帕金森病与细胞刀手术

1、帕金森病与细胞刀手术作者：李勇杰    健康报特稿 1998.7.18 1817年，英国医生詹姆士·帕金森发现并描述了一种主要影响老年人神经系统运动功能的疾病，他称之为“震颤麻痹”。后来的神经病学医生进一步完善了对这种疾病的认识，并改名为帕金森病（以下简称PD）。在1967年之前，左旋多巴还没有进入临床，对PD的治疗主要以手术为主。疾病机理认识上的局限，手术技术及仪器设备的落后，致使当时的手术有效率低、并发症多、死亡率高。手术往往是风险极大、不得已而为之的治疗选择。左旋多巴的临床应用，以其安全、有效性获得了极大成功。欢欣鼓舞的患者和医生在庆祝人类PD治疗史上里程碑

2、的时候，手术疗法理所当然地被冷落了，探索了近百年的手术疗法进入了冰河期。然而，30年过去了，左旋多巴及其复合制剂（息宁或美多巴）在治疗上的不足已经暴露无遗，不断增加的服药剂量和严重的后期副作用让神经科医生们费尽心机，苦无良策。低谷中辛勤地探索目前，有关PD病因的探讨仍然众说纷纭。但科研人员却发现一个这样的事实，PD患者脑中黑质区域多巴胺细胞大量凋亡。从不纯的毒品中提取出的一种化学物质，称为MPTP，可导致吸毒者PD样的症状。于是，MPTP被用来处理猴子，感染后的猴子与临床上PD患者的表现极为相似。这种动物模型的成功建立为PD的研究提供了极大的便利。不久，采用微电极记录和刺激技术，研究大脑基底节

3、区病理生理的科学家发现，苍白球内、外部原本没有差别的细胞生物电活动，在PD猴模型脑中，内苍白球的细胞生物电活动明显加强，而外苍白球的活动明显地下降了。细胞的生物电活动，是基本的生理现象，其规律性反映了机体的功能状态。肌电图、脑电图和心电图等现在极为常见的临床检查就是在此原理基础上发展起来的。位于深部脑组织中的苍白球细胞的电活动，依靠传统电生理检查的表面电极显然是不够的，必须采用深部电极技术。微电极的尖端只有几个微米，阻抗极高，用玻璃或金属材料制成，符合深部脑结构细胞电活动监测的要求。尖端极细的微电极能够探测到其周围几十到上百微米范围的细胞电的活动，并将这种微弱的电信号引导出来，送到电生理设备中

4、放大，计算机做实时分析处理。上述PD状态下，内外苍白球电活动的变化，使人们有理由相信苍白球特定区域异常增高的电活动，是导致PD患者出现运动功能障碍的原因。因为长期以来，苍白球及基底节区的其它核团一直被认为与机体的运动功能相关联。这项猜测的治疗意义就是通过手术的方法，改变苍白球的异常活动达到治疗的目的。早在五、六十年代就有人对苍白球手术进行了探索，手术的疗效不确切，绝大多数的医生放弃了这种手术。直到九十年代初，上述猜测才得到了充分的证实。一份来自瑞典神经外科医生的临床报告，报道了苍白球手术全面改善PD各种症状的潜力。其意义在于解决了一个长期悬而未决的PD手术疗法最佳靶点的理论问题。至此，如何从技

5、术上保证靶点的术中准确定位就成为了手术成功的关键因素。微电极技术再受青睐从技术上讲，立体定向手术经历了三个发展阶段，脑室造影定位、CT（或MRI）定位和微电极定位。后者的出现不仅极大地提高了手术的精确度，更重要的是能从功能的角度确定手术的靶点位置，在历史上首次提出了“功能定位”的概念，在此之前均属“解剖学定位”的范畴。“功能定位”的概念对立体定向神经外科而言意义重大，因为这类手术所涉及的疾病，主要是那些目前影像学检查完全正常的神经系统功能性疾病，如PD、震颤症、疼痛症等。微电极将脑定位的精确度从传统手术的厘米数量级提高到了百微米数量级，从细胞水平确定PD患者特定的部位，继而用射频加热的方法毁损

