第九章细胞信号转导-2013

1、第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导- 概述概述- 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导- G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导- 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导- 其他细胞表面受体介导的信号转导其他细胞表面受体介导的信号转导- 细胞信号转导的整合与控制细胞信号转导的整合与控制细细胞胞通通讯讯 信号分子信号分子 合成、运输合成、运输 细胞识别细胞识别 配体配体 膜内膜内受体受体离子通道耦联离子通道耦联G蛋白耦联蛋白耦联与酶耦联与酶耦联 G蛋白蛋白耦联耦联 cAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路与酶连接与酶连接的受体的受体 受体

2、酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 受体耦联的酪氨酸激酶受体耦联的酪氨酸激酶 受体丝受体丝/苏激酶苏激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶 由整联蛋白介导的信号传递由整联蛋白介导的信号传递 受体受体膜上膜上受体受体信信号号通通路路 第一节第一节 概述概述 细胞通讯的概念：一个细胞发出的信息通过细胞通讯的概念：一个细胞发出的信息通过介质介质 传递到另一个细胞产生相应的反应。传递到另一个细胞产生相应的反应。 细胞通讯的作用：细胞通讯的作用： 多细胞生物的组织发生与形态建成多细胞生物的组织发生与形态建成 协调多细胞生物细胞间的功能协调多细胞生物细胞间的功能 控制细胞的生长

3、和分裂控制细胞的生长和分裂 组织发生与形态建成组织发生与形态建成 一一 细胞通讯（细胞通讯（cell communication）细胞的信号转导细胞的信号转导 - 细胞必须接受合适的环境信号才能生存细胞必须接受合适的环境信号才能生存 - 细胞必须对信号作出适当的反应细胞必须对信号作出适当的反应1. 细胞通讯的方式：细胞通讯的方式： 分泌化学信号分泌化学信号 细胞间的直接接触或分子作用细胞间的直接接触或分子作用 (膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯) 动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝连接子连接子：中央为直径：中央为直径1.5nm的亲水性孔道，的亲水性

4、孔道，允许小分子如允许小分子如Ca2+、cAMP通过。通过。作用：协同相邻细胞作用：协同相邻细胞对外界信号的反应，对外界信号的反应，如可兴奋细胞的电耦如可兴奋细胞的电耦联现象联现象(电紧张突触电紧张突触)。细胞间隙连接细胞间隙连接 膜表面分子膜表面分子 接触通讯接触通讯即细胞识别，如：精子和卵子之间的即细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，识别，T与与B淋巴细胞间的识别。淋巴细胞间的识别。 化学通讯化学通讯细胞分泌一些化学物质（如激素）至细细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为功能，可分为4类。类。细胞间分泌化学

5、信号进行通讯的方式细胞间分泌化学信号进行通讯的方式: :内分泌（内分泌（endocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrine） 自分泌（自分泌（autocrine） 化学突触（化学突触（chemical synapse）内分泌内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：于靶细胞。特点：低浓度（低浓度（10-8-10-12M ），），全身性，全身性，长时效。长时效。旁分泌旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：包括：各类细胞因子；各类细胞因子；气体信号分子。气体信号分子。化学突触化学突触：神经递质经

6、突触作用于靶细胞。：神经递质经突触作用于靶细胞。自分泌自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。胞，常见于癌变细胞。细胞间分泌化学信号进行通讯的方式细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:二、细胞的信号分子与受体二、细胞的信号分子与受体 1. 1. 信号分子（信号分子（signal moleculesignal molecule） 亲脂性信号分子亲脂性信号分子: : 如甲状腺素和甾体激素如甲状腺素和甾体激素 亲水性信号分子亲水性信号分子: : 如神经递质如神经递质, ,生长因子生长因子 气体性信号分子气体性信号分子(NO, CO)(NO, CO

