复方卡托普利脉冲缓释微丸的制备及释放度考察_李武营_樊轻亚_

1、24 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 1复方卡托普利脉冲缓释微丸的制备及释放度考察李武营 1,樊轻亚 2, 游国叶 2(1.河南大学 学报编辑部 , 河南 开封 475000; 2. 信阳职业技术学院药学院 , 河南 信阳 464000 摘 要 :目的 制备卡托普利脉冲微丸及氢氯噻嗪缓释微丸 , 考察制剂体外释放度影响因素 ; 方法 依据时控爆破 系统原理 , 利用底喷式流化床包衣设备 , 通过调节脉 冲 微 丸

2、溶 胀 层 增 重 、 控 释 层 增 重 、 致 孔 剂 用 量 及 缓 释 微 丸 包 衣 膜增重及熟化处理时间等因素 , 考查微丸 释 放 度 影 响 因 素 。 结 果 脉 冲 微 丸 以 L -H P C 为 溶 胀 层 , S u r e l e a s e 为 控 释层 , 分别增重为 16. 20%和 22. 84%; 以 H P M C E 3为致孔剂 , 用量为水分散体固含物 量 的 5. 52%, 体 外 释 放 时 滞 约为 5h ; 缓释微丸以 E u d r a g i t N E 30D 为 包 衣 材 料 , 缓 释 层 增 重 为 10%, 致 孔 剂 乳 糖

3、 用 量 为 1. 5%(聚 合 物 的 1. 5% ; 后处理时间为 12h ; 两主药体外释放过程均接近一级 。 结 论 该 方 法 制 备 的 复 方 脉 冲 缓 释 微 丸 符 合 脉 冲 释 放制剂要求 , 外观光滑圆整 , 衣膜致密 , 工艺操作简便 、 可控 。 关键词 :卡托普利 ; 氢氯噻嗪 ; 脉冲 ; 缓释微丸 ; 释放度 中图分类号 :R 944. 9 文献标识码 :A文章编号 :1672-7606(2014 01-0024-06 收稿日期 :2014-01-06 基金项目 :河南省自然科学基金项目 (052442004 。 作者简介 :李武营 (1962- , 男 ,

4、 河南开封人 , 副教授 , 从事药理学的教学与科研工作 。 P r e p a r a t i o n a n d r e l e a s e d e g r e e i n v e s t i g a t i o n o f c o m p o u n d c a p t o p r i l p u l s e d s u s t a i n e d r e l e a s e pe l l e t s L I W u y i n g 1, F A N Q i n g y a 2, Y O U G g u o ye 2(1. T h e E d i t o r i a l D e p a

5、r t m e n t o f J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y , K a i f e n g ,H e n a n 475000, C h i n a ; 2. V o c a t i o n a l a n d T e c h n i c a l C o l l e g e S c h o o l o f M e d i c i n i n o f X i n y a n g , X i n x i a n g , H e n a n 464000, C h i n a A b s t r a c t :O b j e c t

6、 i v e T o p r e p a r e c a p t o p r i l p u l s e d p e l l e t s , a n d H y d r o c h l o r o t h i a z i d e s u s t a i n e d -r e l e a s e p e l l e t s , i n s p e c t t h e i n f l u e n c i n g f a c t o r s o n r e l e a s e o f f o r m u l a t i o n i n v i t r o . M e t h o d s A c c

7、o r d i n g t h e p r i n c i p l e o f b l a s t i n g s y s t e m t h e o r y , u s i n g t h e b o t t o m g u s h t y p e f l u i d i z e d c o a t i n g e q u i p m e n t , t h r o u g h a d j u s t t h e p u l s e d p e l l e t s s w e l l i n g l a y e r w e i g h t g a i n , c o n t r o l l

8、e d r e l e a s e l a y e r w e i g h t g a i n , a m o u n t o f p o e r m a k i n g a g e n t , w h i l e t h e H C T Z s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t a d j u s t t h e c o a t i n g g a i n e d w e i g h t a n d m a t u r a t i o n p r o c e s s i n g t i m e a n d o t h e r f a c t