6、异常活动的细胞群，极大地提高了手术的有效率，并将严重并发症的发生率，如定位不准导致的偏瘫和失明，在理论上降低到了零。意外的脑出血比例也因手术器械的不断改进及手术条件的严格控制，而降到了极低的水平（低于1）。采用微电极定位技术的立体定向苍白球手术，学术界将其命名为“微电极导向的苍白球切开术”。这种微侵袭神经外科手术良好的疗效和极高的安全性，很快在北美及欧洲的神经病学领域引起轰动。1995年初，笔者在美国约翰霍普金斯医院从事此项工作期间，首次注意到美国新闻媒体对此项治疗技术的突破所进行的报道。科学家们对此类手术的一个形象的比喻，被记者们引用而广为流传，那就是“Cell Knife”（细胞刀）。一九

7、九七年底到今年年初，笔者分别应西安第四军医大学唐都医院和广州第一军医大学珠江医院的邀请，将微电极导向的立体定向手术引入中国，开展了PD等手术治疗的工作。同时，将“细胞刀”的概念介绍给了同行及患者，“细胞刀”一词也从此出现在国内的新闻媒体上了。现代医学最新成就之一的“细胞刀”技术，从出现到成熟不过56年的时间，已经给众多PD患者的生活质量带来了极大的改善。良好的疗效不仅来自“细胞刀”技术及现代PD治疗理论的良好训练和深刻理解，还建立在手术适应症的严格掌握之上。国内严谨的神经科医生已经对手术疗法中存在的某些非科学态度的问题表示了忧虑，一哄而上的做法可能导致手术治疗再次陷入低谷。笔者十分赞同这些有着

8、丰富临床治疗经验的同行们的观点。新技术与传统立体定向手术方法的结合刚刚起步，充满希望的“细胞刀”技术是个良好的开端。希望在完整引进技术的同时，加深理解现代PD治疗的新理论和新观点，造福我们这个日益老龄化的社会。帕金森病的治疗帕金森病的治疗方式主要有药物治疗和外科手术，二者都可以达到缓解症状的目的。在疾病的早期，药物可以很好地改善症状，最常用也是最有效的药物是左旋多巴制剂（商品名为美多巴或息宁），自六十年代开始应用于临床治疗以来，一直到现在都是临床上最核心的药物。药物必须长期服用，一旦停止治疗，病情则会复发。在最初几年药物治疗效果最佳，虽然多数病人长期应用仍然有效，但在长期服用以后，病人会感到药

9、物作用时间在缩短，有些病人会产生剂末现象和“开、关”波动。药物治疗有一定的局限性，通常经过3-5年的治疗后病情会变得难以控制，药物的副作用与其疗效会功过相抵，病人感到日常生活能力受到很大限制。外科治疗主要有神经核团细胞毁损手术（细胞刀）与电刺激手术两种方式，原理都是为了抑制脑细胞的异常活动，达到改善症状的目的。前者是在异常活跃的神经核团制造一个小的直径约3mm的毁损灶，后者则是埋植刺激器通过高频电刺激达到类似毁损的效果。从外科手术操作技术上讲两者并没有太大的区别，电刺激比毁损还要更简单安全一些。由于帕金森病人脑内病变的根源是神经细胞功能的减退，所以从理论上讲，干细胞（可以替代病人衰退的脑细胞）

10、移植技术有很好的发展前景，但目前还停留在实验阶段，在临床应用以前还要做更细致的研究，我们预计需要十年以上的时间。药物治疗的其他副作用左旋多巴治疗中常见的副作用除了“开、关”现象外，还有各种各样的不自主运动，通常包括肢体的舞动、躯干的摇摆、下颌的运动、作各种手势和痉挛样活动，或者只是坐立不安，我们统称之为异动症。这种异常活动的频率不是很快，但幅度可能比较大，象舞蹈一样，一般在服药后1到2个小时以后出现，这时大脑中药物的浓度水平是最高的，已经高于人体的适宜水平，于是出现了矫枉过正性的反应，本来僵直的肌肉这时变得过于松弛，我们称其为“峰剂量”的异动症。如果不自主运动出现在药物即将起效或即将失效时，我

11、们称之为“双相”异动症。试用左旋多巴的缓释剂型（商品名息宁）在一定程度上对病情的改善有所帮助，这样左旋多巴作用的时间可以比较长一点，而“峰剂量”的药物浓度可以降低些。但对大多数病人来讲，内科解决这一问题的唯一方法便是减少左旋多巴的服药剂量，但是这样又会影响对帕金森病症状的控制，所以这只能是一种不得已的折中方案，是左旋多巴治疗中的一个比较棘手的问题。另外一个副作用是剂末现象，即在药物即将失去作用时，病人的症状会比平时更为严重，原因可能是长期服药的病人对药物的敏感度下降了。什么是“开、关”现象？“开、关”现象是帕金森病人长期服用左旋多巴制剂以后出现的一种副作用，当药物开始起作用时，病人活动自如，处