7、) 2. 受体受体(Receptor) - 能识别和选择性结合某种配体能识别和选择性结合某种配体(信号分子信号分子)的大分子的大分子 - 与配体结合后与配体结合后, 通过信号转导作用将胞外信号转通过信号转导作用将胞外信号转 换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应 - 受体多为糖蛋白受体多为糖蛋白 - 功能功能: (1)细胞内蛋白质活性或功能改变细胞内蛋白质活性或功能改变 (2) 影响细胞内蛋白质的表达影响细胞内蛋白质的表达 - 功能结构域功能结构域: (1)结合配体功能域结合配体功能域 (2)效应功能域效应功能域 存在部位：存在部位： (1)细胞表

8、面细胞表面 (2)细胞内细胞内 细胞表面受体（细胞表面受体（Cell Surface Receptor） 介导亲水性信号分子的信息传递，可分为：介导亲水性信号分子的信息传递，可分为： 离子通道耦连受体离子通道耦连受体 G蛋白耦连受体蛋白耦连受体 酶连受体酶连受体 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。细胞。离子通道偶联受体离子通道偶联受体 特点：特点：- 受体受体/ /离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/ /六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白- 受体本身为离子通道，即配体门通道受体本身为离子通道，即配体门通道- - 跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信

9、号转导无需中间步骤- 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递号传递- 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性分为：分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱受体阳离子通道，如乙酰胆碱受体 阴离子通道，如阴离子通道，如氨基丁酸受体氨基丁酸受体 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。胞内产生第二信使。类型：类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因多种

10、神经递质、肽类激素和趋化因子受体子受体 味觉、视觉和嗅觉感受器。味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。途径、磷脂酰肌醇途径。细胞内受体细胞内受体甾体类激素甾体类激素 甲状腺素甲状腺素 气体分子气体分子 的受体的受体第一信使：水溶性信号分子（如神经递第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。号转换机制实现信号传递，称第一信使。第二信使（第二信使（second messenger） 已经发现的第二已经发现的第二信使有信使有: cAMP, Ca2+, cGM

11、P, IP3, DG等等获获1971年诺贝尔医学与生理学奖年诺贝尔医学与生理学奖分子开关（分子开关（molecular switches） 调节细胞信号的激活调节细胞信号的激活/失活机制的蛋白失活机制的蛋白 细胞内的分子开关蛋白分为两类细胞内的分子开关蛋白分为两类: 1.活性由蛋白磷酸化活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节去磷酸化调节 2.活性由结合活性由结合GTP/GDP调节调节 蛋白激酶蛋白激酶是一类磷酸转移酶，将是一类磷酸转移酶，将 ATP 的的 磷酸基磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪类，其中了解

12、较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。三、三、 信号转导系统的特性信号转导系统的特性1.信号转导系统的基本组成与信号蛋白信号转导系统的基本组成与信号蛋白 细胞特异性受体识别信号分子细胞特异性受体识别信号分子 信号跨膜转导信号跨膜转导 信号级联放大信号级联放大 细胞应答反应细胞应答反应 受体脱敏或下调受体脱敏或下调, 细胞反应终止或降低细胞反应终止或降低 信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导2。细胞内信号蛋白的相互作用，。细胞内信号蛋白

13、的相互作用，由蛋白质模式结合域特异性介导由蛋白质模式结合域特异性介导3. 信号转导系统的主要特性信号转导系统的主要特性 特异性特异性 放大作用放大作用 网络化与反馈调节机制网络化与反馈调节机制 整合作用整合作用 第二节第二节 细胞内受体介导的信号传递细胞内受体介导的信号传递1细胞内核受体及其对基因表达的调节细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体超家族细胞内受体超家族: 依赖依赖激素激素激活的基因激活的基因调控蛋白调控蛋白. 配体配体(通过核孔进入细胞核通过核孔进入细胞核)类固醇激素类固醇激素视黄酸视黄酸维生素维生素D甲状腺素甲状腺素细胞核内受体细胞核内受体:胞内受体一般有三个结构域：胞内

