（硝酷-确凿爱）HQqCH.CO,NOi （乙酰硝酸 酯）CHjCOQNO声及氟布颦有硝酰）叫NQNd（五氧化二泰 硝酹酊）no3-第四章氧化反应一、Baeyer-Villiger贝耶尔-菲林格氧化（酮类化合物用过氧酸氧化生成酯）机理：酮默基先与过氧酸发生亲核加成，然后远谈基上的一个煌基带着一对电子迁移到过氧键的氧原子上，同时过氧键异裂，脱去过氧酸中的竣酸而形成酯。CHjCOOHRiR、R重排顺序：叔碳 苯环-环己烷节基-CH 2CH 3Sharpless不对称环氧化反应在过渡金属配合物催化下，用烷基过氧化氢作氧化剂，可选择性地对

4、烯丙醇的双键进行 环氧化。用四异丙醇钛提供金属配位中心，在反应中引入不对称结构的酒石酸导引实现了氧化反应的对映选择性，形成了 Sharpless反应。审 OH口t-BuOOH.CH2Gl2三）Sharpless不对称环氧化反应CHfCV相匕却CH三、Oppenauer 氧化QIW,tquir，卜即TLSMF. TBHP .CHA0fC.茜QOAl(O-iPr) 3+ CH3CCH3HO反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）R- CIIO氧化特点:r a）烯丙位易氧化b b）密醇烯丙位氧化,双键位移OCH3CCH 3Al(O-ipr) 3+ 60%Al(O-ipr) 3第五章还原反应一、克莱

5、门森还原锌粉在HCl、CH3COOH中可还原多种化合物，锌汞齐与盐酸的组合可将醛、酮中的玻基还原为亚甲基。oXyOH Zn-Hg/HCl tX/XOHOO Tol O锌粉在氢氧化钠介质中是芳香硝基化合物发生双分子还原生成氧化偶氮化合物，偶氮化合物，氢化偶氮化合物等还原产物。氢化偶氮苯在酸作用下，发生重排，生成联苯胺。 二、凯希涅-吴尔夫-黄鸣龙法是一种联氨还原厥基为亚甲基的化学还原方法。反应是将玻基化合物转化为腺之后， 不经分离直接在强碱村不在下强热，分子中的氮转化为氮气排除，腺还原为亚甲基。机理：醇钠或氢氧化钾首先夺取腺氨基上的氢，同时 N-H键上的健电子转移形成 N=N ,此时碳表现出亲核

6、性而与溶剂中的氢结合生成偶氮化合物，碱进一步夺取最后一个氢放出碳负离子，进而从化水中夺取氢完成还原反应。优点：1不会生成副产物醇或不饱和化合物2可用分子量较大的厥基化合物的还原，不影响收率3用于对酸敏感的化合物 4受空间效应影响小。条件：温度高170180 C 沸点高的二乙二醇缩水化合物，常压进行。操作方便，时间短，收率高。反应体系中过多水对反应有极大的影响，造成踪的水解域基呗还原成醇, 产品纯度降低，少量水会催化。第六章煌基化反应一、Williamson 醍合成方法Dni, D, v B 一 八 eROH + R X R-O-R + HX结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醛（亲核取代反应）仁1

7、,Ainlvdipiin liesj ImTc二、卤代煌作为煌基化试剂的N-煌化、 o反应通式.： x ,1 - _ I、.- : IR-X*nR-NII 十 HXR-NHX 口RRHX + RX , NIR - - R RHNR-RR可以是脂肪基、脂环基或芳香基，X为卤素（Cl、Br、I）。Gabriel 反应概念：以邻苯二甲酰亚胺和燃基化剂为原料，在碱性条件下经N-煌基邻苯二甲酰亚胺，再水解形成伯胺。OOR为烷基、烯丙基、芳基等，X 为卤素（Cl、Br、I）、OTf、OMs 等。水解方式：（1）酸性条件水解；（2）水合肿肿解三、芳煌的Friedel-Crafts煌基化反应（亲电取代反应）概