9、o r s . R e s u l t s P u l s e d p e l l e t w i t h L H P C f o r s w e l l i n g l a y e r , S u r e l e a s e f o r c o n t r o l l e d r e l e a s e l a y e r , w e i g h t g a i n r e s p e c t i v e l y i s 16. 20%a n d 22. 84%; T o H P M C E 3f o r p o e r m a k i n g a g e n t , d o s a g e

10、 i s f o r m o i s t u r e m e d i u m s o l i d c o n t e n t 5. 52%, t h e l a g t i m e i s 5h ; S u a t a i n e d r e l e a s e p e l l e t w i t h E u d r a g i t N E 30Da s c o a t i n g m a t e r i a l , i n c r e a s e w e i g h t f o r 10%, s e n d p o r e a g e n t l a c t o s e d o s a g

11、e f o r 1. 5%(p o l y m e r 1. 5% ; P o s t p r o c e s s i n g t i m e f o r 12h ; T w o m a i n m e d i c i n e i n v i t r o r e l e a s e p r o c e s s a r e c l o s e t o f i r s t l e v e l . C o n c l u s i o n T h i s m e t h o d o f t h e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d p u l s e

12、s l o w -r e l e a s e m i c r o p i l l a p p l y w i t h t h e r e q u i r e m e n t s o f p u l s e d r e l e a s e p r e p a r a t i o n , e x t e r i o r i s s m o o t h a n d r o u n d e r , g a r m e n t m e m b r a n e d e n s i t y , p r o c e s s o p e r a t i o n i s s i m pl e a n d c o

13、n t r o l l a b l e . K e y w o r d s :c a p t o p r i l ; h y d r o c h l o r o t h i a z i d e ; p u l s e ; s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t ; r e l e a s e d e g r e e 卡托普利 (C a p t o pr i l , C a p , 1 是第一代血管紧张 素转换酶抑制剂 , 是治疗高血压及充血性心衰的首选药物之一 , 生物半衰期短 , 一日需要服药多次才能达 到降压效 果 , 易 引 起 较 大 的

14、 峰 谷 浓 度 差 , 氢 氯 噻 嗪河南大学学报 (医学版 2014年 2月 第 33卷 第 1期 25(H y d r o c h l o r o t h i a z i d e , H c t z , 2 是噻嗪类利尿剂 。 研 究 1表明 , 两种药物组方 , 降压作用增强 , 不良反应减 少 。时辰药理学研究表明 , 高血压 、 心绞痛等心血管 疾病 , 其 发 病 均 具 有 时 辰 节 律 性 , 多 在 凌 晨 3:00 6:00时 之 间 发 病 , 最 佳 服 药 时 间 在 病 情 发 作 前 1 2h , 这给及时治疗 、 减轻病 痛 带 来 了 很 大 的 不 便

15、, 普 通制剂已错过最佳治疗期 。 随着 时间生物学和时辰 药理学的发展 , 释药方式符合人体昼夜节律变化的口 服脉冲释药系统受到药学工作者的广泛关注 2-5。 我 们在高血压药物临床应用基础上 , 借鉴 S e a r l 公司的 盐酸维拉帕米择时渗透泵片的设计 (时控爆破系统 , T i m e -c o n t r o l l e d e x p l o s i o n s y s t e m , T E S 6, 结 合 微 丸剂型优势 7, 利用流化床技术制备 1d 服药 1次的 复方脉冲缓释微丸 , 易于工业化生产 , 服药更安全 , 这 种脉冲缓释制剂可以使患 者在晚上睡前服用而

16、凌晨 起效 , 使得疾病得到很好的控制 。 其中 为脉冲缓释 微丸 , 利用 T E S 原理和流化床包衣设备 , 在空白丸芯 上药 , 内 层 包 衣 材 料 选 用 水 溶 胀 型 高 分 子 材 料 L -H P C , 外层包衣材料则选用惰性高分子 S u r e l e a s e 作 为控释膜材料 。 当胃肠液通过控释膜进入溶胀层后 , 水溶胀型聚合 物 吸 水 膨 胀 , 产 生 一 定 的 溶 胀 压 , 当 溶胀压和膨胀体积达到足够大时 , 控释膜破裂 , 加上 丸心含有的 高 效 崩 解 剂 , 从 而 使 药 物 释 放 从 丸 心 释 放 , 形成一种脉冲式释放 。 复

