药理学 第二十三章肾素-血管紧张素系统(RAS)药理(修正版)

1、第二十三章第二十三章 肾素肾素血管紧血管紧张素系统药理张素系统药理46 46 沈圆晨沈圆晨 www.NordriD第一节 肾素血管紧张素系统（RAS）2022/2/22 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，简称为RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一个由激素和受体组成的体液系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。2022/2/23一、肾素血管紧张素系统（RAS）的构成 RASRAS是由肾素、血管紧张素及其受体

2、组成的体液调是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。 1 1、肾素（、肾素（reninrenin） 为一种为一种酸性蛋白水解酶酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成，由肾小球旁细胞合成和分泌，和分泌，只作用于血管紧张素原（只作用于血管紧张素原（Ang-0Ang-0）。）。 2022/2/24肾素分泌的调节肾素分泌的调节 交感神经张力交感神经张力：交感兴奋球旁细胞交感兴奋球旁细胞1 1受体，肾素释放受体，肾素释放，受体阻断剂抑制肾受体

3、阻断剂抑制肾素释放。素释放。 肾内压力感受器：肾内压力感受器：肾动脉灌注压肾动脉灌注压（85mmHg1616种种 在研在研8080种种2022/2/212二、化学结构二、化学结构 常用药：常用药：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）；依那普）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等2022/2/213ACEIACEI中可与中可与ACEACE活性中心活性中心Zn2+Zn2+结合的基团：结合的基团：1.1.含巯基（含巯基（-SH-SH） 卡托普利卡托普利2.2.含羧基（含羧基（-COOH-COOH） 赖诺普利赖诺普利3.3.含磷酸基（含磷酸

4、基（-POO-POO-） 福辛普利福辛普利活性药：活性药：不需转化不需转化，如如卡托普利、赖诺普利卡托普利、赖诺普利前体药：前体药：需转化需转化，如福辛普利如福辛普利 -POOR-POOH-POOR-POOH 依那普利依那普利 -COOC-COOC2 2H H5 5-COOH-COOH2022/2/214三、基本药理作用2022/2/215抑制血管紧张素转化酶（抑制血管紧张素转化酶（ACEACE）1. 1. 阻止阻止AngAng的生成：的生成：抑制心血管细胞增生抑制心血管细胞增生肥大、肥大、抗心血管重构。抗心血管重构。2. 2. 保存保存缓激肽活性：缓激肽活性： ACEIACEI同时抑制了缓激

5、同时抑制了缓激肽的降解肽的降解激活缓激肽激活缓激肽B B2 2受体受体NONO和和PGIPGI2 2舒张血管、舒张血管、降低血压降低血压；抑制血小板；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。聚集，抗心肌肥大。 2022/2/216RAS及其抑制药作用图解2022/2/217四、临床应用四、临床应用 治疗高血压：加利尿药效更佳。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压患者，ACE抑制药为首选药 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：ACE抑制药能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步。 治疗糖尿病性肾病和其他肾病：ACE抑制药对1型和2型糖尿病，无

6、论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤。2022/2/218五、五、不良反应不良反应1.首剂低血压首剂低血压 又称首剂现象属于药物副作用。又称首剂现象属于药物副作用。2.咳嗽：无痰干咳咳嗽：无痰干咳原因：缓激肽降解原因：缓激肽降解，使肺部，使肺部缓激肽缓激肽增多。增多。 诱生诱生前列腺素前列腺素增多，在肺部浓度增加。增多，在肺部浓度增加。 ACEIACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服临床曾出现过服洛汀新洛汀新的患者，的患者，5 5月后出现干咳，月后出现干咳，一开始并

7、未想到一开始并未想到ACEIACEI，但对症治疗无效，最后停，但对症治疗无效，最后停药后咳嗽迅速消失，证实其为药后咳嗽迅速消失，证实其为ACEIACEI所致。所致。 2022/2/2193.3.高血钾：高血钾：AngIIAngII减少导致减少导致醛固酮醛固酮减少，从而引起减少，从而引起血钾升高。血钾升高。4.4.其他：低血糖、胎儿畸形、肾功能损伤、其他：低血糖、胎儿畸形、肾功能损伤、血管神血管神经性水肿经性水肿。5.5.含有含有-SH-SH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应。的不良反应。2022/2/220 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril) 第一个用于