8、念：反应是在路易斯酸或质子酸催化下完成的，煌基化剂可以是卤代烧、醇或不饱和煌等。Lewis acid后由馅#Ar-H 十 R-X a Ar-R卤代燃活性顺寻：RFRCLRBr 一级醇 二级醇 三级醇3.酸酎为酰化剂0R 0R酸酎为一强酰化剂，多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化上,应时常用酸或碱进行催化。ROH酸催化H 0Cat.0 RRR 0碱催化:一 RCOOHR0RR 0ROHHOR 0 R一 RCOO -NNCOROHH OR R o. R OH OROHR+OROHAlCl 3 160165 C, 3 h4.酰卤为酰化剂(y 1)酸酎的情况下，酰卤法更具酰卤很活泼，可酰化位阻大的醇以

9、及酚，在不易制备 优越性。反应一般要加入有机或无机碱作缚酸剂。OHRCOCINROHOIIHN-C-CH3+ CIClNRCOOR +N . Cl第二节氮原子上的酰化反应胺类化合物(脂肪胺或者芳胺)可以采用竣酸、竣酸酯、酸酎、酰氯、烯酮酰化，氨基氮上的电子云密度越大、空间位阻越小，反应的活性就越强。1.竣酸为酰化剂O+ RRNHR OHMHNHRR-4-R NRR + H2O一般需要在强热条件并有脱水剂存在时反应。2.酸酎作为酰化试剂酸酎的酰化活性比较强，反应是不可逆的，可加入催化量的酸或碱催化反应。OOIIIIR C O C R +RNH2阿莫西林的工业生产:O ZOR-C-O-C-RINH

10、2R+OHHOOOCOOHCatOCOOHHO竣酸酎般加入有机或无机碱作为反应的+ClHNr.tOOOCH2cI2, Et3N+ClCORClRH2OHCHOONONN -81%ODanssaltO84%OPOCl 2Lewis酸催化下对芳煌进行亲电取代形成芳,磺酸酎、竣酸Cyclohexane, PyNR2活性高，酰化反应进行很剧烈。NR 2Z = Hal, RCOO, RO, OHOPOCl 2OCH3也可以使用混合酸酎如竣酸 等作为酰化剂。杂环上引入甲酰基R4. Vilsmeier-Haauc 反应以N-取代的甲酰胺为甲酰化剂在三氯化氧磷的作用下，在芳环或H2NH2NHC-O- POC2

11、Clr.t., 3 h4.酰卤作为酰化试剂 常用的酰卤是酰氯,缚酸剂。N ClNR2H, CNRR1 ClCl NONH第三节C原子酰基化一、芳煌的C-酰化1. Friedel-Crafts 酰化反应 酮的反应。S CH3CH3R.*N-CH -ClRR工 N=CHClR的反应。 R口 jm/。n-cho + POC3N Cl Cl NNR2+CH-NRRClNH S CH3iCH3Lewis 酸 + RCOZ R +N 二 CHO-POCl2 RHNRR .HCl第八章缩合反应一、Aldol缩合反应含有活性”-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成3

12、 -羟基醛或3 -羟基酮的反应，称Aldol缩合（醛醇缩合，羟醛缩合）。 3-羟基醛或3 -羟基酮不稳定，易脱水生成“，3-不饱和醛或酮。二、酯缩合反应酯与具有活性甲基、亚甲基的化合物在碱催化剂下缩合，脱去一分子醇，生成3-厥基类化合物的反应称为酯缩合反应，又称 Claisen酯缩合反应。o R；0 KA + WZ = CQOR CN, COR3Base - RONa, t-BuONah PhCNa, Nall, NaNfl2 ct al.三、Michael反应活性亚甲基化合物在碱性催化剂存在下，与a , 3-不饱和厥基类化合物之间发生的共轲加成反应称为 Michael反应x 曰碱 X fCH