14、受体一般有三个结构域： C端的激素结合位点端的激素结合位点 中部富含中部富含Cys，具有锌指结构的，具有锌指结构的DNA或或Hsp90 结合位点结合位点 N 端的转录激活结构域端的转录激活结构域 第三节第三节G G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR) 配体配体-受体复合物与靶蛋白的作用需要通过受体复合物与靶蛋白的作用需要通过与与G蛋白的藕联蛋白的藕联, 在细胞内产生第二信使在细胞内产生第二信使, 将胞外将胞外信号传递到胞内信号传递到胞内.G蛋白偶联受体的信号传递过程包括蛋白偶联受体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合配体与受体结合(2)

15、受体活化受体活化G蛋白蛋白(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子蛋白激活或抑制细胞中的效应分子(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细 胞的代谢过程及基因表达等功能胞的代谢过程及基因表达等功能 一一 G蛋白耦连受体的结构与激活蛋白耦连受体的结构与激活 G-蛋白蛋白: 三聚体的三聚体的GTP结合调节蛋白结合调节蛋白, 位于胞浆内位于胞浆内 G-蛋白的组成蛋白的组成: 一般由三个亚基组成一般由三个亚基组成, 分别叫分别叫、 - 和和以异二聚体存在以异二聚体存在 - 亚基具有亚基具

16、有GTPase活性活性 - 分子量分子量: 80-100KD亚基具有三个功能位点：亚基具有三个功能位点： 结合结合GTP 水解鸟苷三磷酸水解鸟苷三磷酸(GTPase) ADP-核糖化位点核糖化位点 G蛋白的种类蛋白的种类已发现人类已发现人类G蛋白的蛋白的亚基编码基因亚基编码基因27种种,亚基基因亚基基因5种、种、亚基基因亚基基因13种种.根据对效应酶根据对效应酶AC（腺苷酸环化酶）的作用差异分为（腺苷酸环化酶）的作用差异分为Gs型型G蛋白：蛋白：Gi型型G蛋白：蛋白：另外有另外有Gt，Gg, Go, Gq相应的受体分为：相应的受体分为：Rs， Ri二二 G蛋白耦连受体所介导的细胞信号通路蛋白耦

17、连受体所介导的细胞信号通路主要包括主要包括:1. 激活离子通道的激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路蛋白耦联受体介导的信号通路2. 以以cAMP为第二信使的信号通路为第二信使的信号通路3. 激活磷脂酶、以激活磷脂酶、以IP3和和DAG为为双信使双信使的磷脂酰肌醇的磷脂酰肌醇信号通路信号通路G蛋白的效应分子主要有蛋白的效应分子主要有 - 腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC） - 磷脂酶磷脂酶C（PLC） - 某些离子通道（某些离子通道（K+，Ca+ 通道通道） - 磷酸二酯酶磷酸二酯酶(光受体光受体-视紫红视紫红 质通过质通过G蛋白介导的效应器蛋白介导的效应器) The membrane-b

18、ound machinery for transducing signals by means of a seven-helix transmembrane receptor and a heterotrimeric G protein (一一) 激活离子通道的激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路蛋白耦联受体介导的信号通路1. 心肌细胞上心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活乙酰胆碱受体激活G蛋白开启蛋白开启K+通道通道2. Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离门控阳离 子通道的关闭子通道的关闭(二二) 激活或抑制腺苷酸环化酶的激活或抑制腺苷酸环化酶的G

19、蛋白偶联受蛋白偶联受体体 AC( 腺甘酸环化酶腺甘酸环化酶) 分子量分子量1.5x105 跨膜跨膜12次次 结合在细胞质膜上结合在细胞质膜上 催化催化ATP生成生成cAMP 是一种糖蛋白是一种糖蛋白 cAMP 是一种第二信使是一种第二信使 传递传递G蛋白偶联受体的细胞内效应蛋白偶联受体的细胞内效应 主要的效应是激活靶酶和开启基因表达主要的效应是激活靶酶和开启基因表达 特异活化特异活化cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A(PKA) cAMP途径反应链途径反应链激素激素 G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-G-蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAMPcAMP cAMP依赖的蛋白激