12、于“开”状态；当药物失去作用时，病人的活动变得困难起来，称为“关”状态。这种“开、关”波动在服用左旋多巴制剂的病人中普遍存在，多数在开始服药3-5年以后出现。处于“关”状态时的病人表现很痛苦，尤其是合并有疼痛或痉挛的病人，这段“关”的时间通常会持续几个小时，发生在下午的比较多，是病人一天当中最痛苦的时候。增加药物剂量或调整用药时间表可在一定的时间内或某种程度上改善“开、关”症状，但不会有什么根本性或长时期的效果。什么人适合手术治疗？诊断明确的原发性帕金森病患者都是手术治疗的适合人群，尤其是那些对左旋多巴（美多巴或息宁）有效或以前有效但长期服用以后疗效减退，出现了“开、关” 波动现象，异动症和“

13、剂末”恶化效应的患者。但是，另外一些脑部的慢性疾病也会表现出类似帕金森病的症状，所以早期的患者并不是很容易确诊的，应该找有经验的神经科医生进行一段时间的临床观察，结合必要的检查手段（如磁共振）和药物治疗，以明确诊断，排除一下其它的疾病，弄清楚造成患者功能障碍的最主要原因。由于帕金森病通常进展缓慢，并不是一个致命的急症，所以对疾病发展过程的观察很重要，并不会耽误患者的治疗。术前诊断明确手术的效果才有保障。在过去的几年里，我们的医生门诊接待了10,000余名帕金森病患者，手术治疗1,600余例，积累了丰富的诊治经验，有疑问的患者可以通过门诊直接咨询我们的意见。什么时候适合手术治疗？由于帕金森病缓慢

14、进展的特点，所以并没有一个必须要做手术的绝对期限，什么时候来做手术很大程度上取决于患者自己对生活质量的要求。一般来讲，对早期的帕金森病患者应首先采取药物治疗，药物治疗3-5年后效果减退，出现了“开、关” 波动现象，异动症和“剂末”恶化效应，病情会变得更加难以控制，这时候就应考虑外科治疗了。根据我们对1,600余例帕金森病手术的统计，80%以上的患者是在这一时期接受手术治疗的。一般来讲，相对年轻的，症状集中在身体一侧的，全身健康状况比较好的病人手术效果更好。晚期的高龄病人合并有高血压、糖尿病、动脉硬化、心脏病的可能性更大，全身健康状况往往不太好，术后发生并发症的情况会相对较多。手术在哪里做？帕金

15、森病患者的一系列症状，都是由于大脑深部一些特定的神经细胞群过度活跃引起的。外科手术治疗就是找到这些细胞群构成的核团，并想办法抑制其过度活跃。抑制的方法主要有两种，一种是核团细胞毁损术，另一种是脑深部电刺激术（DBS）。从治疗效果上看，两种方法并没有太大的差别，电刺激比毁损还要更简单安全一些。在上述哪个细胞核团进行手术需要有经验的医生根据病人的具体情况来决定，还很难泛泛地讲哪一个位置的手术效果会更好。临床上手术部位的选择要考虑患者的具体情况，如年龄、引起功能障碍的主要原因、药物疗效以及患者自己的意愿等。手术治疗帕金森病的主要外科操作技术都是类似的。首先要通过磁共振扫描初步确定靶点位置，然后采取微

16、电极记录技术在百微米水平精确定位细胞核团。定位完成之后开始制造毁损灶或植入DBS电极。值得特别指出的是，不管选择哪一个核团，手术的定位技术都很关键，稍有偏差就可能达不到预期的效果，甚至损伤到重要的结构出现并发症。因此可以说好的定位技术就等于好的疗效，反之定位不准，疗效必定没有保障。目前国内真正具有精确定位条件和经验的医疗单位并不多，患者要慎重选择李勇杰和功能神经外科作者：健康报记者 王群、褚晓明    2002.3.28 编者按： 疼痛，震颤，癫痫，脑瘫，肌张力障碍.神经系统的功能性疾病引发出神经外科领域中的一个分支-功能神经外科。有一个人的名字与它的发展紧紧联系在一起，这

