心肌缺血再灌注损伤的研究进展

1、世界中西医结合杂志2012年第7卷第8期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2012，Vol. 7，No. 8·综述·基金项目：河南省高等学校青年骨干教师资助计划（No教高2010862132）作者单位：1河南中医学院，河南郑州450008；2河南中医学院第一附属医院，河南郑州450000通讯作者：王永霞，Email ：wyxchzhqyahoocomcn 心肌缺血再灌注损伤的研究进展王彩歌1，2王永霞2【关键词】心肌缺血再灌注损伤；他汀；中医药【中图分类号】R5422【文献标识码】A 【

2、文章编号】16736613（2012）08073403心肌缺血再灌注损伤（ischemic reperfusion inju-ry ，IRI ）是心肌组织在较长时间缺血后恢复血液灌流，反而出现比再灌注前更明显、更严重的损伤和功能障碍，包括收缩功能降低，冠脉流量下降及血管反应性改变。自从1977年Hearse 首次提出缺血再灌注损伤的概念，关于其机制及防治的研究国内外已经有了大量的文献报道1。毫无疑问针对急性心梗施行溶栓、冠脉支架置入术使冠脉再通，对于挽救缺血心肌，改善患者症状，降低病死率是有益的，那么如何预防和治疗再灌注损伤是亟待解决的问题。一、心肌缺血再灌注损伤的机制动物实验研究发现IRI

3、的机制与氧自由基、中性粒细胞浸润、一氧化氮（NO ）的产生有关。也可以说，IRI 是由能量代谢异常诱发的一系列连锁反应，氧自由基参与了早期的心肌损伤。氧自由基长期以来被定义为一个可以依赖一个或多个未成对电子存在的分子或原子，具有高活性、不稳定性和强氧化性。正常生理情况下，心肌细胞代谢不断产生少量的氧自由基和活性氧物种，再由内源性清除机制灭活，即内源性的氧自由基清除酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD ）、过氧化物酶（catalase ，CAT ）、谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase ，GSH Px ）等。当发生急性心梗时，心肌细胞

4、缺血缺氧，能量代谢异常，致使氧自由基生成增多，氧自由基主要通过引起细胞膜的脂质过氧化反应、酶和离子通道蛋白变性、DNA 链断裂等损伤细胞，亦可通过抑制心肌细胞内肌浆网的Na +K +ATP ase 和Ca 2+ATP ase ，抑制钙外流并增加钙的涌入，致使心肌细胞内钙超负荷，进而发生严重的心律失常23。有临床研究发现，氧自由基的清除可有效防止再灌注诱发的心律失常4。氧自由基还可以通过心肌细胞和血管内皮细胞的相互作用触发白细胞的趋化和炎症，是白细胞趋化和激活的有力来源，中性粒细胞（PMN ）浸润是一个复杂的分子水平的序列整合，这个整合可以介导白细胞滚动和黏附到血管内皮细胞，浸润的PMN 通过释

5、放蛋白水解酶和细胞间黏附分子（ICAM 1）对心肌细胞施加强有力的细胞毒性作用，活化的PMN 亦可刺激组织释放各种细胞毒性物质，包括氧自由基、活性氧物种、炎性细胞因子、蛋白酶等介导内皮功能障碍和心肌细胞损伤，其中的活性氧物种不仅可以直接损伤心肌细胞和血管细胞，还可以通过激发细胞因子和黏附分子加重炎症反应2，56。有研究发现：在梗死区域单核细胞趋化蛋白（MOP 1）及单核细胞明显上调，单核细胞衍生的巨噬细胞和肥大细胞产生的细胞因子和生长因子是成纤维细胞和新生血管形成所需的7，因此在这个过程中我们可以通过减轻炎症反应来促进有效的组织修复，减少有害的重塑，以达到保护心脏功能的目的。NO 是一个不稳定

6、的自由基，由血管内皮细胞的一氧化氮合酶（eNOS ）产生，可以认为是心血管动态平衡的关键调解者，它可以维持正常的血管状态，促进血管平滑肌松弛，增加冠脉流量，减少白细胞血管内皮细胞的相互作用，降低血小板活性，增加SOD 活性，破坏自由基介导的氧化反应2，89。但随着NO 生成增多，它可以与超氧阴离子形成高活性氧化物和过氧化亚硝酸盐，这些高活性氧化物可引起组织损伤。有研究发现2，10，氧自由基和NO 的生成途径是可以相互转换，相互调节的，在氧化应激条件下NOS 可以将NO 切换成氧自由基的产生，NO 和过氧化亚硝酸盐可以抑制氧自由基的产生途径，反过来，氧化剂也可以抑制NOS 产生NO 。二、IRI

7、 的预防和治疗目前针对IRI 造成的心律失常、心肌顿抑、无复·437·世界中西医结合杂志2012年第7卷第8期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2012，Vol. 7，No. 8流现象等多为对症治疗，如使用利多卡因、胺碘酮、维生素C 、辅酶Q10等。他汀类药物已经由国际上几个大型临床试验证实具有降低血清胆固醇水平和防止心血管疾病进一步发展的作用，近几年又发现其在保护急性心肌缺血性损伤方面也有着意想不到的效果。1998年Laufe 等11发现他汀类药物在缺氧条件下可以上调eNOS 的活性，