20、酶依赖的蛋白激酶A(PKA)A(PKA) 基因调控蛋白基因调控蛋白(cAMP(cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白, CREB), CREB)磷酸磷酸化化基因转录基因转录 细胞应答细胞应答( (慢速应答慢速应答, ,如激素合成如激素合成) )靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化(如如: 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶, 糖原合成酶等糖原合成酶等)细胞应答细胞应答(快速应答快速应答) cAMP信号与糖原降解信号与糖原降解cAMP为第二信使的信号通路主要通过为第二信使的信号通路主要通过cAMP依赖的依赖的 蛋白激酶蛋白激酶A介导介导cAMP信号与基因表达信号与基因表达 38 蛋白激酶蛋白激酶A(PKA)A(PK

21、A)的激活的激活 R CR C(4 cAMP)cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。的活性。cAMP 在细胞中的主要作用在细胞中的主要作用 - 促进糖原分解促进糖原分解, 抑制糖原合成抑制糖原合成 - 调节基因表达调节基因表达 cAMP途径的信号解除和抑制途径的信号解除和抑制 信号解除信号解除 通过通过磷酸二酯酶磷酸二酯酶将将cAMP降解降解,形成形成5-AMP； -信号抑制信号抑制 通过通过抑制型的信号作用于抑制型的信号作用于Ri, 然后通过然后通过Gi起作用。起作用。 c

22、AMP的降解的降解 2. 以以IP3和和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通路为双信使的磷脂酰肌醇信号通路 “ “双信使系统双信使系统”反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶C(PLC)PIP2(C(PLC)PIP2(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸) )IPIP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白(CaM(CaM)细胞应答细胞应答 DAGDAG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+ +/H/H+ +交换使胞内交换使胞内pHpH 细细 ( (二酰甘油二酰甘

23、油) ) 胞应答胞应答( (如如: : 细胞分泌细胞分泌, , 肌肉收缩肌肉收缩, , 细胞增殖等细胞增殖等) ) PKC的活化可增强特殊基因的转录的活化可增强特殊基因的转录. 已知的至少有两条途径已知的至少有两条途径:1. 激活一条蛋白激酶的级联反应激活一条蛋白激酶的级联反应, 促进基因转录促进基因转录2. 导致抑制蛋白的磷酸化而失活导致抑制蛋白的磷酸化而失活, 促进基因转录促进基因转录(1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸) Ca2+的作用方式的作用方式: 1. 直接作用于靶酶直接作用于靶酶, 诱导靶酶的构象改变诱导靶酶的构象改变 2. 通过与结合蛋白形成复合物通过与结合蛋白形成复合物 , 活

24、化蛋白活化蛋白激酶激酶, 磷酸化靶酶磷酸化靶酶Ca2+与与CaM结合结合CaM钙调素钙调素 钙调素是最重要的一种钙调素是最重要的一种Ca+结合蛋白结合蛋白 Ca+的许多功能由钙调素介导的许多功能由钙调素介导 其结合其结合Ca+形成形成CaM-Kinases, 通过磷酸化通过磷酸化调节基因表达调节蛋白调节基因表达调节蛋白, 如如CREB生理功能生理功能- 细胞分泌细胞分泌- 肌肉收缩肌肉收缩- 细胞增殖细胞增殖-细胞分化细胞分化 等等PKC 活化活化MAPK活化活化NF-kBIP3 信号的终止信号的终止: 去磷酸化为去磷酸化为IP2或磷酸化为或磷酸化为IP4.DAG信号的终止信号的终止: 1.

25、被被DAG-激酶磷酸化为磷脂酸激酶磷酸化为磷脂酸, 进入磷脂酰肌进入磷脂酰肌 醇循环醇循环 2. 被水解为单脂酰甘油被水解为单脂酰甘油, 再进一步水解成游离的再进一步水解成游离的 多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油, 再被氧化再被氧化 为前列腺素为前列腺素, 白三烯等白三烯等 3. G蛋白耦联受体介导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控 神经递质神经递质-受体受体(GPCR)-效应蛋白效应蛋白(Na+ 或或K+通道通道)-膜电位改变膜电位改变. 嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离子通道子通道 Gb b g g亚基直接活