17、就是李勇杰，他是首都医科大学宣武医院的教授，北京功能神经外科研究所的所长。从约翰霍普金斯到宣武医院，从一个医学专家到一个优秀的学科带头人，他的成长经历，他的理念和思考无一不折射着这个时代的特征。他的成功有机遇的垂青，也有必然的成分，他对人生和医疗工作的定位是其经历的凝结，他提出的“终点站”概念，是他的目标，是否也是目前国内医疗机构在日益激烈的竞争中试图达到的境界呢？带着一个梦想归来李勇杰一直想出国。1984年，他从北京医学院毕业后，班里的同学几年之内出国走了一大半。他在国内读了博士学位，做了神经外科医生，但他始终没有死心。因此，当一封来自约翰霍普金斯医院的邀请信寄到他手里的时候，他知道又一个起

18、点出现了。他向往那里，那里的陌生充满挑战的意味，他喜欢挑战。那年夏天，踏上美国土地的时候，他不知道是不是会像其他的同学那样寻求在美国的长期发展。他现在经常说要感谢霍普金斯医院和那里的老师们，因为在那里他第一次走近了立体定向神经外科手术。那是令他感到震撼的一幕，他在异国他乡再次感受到了作为外科医生的全部成就感与荣誉感。一位马里兰州的原发性震颤症女性患者接受丘脑切开手术，当颅内准确定位后，开始毁损脑内震颤细胞。几秒钟之内，患者右手剧烈的震颤消失了。问她感觉如何，她一言不发，盯着手翻来覆去端详了许久，双眼突然涌出泪水：“ oh，it stopped. Look，after 10 years! Oh，

19、my God”（哦，它停下来了。10年了，我的上帝!）1996年2月，李勇杰提前结束了博士后学习，应Loma Linda大学医学中心的邀请，从美国东海岸的马里兰来到西海岸的南加州。在这里他有更多的机会学习这项技术，更多的机会接触病人，他们提供的位置是待遇很优厚的立体定向功能神经外科专家。有临床医生背景的留学生，都非常希望找到一个既能发挥自己临床特长又能学到最新临床实用技术的位置，李勇杰说机会非常难得，它使李勇杰站在了一个前所未有的高度上亲身领受现代临床医学的最高成就。暑往寒来，当李勇杰感受和目睹了太多从轮椅上站起来的病人的感激和泪水时，他的心情失去了平静。中国的帕金森病发病率高达1，这对于一个

20、拥有12亿人口的国家来说，是一个多么庞大的人群。他们在忍受着病痛的折磨，逐渐丧失了工作能力和生活无法自理，一步一步地走向残疾，而这一先进手术技术在国内还是一项空白。李勇杰的人生定位越来越清晰，“我的职业离不开神经外科，我的事业在中国。”他梦想在中国建立一个世界水平的功能神经外科基地,他为此开始了全面系统的准备工作。从1997年6月到1998年初，他数次往返于中国和美国，先后在各大医疗机构向国内同行讲授这一领域的进展、治疗理论和技术。并应广州第一军医大学珠江医院和西安第四军医大学唐都医院邀请，主持完成了我国首批微电极导向立体定向神经外科手术。1998年5月，北京功能神经外科研究所成立，李勇杰带着

21、他的梦想回来了。中国“细胞刀”第一人李勇杰不大喜欢使用”细胞刀”这个词,它的医学术语是微电极导向的立体定向神经外科手术,它将微电极记录和刺激技术应用于传统的立体定向手术,使手术的精确度提高到了细胞的水平。老百姓喜欢容易上口又比较传神达意的“细胞刀”，李勇杰说也没什么错儿。李勇杰就是用这项技术，开始了他的创业之旅，那年他岁。手术的成功在他的意料之中，但在国内产生的巨大影响却是他始料不及的。前来就诊求医的患者络绎不绝，来自全国各地，以及香港、台湾、印尼、新加坡、泰国等国家和地区。为了看李勇杰的专家门诊，他们总是要头一天晚上排队挂号。年多的时间，李勇杰和他的同事共接待门诊患者多人，手术余例。运动障碍

