大豆异黄酮如何吸收如何代谢如何发挥作用

1、大豆异黄酮如何吸收？如何代谢？如何发挥作用？    大豆植物雌激素（染料木黄酮，Weinstein）是具有生物活性的植物雌激素异黄酮，以大豆植物雌激素苷的形式广泛存在于豆类植物之中，尤其富含于黄豆（0.21.5mg.g-1）及其制品中1。无论在体内还是体外，大豆植物雌激素均具有较强的抗氧化作用2；能增强大鼠肝细胞中谷胱甘肽氧化酶的活性3；大豆植物雌激素是一种有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂4；对心血管疾病、雌激素相关癌症及骨质疏松症的防治均具有较好的疗效57，因而引起欧美等国的广泛兴趣。大豆植物雌激素在组织中的分布呈现显著的剂量依赖性及靶向性，其吸收、代谢、排泄存在着性

2、别及个体差异89。进行该药的药动学研究并进行治疗药物监测十分必要。本文就国外的研究成果进行文献综述。                     1.大豆植物雌激素在动物体内的药动学研究    1.1吸收  大豆植物雌激素在胃肠道吸收迅速，生物利用度高。大豆植物雌激素苷在结构上与大豆植物雌激素相差一个葡萄糖基，两者在胃肠道中的吸收速度和程度不同。  &

3、#160; 1.1.1 大鼠离体小肠 Andlauer等10观察了大豆植物雌激素苷的大鼠离体小肠中的收。大豆植物雌激素苷的吸收率为（14.9±2.3）%。大豆植物雌激素苷经小肠吸收后主要表现为大豆植物雌激素的葡萄糖醛酸苷（11.6）%，同时发现主要代谢物在肠腔侧（19.5%），少量的大豆植物雌激素苷（1.3%）和大豆植物雌激素（1.9%）在血管侧，15.4%的大豆植物雌激素苷被肠腔吸附并水解为大豆植物雌激素。而肠腔内未发现大豆植物雌激素或大豆植物雌激素苷的硫酸酯衍生物。因此认为大豆植物雌激素苷在胃水解后以大豆植物雌激素的形式被吸收。Andlauert等还发现，大豆植物雌激素肠内消除速

4、度在整个灌注过程中不改变的情况下，30min后，血管侧的大豆植物雌激素浓度突增，随后达到平衡状态。大豆植物雌激素小内吸收率为40.6%，平均吸收速度为2.9nmolmin-1g-1(干小肠重)。吸收后的大豆植物雌激素大部分以葡萄糖醛酸苷的形式存在，这也是肠腔内的主要代谢物（13.3%），只有2.6%的大豆植物雌激素和2.9%的大豆植物雌激素葡萄糖醛苷存在于小肠组织中，表明大豆植物雌激素在肠腔的吸收良好，其吸收率高于大豆植物雌激素苷11。    1.1.2 大鼠体内 Piskula等12分别将大豆植物雌激素和大豆植物雌激素苷溶于25molL-1Na2CO3中给大鼠灌

5、胃（7.9molkg-1）,30min后测定血浆中的代谢物。在胃部，大豆植物雌激素比大豆植物雌激素苷吸收快，且吸收不依赖于制剂的pH。Jell等13研究表明4-14C-大豆植物雌激素在十二指肠、小肠、回肠分别灌注，4h后胆汁中大豆植物雌激素的累计浓度最高可达给药剂量的70%75%，最低也可达经药剂量的20%，说明大豆植物雌激素在肠道吸收迅速，并且由于肝肠循环而具有较高的生物利用度。King等14分别给予大鼠一定量的大豆植物雌激素和相当量的黄豆（含大豆植物雌激素苷），2h后，血浆中的浓度分别为（11.0±2.3）和（4.39±0.22）nmolL-1，但在8h及以后的时间则无

6、显著性差异。尿排泄速度在开始2h内前者10倍于后者（0.27±0.08）和（0.02±0.011）nmolh-1，但在48h后尿中代谢物回收率几乎无差别（19.9±2.4）%，（17.5±1.1）%。粪便中的回收率无显著性差异（21.9±2.8）%，（21.1±2.5）%。结果表明大豆植物雌激素和大豆植物雌激素苷的吸收度几乎相同，尽管在开始时大豆植物雌激素的血浆浓度较高，但长时间后并无差异。    1.2 组织分布  大豆植物雌激素在大鼠体内的组织分布浓度呈现明显的靶向性，在人体内的分布情况笔者

7、目前未见文献报道。Hebron等采用LC-ES/MS法，在不含异黄酮的食物中加入不同量的氘标记的大豆植物雌激素（0，5，100，500molg-1食物，相当于0，18.5，370，1852molkg-1），喂养SD大鼠700h后，测定了大豆植物雌激素在易受内分泌影响的器官中的分布，结果表明大豆植物雌激素在大脑、肝、卵巢、前列腺、睾丸、甲状腺和子宫中的分布呈现显著的剂量依赖性，随给药剂量的增加而增多。在不同组织中有明显的差异。以500molg-1食用剂量为例，雄性大鼠为前列腺（1.09pmolmg1组织）乳腺（0.83 pmolmg1组织）肝（0.67 pmolmg1组织）甲状腺（0.41 pm

8、olmg1组织）脑（0.04 pmolmg1组织）；雌性大鼠为肝（7.33 pmolmg1组织）乳腺（2.39 pmolmg1组织）子宫（1.42 pmolmg1组织）甲状腺（1.15pmolmg1组织）卵巢（1.07 pmolmg1组织）。雌性大鼠相应器官中含量高于雄性大鼠，尤以雌性大鼠肝中含量最高，雄性大鼠脑中含量最低8。Coldham等15用14C-大豆植物激素证实了大豆植物雌激素在大鼠肝中的分布雌性明显高于雄性。在生殖器官中的分布和外周组织中的分布也有着显著差异。大豆植物雌激素在生殖器官中分布较高，可能与阴道、子宫、卵巢及前列腺是雌激素受体或相关蛋白的密度较高有关。 