26、化亚基直接活化K+通道通道离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 特点：特点：- - 受体受体/ /离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/ /六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白- - 跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤- - 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递触信号传递- - 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性择性霍乱毒素：霍乱毒素：能催化细胞内的能催化细胞内的NAD+的的ADP核核糖基共价结合到糖基共价结合到Gs的的亚基上，使亚基上，使亚基丧失亚基丧失酶活性，酶活性，Gs亚基结合的

27、不被水解，亚基结合的不被水解，蛋白持续活化，导致患者小肠上皮细胞中蛋白持续活化，导致患者小肠上皮细胞中cAMP水平增加水平增加100倍以上倍以上, Na+和水持续外流，产生严和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。重腹泻而脱水。百日咳毒素百日咳毒素：催化：催化Gia a亚基核糖基亚基核糖基化，防止与化，防止与Gia a亚基结合的释放，使亚基结合的释放，使Gia a亚亚基被锁定在非活化状态，基被锁定在非活化状态， Gia a亚基的失活使气管亚基的失活使气管上皮细胞内上皮细胞内cAMP水平增高，促使液体，电解质水平增高，促使液体，电解质和黏液分泌减少和黏液分泌减少 小小G蛋白蛋白-分子量只有分子量只有2

28、030KD , 单亚基单亚基-具有具有GTP酶活性酶活性 -第一个被发现的小第一个被发现的小G蛋白是蛋白是Ras -结合结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使之活化时为活化形式，作用于下游分子使之活化.当当GTP水解成为水解成为GDP时则回复到非活化状态时则回复到非活化状态 第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导目前已知的均为跨膜蛋白目前已知的均为跨膜蛋白, 又称催化性受体又称催化性受体至少包括至少包括5类类1.受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶2.受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶3.受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶4.受体鸟氨酸环化酶受体鸟氨酸环化酶5.酪氨酸蛋

29、白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs） 1. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTK)及及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路- 配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素 - 通过受体自身的激活进行跨膜信号转导通过受体自身的激活进行跨膜信号转导- 只跨膜一次只跨膜一次- 胞外区结合配体，胞外区结合配体，N端位于胞外，端位于胞外，C端位于胞内端位于胞内- 胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位- 配体结合后受体二聚化并发生自磷酸化配体结合

30、后受体二聚化并发生自磷酸化- 磷酸化的受体被胞内含有磷酸化的受体被胞内含有-SH2和和SH3结构域的信结构域的信 号蛋白识别并结合号蛋白识别并结合, 启动下游信号启动下游信号- 主要功能是控制细胞主要功能是控制细胞生长生长, 分化分化通过受体酪氨酸激酶介导的信号转导通过受体酪氨酸激酶介导的信号转导配体配体受体受体受体二聚化受体二聚化受体的自磷酸化受体的自磷酸化(激活激活RTK)结合胞内信号蛋白结合胞内信号蛋白启动信号启动信号传导传导RTK- Ras 信号通路：信号通路：配体配体RTK adaptorRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK磷磷酸化其它激酶或基因调控蛋白（转录因酸化其它激酶

31、或基因调控蛋白（转录因子）子） 基因转录。基因转录。 Ras 蛋白蛋白- 一种小一种小G蛋白蛋白(190个氨基酸个氨基酸)- 具有分子开关作用具有分子开关作用- GDP的释放需要的释放需要鸟甘酸转鸟甘酸转换因子换因子(Guanine nucleotide exchange factors, GEF)- 从活化态到失活态需从活化态到失活态需GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GTPase activating protein, GAP)- 约约30%人类肿瘤与人类肿瘤与ras基因基因突变有关突变有关, 造成造成Ras持续活持续活化化- - 受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶: TGF-: TGF-b b受体受体- PI3K-PKB （Akt）信号通路）信号通路- - 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶: CD45: CD45（对其配体较少了解，（对其配体较少了解，逆逆转转RTK的作用）的作用） - - 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶: ANPs: ANPs受体受体- - 酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体 两大家族：两大家族：一是与一是与SrcSrc蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体；二是与二是与JanusJanus激酶家族联系的受体：信号转导子和激酶家族联系的受体：信号转导子和转录激活子（转录激活子（STATSTAT）与）与JAK-STATJAK-S