22、病原称锥体外系疾病，是基底节区的病变所导致的运动功能紊乱。包括帕金森病、原发性震颤、扭转痉挛、痉挛性斜颈、舞蹈症、抽动秽语综合征以及脑瘫等，保守地估计，中国大约有300500万的患者。运动障碍病的治疗历来是医学界的一大难题，除早期的帕金森病患者尚可使用左旋多巴制剂治疗外，其他疾病或中晚期帕金森病患者几乎无药可医。李勇杰首先瞄准了帕金森病，他说骨头得一个一个啃。半年之后，他开始运用“ 细胞刀”技术治疗其他运动障碍病。他的脑子里经常思考的，是锥体外系功能紊乱和种种的临床表现之间的因果关系，在什么地方做手术，他说他能“闻”得到。1999年5月，扭转痉挛的手术获得了成功。1999年下半年，痉挛性斜颈、

23、舞蹈症以及抽动秽语综合症等的手术相继也获得了成功。不仅如此，他还报道了世界上最大宗病例的丘脑底核毁损术治疗帕金森病。李勇杰手中的“细胞刀”对运动障碍病的神奇疗效引起了传媒界的广泛关注，各大媒体竞相报道这位从美国归来的医林新秀，称其为“中国细胞刀第一人”。构筑学科大厦张建是宣武医院的院长，早在工作开始之初他就提醒李勇杰，“你不仅是一个学术权威，还是一个科室领导，你要带起一个学科。”李勇杰认为，这对具体化他的目标堪称点睛之笔。当初，在议定研究所的名称时，李勇杰提议为“功能神经外科研究所”，而不是“帕金森病中心”或“细胞刀中心”，因为他的梦想是发展中国的功能神经外科。功能脑病包括运动障碍病、癫痫、疼

24、痛和精神紊乱性疾病等，这是一类影像上没有什么改变的神经系统疾病，在传统的药物治疗无能为力时，须借助手术进行干预。它不同于普通的脑肿瘤和脑血管病，它是神经系统的“程序”出了问题，李勇杰说，他和他的同事更像是软件工程师。运动障碍病手术的顺利开展和成功，为李勇杰和他的研究所带来了巨大的鼓励和声誉。但他也越来越清晰地认识到，他虽然带来了一条硕大的鱼，还要织一张能捕鱼的网，所谓”鱼”与”渔”，该是选择后者的时候了。他被推到了功能神经外科领域的前沿位置，不进则退。李勇杰总认为一个项目的成功多少有着机遇的成分，而全面发展一个学科，才是对其业务和资源组织能力的真正挑战。李勇杰从年开始招收硕士、博士和博士后研究

25、生，3年多的时间在读的和已经毕业的已有人。这些责任让他付出了很多精力，但他认为这是功能神经外科发展的人才资源。他在思考怎样使一个新技术从落地到生根的同时，探索人才使用的内部机制和外部环境。他提出所谓“平台”理论，让每一个优秀的人都能在研究所这块平台上表演最出色的节目。他早就开始规划的癫痫中心和疼痛中心，经过周密的准备和科学的论证，在年开始运行了。当岁的孙思雨住进功能神经外科时，脸上的表情还像、岁的孩童一般。患有癫痫余年的他智力仍停留在发病前的水平。孙思雨就住在宣武医院附近，余年来却找不到摆脱疾病的办法。在接受了手术治疗之后，癫痫没再发作。这个曾经分不清“尤”和“龙”，不能单独外出的大孩子正一天

26、天向着正常状态恢复。而今，他还会经常回到医院看看自己的主治大夫，告诉他们最近上班时的见闻。一年来，这样的例子越来越多。李勇杰和他的同事们正推动癫痫外科向着国际水平看齐。一位盛姓的患者，几年前因脑胶质瘤手术后放疗引起偏身疼痛，剧烈的疼痛使她痛苦万分，只能靠麻醉剂取得短暂的缓解。李勇杰诊断为丘脑痛，为她实施了双侧脑手术，术后疼痛减轻了以上。患顽固性盆腔痛的赵，李勇杰为他实施了显微神经外科脊髓后正中切开术，疼痛完全消失。像这样系统地用神经外科方法在脑和脊髓水平介入疼痛的传导通路，在我国是第一家。李勇杰认为这项工作意义重大，无数的慢性顽固性疼痛患者和癌性痛患者将由此摆脱折磨，但如何提高手术的改善率，还有很多细致的工作要做。李勇杰证明了自己不仅是一个“细胞刀”高手，他的显微神经外科技术一样出色。研究所的业务已经覆盖整个功能神经外科领域，他和他的同事们开始给这个领域的发展涂抹浓重的色彩。“终点站” 李勇杰的病房里住着来自全国各地及海外的慕名求医者，门诊时经常接受其他同行的转诊