8、临床第一个用于临床 【药理作用药理作用】 直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用； 降压作用降压作用起效快起效快，降压持续时间约降压持续时间约 8 812h12h。 使胰岛素敏感性增高；使胰岛素敏感性增高； 含含SHSH有自由基清除作用同时有自由基清除作用同时能够防治心肌缺血在灌注损伤能够防治心肌缺血在灌注损伤2022/2/221 【体内过程体内过程】 口服吸收快口服吸收快 , , 生物利用度为生物利用度为 75%, 75%, 宜在进餐前宜在进餐前 1h1h服用服用（食物影响吸收过程）（食物影响吸收过程）。T T1/21/2为为 2h, 2h, 在在体体内消除较快内消除较快 。 202

9、2/2/222 【临床应用临床应用】 高血压（高血压（急性）：急性）：首选首选 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心肌梗死心肌梗死 糖尿病性肾病糖尿病性肾病：FDAFDA唯一批准应用的唯一批准应用的ACEIACEI。 【不良反应不良反应】 咳咳嗽嗽。因含。因含SHSH，有，有青霉青霉胺胺样反应样反应（味觉障碍、皮（味觉障碍、皮疹、疹、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 ）。）。2022/2/223 依那普利依那普利 特点： 作用比卡托普利作用比卡托普利强约强约 10 10 倍倍。 作用作用出现较缓慢出现较缓慢 , , 维持时间较长维持时间较长，达，达24h24h以上以上 , , 每日给药每日给药 1 1

10、 次次 对对（血糖和脂质血糖和脂质）代谢影响很小代谢影响很小 . . 常见不良反应为常见不良反应为干咳、干咳、 低血压、血管神经低血压、血管神经性水肿、高血性水肿、高血钾钾、急性肾功能衰竭等、急性肾功能衰竭等。 2022/2/2242022/2/2252022/2/226 福辛普利福辛普利( (蒙诺蒙诺) ) 特点：特点： 是前药是前药，含有磷酸基。，含有磷酸基。 对心脑对心脑ACE ACE 抑制作用强而持久抑制作用强而持久, ,心脑分布多，心脑分布多， 对肾脏对肾脏 ACE ACE 抑制作用弱而短暂。抑制作用弱而短暂。 肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄, ,在轻、中度肾功能不全者在轻、中度肾功能

11、不全者, ,连用连用1010天不引天不引起蓄积起蓄积, ,故在肝或肾功能减退患者故在肝或肾功能减退患者, ,一般不需要减量一般不需要减量 。 在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌 , , 哺乳妇女忌用。哺乳妇女忌用。 2022/2/2272022/2/228第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药 一一、特点：、特点：1 1、受体水平阻断、受体水平阻断RASRAS，作用专一。，作用专一。2 2、非肽类的、非肽类的ATAT1 1受体拮抗药可口服。早期为肽类受体拮抗药可口服。早期为肽类，静脉注射用，难推广。，静脉注射用，难推广。3 3、对、对ATAT1 1受体高

12、度选择性，亲和力强作用持久。受体高度选择性，亲和力强作用持久。 常用药：常用药：氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦等。沙坦等。2022/2/229二、二、ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较比较2022/2/230 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚) ) 【药理作用药理作用】 对对 ATAT1 1 受体有受体有选择性拮抗作用选择性拮抗作用 , , 其其活性代谢物活性代谢物作用比氯沙坦强作用比氯沙坦强 1010- -40 40 倍。倍。 能拮抗能拮抗 AngIIAngII对肾脏对肾脏入入球小动脉与出球小动脉的球

13、小动脉与出球小动脉的收缩作用。收缩作用。 2022/2/2312022/2/232 长期应用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚长期应用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚。 对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有肾脏肾脏保护保护作用。作用。 促进促进尿酸的排泄作用尿酸的排泄作用独有独有的。的。 长期长期用药还能抑制左用药还能抑制左心室心室肥厚和血管壁增厚。肥厚和血管壁增厚。 【体内过程体内过程】 口服吸收快，生物利用度为口服吸收快，生物利用度为33%33%。 t t1/21/2为为2 2小时小时, ,其代谢产物其代谢产物EXP-3174EXP-3174作用较母体强作用较母体强10104040倍倍, ,且且t t1/21/2长为长为6 69 9小时小时 每天服用每天服用1 1次即可（次即可（24h24h平稳降压）平稳降压）。 2022/2/233 【临床应用临床应用】 可用于高血压的治疗可用于高血压的治疗 25章详解2022/2/234 【不良反应不良反应】氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦的不良反应较少。 氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 , , 不引不引起直立性低血压。起直立性低血压。 禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。 低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用低血压及严重肾功能不全、肝病