13、2 + t=CH-Z : CI1-CC1I2-ZY鼠Y 值Xh YhZ 吸电子基阴，如CHQCOR一 COOR, CONTFR, CN.NO2等四、Robinson环化反应脂环酮与a, 3 -不饱和酮在碱催化下，通过 Micheal加成、Aldol缩合以及脱水消去等3步反应，在原来环结构基础上引入一个新环，此反应称为Robinson环化反应。五、Knoevenagel 反应K醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它们的竣酸盐等弱碱催化下，发生缩合反应，脱水而生成a, 3 -不饱和化合物白反应称为Knoevenagel反应。x、R弱碱催化剂 X _ R1CH2 + O-C =0+ H2OYR2

14、Y R2X, Y = -COR, -COOR. -CONHR, -CN, -NO2等六、Darzens反应醛或酮与“-卤代竣酸酯在强碱催化下缩合，生成a,-环氧竣酸酯的反应称为Darzens反应，又称为缩水甘油酯缩合（ Glycidic ester condensation）。R:C = O -R2X-CH-COOR BaSCR3R1,COOR:cC、4O K七、 Reformatsky 反应醛或酮与a -卤代酸酯在金属锌存在下缩合生成3-羟基酸酯或a, 3 -不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。R1有O 4- X-CH2-CO.N.N.等吸电子基团光照是禁阻的。4+2 环加成是加

15、热允许的反应。LUMOHOMO n L原来的LUM口LUMODiels-Alder反应的特点 1） Diels-Alder反应是可逆反应，其逆反应又称为逆Diels-Alder反应。2）二烯体的s-顺式构象是Diels-Alder反应能够发生的先决条件，如果两个双键固定于反式结构，不能通过单键的旋转得到顺式构象，则不能够发生反应。3）在正常电子要求的反应中，含有供电基的二烯体和含有吸电基的亲双烯体（如CHO, COR, COOR, CN, C=C, Ph,或卤素）有利于反应的进行。4）顺式加成规则：双烯体和亲双烯体的立体化学特征仍然保留在加成产物中。5)区域选择性规则：取代基相互之间为1,3-

16、位的产物始终不是主要的。十高反应活性tOOCHjCWCHjtOOCUj惰性6)内向加成(endoaddition)规则：加成反应过程中如果可能有两种异构体生成物，则在过 渡态中不饱和单元彼此靠近的那个异构体形成较快，得到内向加成产物。由蒂巴因为原料合成埃托啡的过程中，利用蒂巴因C环的二烯体结构和乙烯基甲基酮发生Diels-Alder反应的应用环加成反应，然后再与正丁基澳化镁发生格氏反应完成整个转化。重排反应一、Pinacol重排反应在酸的催化下，邻二叔醇失去一分子水，形成碳正离子，经过 R基团的1,2-迁移，重排生成醛或酮的反应称为 Pinacol重排反应。R2R2I? R1 R2：吧R金Ri

17、)(-R1* R1HOOHHO对甲基取代 邻甲基取代 邻甲氧基取代 无取代 对氯取代 间甲氧基取代 间氯取代。相对速度5001.20.7Ph PhMeCH3SO3H .Ph PhMe ；-: MeHO -MePhPhPh MheO MePhPhP-H 3coe6H 4 C6H 40cH 3-PHOOH二、Benzilic acid 重排反应二苯基乙二酮在碱的作用下重排生成a排反应。使用醇钾（如叔丁醇钾）PhMajorMinorPhI C6H4OCH3-POC6H4OCH3-P P-H3COC6H494%Ph、C6H4OCH3-PO Ph6%Ph 小小叔 HO Ph10-18H,C 1力.7PhHROH二苯基羟基乙酸衍生物反应被称为Benzilic acid 重,重排产物为相应的a-羟基乙酸酯(10-31)。Me?COK/MeCOlT10-32二芳基乙二酮的重排产物与环上取10-33如果是非对称的乙二酮，重排反应表现出一定的选择性。OY=吸电子基团YOY=给电子基团底物结构Ph-Y代基的电子效应相关。-O-Ph O产物结构三、Beckman重排反应FTIIN-C两类化合物在酸性条件下重排形成N-煌基酰胺的反应称为 Beckmann重排。lid k JM7四、Baeyer-V