9、0;  1.3 消除  大豆植物雌激素主要在肝脏及性激素相关器官中被代谢，主要经肾脏随尿排泄，其消除随胆汁经消化道排泄。其消除具有显著的性别差异，一般认为男（雄）性快于女（雌）性。大鼠体内的消除 Hebron等8认为血清大豆植物雌激素药动学表现为单相消除过程。雌性和雄性大鼠间存在显著差异（p0.001。雄性大鼠的血清消除半衰期（2.97±0.14）h，AUC为（22.3±1.2）molhL-1。雌性大鼠血清消除半衰期为（4.26±0.29）h，AUC为（45.6±3.1）molhL-1。Jeff等13研究了大豆植物雌激素在麻醉成年雌性

10、大鼠体内的胆汁排泄及代谢。4-14C-大豆植物雌激素十二脂肠灌注被迅速吸收，经肝代谢，以大豆植物雌激素7-O-葡萄糖苷酸的形式排泄到胆汁中。4h内胆汁中大豆植物雌激素达总剂量的70%75%。回肠灌注后4h，胆汁中大豆植物雌激素的累积浓度为给药剂量的27%。大豆植物雌激素经肝门静脉灌注时，能被肝有效代谢，与葡萄糖醛结合物后排入胆汁。十二指肠灌注时，肝门静脉血液中主要含有7-O-葡萄糖苷酸的结合物，提示体内葡萄糖醛酸结合物再灌注于十二指肠或小肠中段，胆汁中出现的是大豆植物雌激素7-O-葡萄糖苷酸，但比灌注大豆植物雌激素时出现慢。    1.4 代 谢物  大

11、豆植物雌激素在体内外及不同组织器官中的生物转化途径目前尚未完全明确，不同文献报道的代谢产物也不尽相同。Kulling等16采用Aroclor处理过的Wistar大鼠的肝微粒体，研究细胞色素P450酶系对大豆植物雌激素的氧化作用。并通过HPLC（二极管阵列检测器）、GC/MS和HPLC/API-ES MS检测其代谢物。大豆植物雌激素被代谢为4种单羟基化合物和2种双羟基化合物。大豆植物雌激素的主要微粒体代谢产物鉴定为5，6，7，4-四羟基异黄酮和5，7，8，4-四羟基异黄酮。分析结果也表明大豆植物雌激素的单羟基化代谢产物主要在C环的2位处水解。结果提示羟基化反应可能是大豆植物雌激素体内代谢的重要途

12、径。Chang等17证实了大豆植物雌激素在人体肠道中被厌氧菌发酵生成二氢大豆植物雌激素。Coldham等15用Radio-HPLC-MS法分析了大鼠血浆提取物。14C-大豆植物雌激素主要代谢产物是其葡萄糖醛酸苷、4-hydroxyphenyl-2-propionic acid 和微量母体化合（5%。Yasuda等18应用IR，NMR，FAB-MS，HPLC等技术从口服大豆植物雌激素的大鼠尿中分离出8种代谢物，其中三种鉴定了结构，大豆植物雌激素4-O-sulfate，大豆植物雌激素7-O-D-glucuronide，大豆植物雌激素4-O-sulfate 7-O-D-glucuronide。口服大

13、豆植物雌激素苷与大豆植物雌激素后的大鼠尿液及胆汁中的代谢物是相同的。                    2 大豆植物雌激素在人体内的药动学研究    2.1 吸收  Watanabe等19采用GS/MS法研究了7名健康男性志愿者食用60g炒黄豆粉（含大豆植物雌激素30.262mg）后的血浆药物浓度，2h后，血浆中大豆植物雌激素的浓度开始增加，6h后达峰值（2.44

14、±0.66）molL-1。King等20研究了大豆植物雌激素在6名健康男性体内的血浆及尿液动力学。食用黄豆粉（相当于每公斤体重0.973mg大豆植物雌激素）。采集6d内不同时间的血样并收集此时间段内的全部尿液，用HPLC测定含量。大豆植物雌激素的血浆浓度逐渐上升，在（8.42±0.69）h时达峰值（4.09±0.94）molL-1。认为大豆植物雌激素苷在人体的吸收速度较慢是由于在大肠和小肠内，大豆植物雌激素苷须水解成大豆植物雌激素，然后易化扩散的形式吸收入体内。Lzumi等21也比较了大豆植物雌激素及其苷在人体的吸收，认为苷元的吸收比苷快，且能较长时间保持血浆中较

15、高的浓度。    2.2 消除  大豆植物雌激素在成年健康男性体内的消除半衰期为（4.48.36）h，尿排泄率平均为（22±4）%16-17。Lu等22研究大豆植物雌激素在人体内的代谢和排泄。在一个月内每天食用1.065L豆浆（提供80210mg大豆植物雌激素）。开始女性尿中代谢物（占吸收量的24%）多于男性（占吸收量的15%），随后，女性尿中代谢物的排泄量逐渐降低，而男性没有变化。大豆植物雌激素的消除速率常数女性为0.1h1，男性为0.19 h1。首次食用豆浆后，大豆植物雌激素消除半衰期女性为7h，男性为4h。在整个研究过程中，女性消除半衰期逐渐缩短而男性逐渐延长。因此认为大豆植物雌激素的代谢和排泄受性别及用药时间长短的影响。    2.3 代 谢物  Heinonen等23采用GC-MS法分析并鉴定了6名健康志愿者食用黄豆后尿样中大