8、增加NO 的生成，Kure-ishi 等12进一步发现他汀类药物是通过激活蛋白激酶（AKT ）导致eNOS 磷酸化，进而产生大量的NO 。Takemoto 等13指出他汀类药物调节NO 的生成也可以通过抑制甲羟戊酸和异戊二烯的形成实现，在抑制异戊二烯的同时可防止Rho GTP 酶的激活，从而负向调节eNOS 的T 表达，增加eNOS 的mRNA 的稳定性，从而增加eNOS 的表达。Mihaela 等14对阿托伐他汀进行研究，认为其可以通过诱导激活PI3K /Akt/eNOS途径来对抗缺血再灌注损伤。四组大鼠分别口服阿托伐他汀1d 、3d 、1周、2周，给予缺血30min 再灌注120min ，

9、结果口服药物1d 和3d 的大鼠心梗面积显著减少，而1周和2周的大鼠心梗面积没有明显变化，提示阿托伐他汀的一个急性保护作用，但随着时间的推移这种保护作用会减弱。Sebastian 等15将动物随机分为两组，对照组给予水1mL ·kg 1·d 1，治疗组给予西立伐他汀03mg ·kg 1·d 1，结果发现心肌NOS 的活性治疗组较对照组显著增加；同时用RT PCR 技术检测eNOS 的mRNA 表达，发现治疗组的eNOS 的mR-NA 表达上调。Jones 等16取缺血再灌注后的小鼠的主动脉，从主动脉血管内皮细胞中直接测量NO 的产量，发现瑞舒伐他汀组的N

10、O 产量提高约50%，也证明了实验中检测到的NO 均由NOS 产生。他们还使用eNOS 缺陷的小鼠给予瑞舒伐他汀，结果并没有发现其对缺血再灌注小鼠的心脏保护作用。由以上实验可以看出：虽然他汀类药物对心脏的急性缺血保护作用是由多种化合物、多个途径参与的，但得到大家认可的主要机制是上调eNOS 的表达，提高NO 的生成，增加NO 的生物利用度，而他汀类药物也是目前公认的在动物实验中可以预防和减少IRI 的药物。三、中医对IRI 的认识根据IRI 的发病部位和临床表现，中医医家将其归属为“心悸”“怔忡”“胸痹”的范畴，认为其基本病机为本虚标实。标实可见气滞、血瘀、痰饮、寒凝、热结等，本虚包括气血阴阳

11、的虚损。有医家提出再灌注时短时间内血流运行畅通，发挥了祛除瘀滞的“破血”作用，但“破血”耗气伤血，则可加重血瘀，同时会伴有脏气不足的情况17。也有医家指出在细胞水平可见到再灌注后爆发性的细胞内肿胀及间质水肿，说明再灌注后气滞血瘀，气血运行不利，使水液代谢受到影响，水液留聚，在细胞内形成“痰饮”，提示痰瘀互结，络脉痹阻18。总之，本病的病理结果均为瘀血内阻于心。因此在治疗上以活血化瘀为主，辅助补益正气，是故在研究中医药对IRI 的防治上多从具有活血化瘀、补益正气作用的方药入手，并取得了一定的成果。吴素焕等19在血府逐瘀汤对IRI 大鼠心功能影响的实验中，发现血府逐瘀汤组较模型组相比左室内压（LV

12、SP ）、左室内压最大下降速率（dp /dt-max ）明显升高，左室舒张末压（LVEDP ）明显降低，心律失常评分也显著减少，证明其有心肌保护作用。吴永涛等20通过观察参附注射液对IRI 大鼠的影响，结果发现SOD1和谷胱甘肽S 转移酶基因上调，丙二醛（MDA ）下降，心肌超微结构也显示参附注射液组的心肌细胞和细胞器受到的破坏小，提示了参附注射液的心肌保护作用。李军等21研究了复方丹参滴丸对IRI 大鼠心肌细胞凋亡的影响，结果提示复方丹参滴丸组较模型组心肌细胞凋亡指数显著减少，且抑制凋亡因子Bcl 2明显升高，促凋亡因子Bax 和参与凋亡过程的关键蛋白Casp-sase 3明显降低，从而体现

13、了复方丹参滴丸的心肌保护作用。一直以来中医药都因其多靶点治疗被广大患者所认可，但中医药的发展仍处于“知其然，不知其所以然”阶段，缺乏对药物机制的认识，没有统一的用药标准。目前关于IRI 的中医药研究也存在研究设计简单，疗效判定标准不统一的问题，且不能进一步从细胞分子水平验证药物的作用机制。中医药因其成分复杂难以开展研究，但这也是一个宝库，现在很多国家运用生化、药理、分子生物学等现代医学对中药及其复方的药理和有效成份进行研究，取得了较多成果。我国的中医药研究大多为医院机构的活动，不能形成一个系统的研究体系，且科研思路无法完全跳出传统中医理论体系，这也在一定程度上制约了中医药的研究发展。由于临床检

14、测手段的限制，目前对IRI 的研究一直停留在动物实验阶段。近几年的新兴的MRI 心肌灌注成像技术可以显示心肌灌注、组织损害的清晰影像，以测量评估心梗面积，将来技术成熟后可以用于再灌注损伤的临床观察，以验证动物实验的研究成果。中医药的发展必须吸收和借鉴国外先进的科学技术和研究成果来武装自己，制定统一的用药和疗效判定标准，稳定科研结果，以促进中·537·世界中西医结合杂志2012年第7卷第8期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2012，Vol. 7，No. 8医药的现代化和国际化。参考文献1

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