17、方中 为缓释微丸 , 空 白丸芯上药后 , 选用 E u d r a g i t N E 30D 作为缓释层包 衣材料 。 将两种微丸按比例填装于胶囊中 , 经过时 滞为 5h 时开始释放药物 , 再经过约 8h 体外释药基 本完全 。 达峰慢 , 半衰期长 , 不需要时滞 , 体外释放 13h 时药物也基本释放完全 , 能够发挥协同的作用 。 在复方卡托普利片剂量基础上选 定本复方脉冲缓释 微 丸 两 种 主 药 各 自 的 规 格 , 为 15m g /粒 , 为 9m g /粒 , 与普通制剂相比 , 服药次数减少 , 提 高患 者 顺应性 。1 仪器及试剂L C -10A V P 高效

18、液相色谱仪 (日本岛津公司 ; k r o m a s o i l C 18柱 (250m m×4. 6m m , 5m (大连依 利特分析仪器有限公司 ; 小型流化床包衣机 (沈阳药 科大学沈阳医联新药研究所 ; 空白丸芯 (上海华高药 用辅 料 厂 ; 乙 基 纤 维 素 水 分 散 体 (S u r e l e a s e E -7-19040, 上海 C o l o r c o n 公司 , L N 516474 ; 聚乙烯比咯 烷酮 (P V P K 30, 上海化学试剂采购供应站 , 批号 91-02-07 ; H P M C (上 海 C o l o r c o n 公

19、 司 , 批 号 S H 109389 ; E u d r a g i t N E 30D (R o h m G m b h 公司 , 批号 B 070312033 ; 色谱甲醇 (山东禹王实业有限公司 化工分公司 , 批号 20100415162 。2 试验方法及结果2. 1 复方脉冲缓释微丸的制备2. 1. 1 脉冲微丸的制备 含药丸芯的制备 :称取药 物 1适量用无水乙醇溶解 , 向药物溶液中加入体积分 数为 2%的 H P M C E 3水 溶 液 , 取 一 定 量 的 空 白 蔗 糖 丸芯于流化床中 , 38 预热 5m i n , 调节雾化压力于 0. 080. 1k g /c

20、m 2、 鼓 风 频 率 于 2530H z 、 包 衣 温 度 3841 、 恒流泵流速 0. 60. 9m L /m i n , 采用空 白丸芯上药法 , 制 备 含 药 丸 芯 。 结 束 后 60 干 燥 6 h , 过 24目筛网 , 即得含药丸芯 , 上药率为 80%。 溶胀层 :取含药丸芯适量 , 40 预热 5m i n , 将体 积分数为 2%的 H P M C E 3加 入 到 L -H P C 溶 液 中 , 使 L -H P C 质 量 浓 度 约 为 8%, 调 节 雾 化 压 力 于 0. 080. 1k g /c m 2、 鼓 风频率 于 2230H z 、 包

21、衣 温 度于 3841 、 恒流泵流速 0. 70. 9m L /m i n , 包衣 过程中不断搅拌 , 结束后 , 60 干燥 1h , 备用 。 控释层 :称上述微丸适量 , 预热 , 将 S u r e l e a s e 水分 散体用蒸馏水稀释为 10%, 调节雾化压力于 0. 060. 1 k g /c m 2、 鼓风 频 率 于 2228H z 、 包 衣 温 度 于 3538 、 恒流泵流速 0. 91. 1m L /m i n , 包衣即得 。2. 1. 2 缓释微丸的制备 称取药物 2用乙醇超声溶 解 , 加体积分数为 2%的 P V P K 30水溶液 , 高剪切匀 化机

22、 匀 化 5m i n , 备 用 ; 取 空 白 丸 芯 40 下 预 热 5m i n , 在优化的工艺参 数 下 上 药 。 过 24目 筛 网 , 备 用 。 上药率为 75%。 取一定量的含药丸 , 38 预热 10m i n , 将 30%(w /w 的 E u d r a g i t N E 30D 水分散体 用水 稀 释 至 10%进 行 流 化 包 衣 , 调 节 雾 化 压 力 于 0. 10. 2k g /c m 2、 鼓风频率于 2230H z 、 包衣温度 于 2628 、 恒 流 泵 流 速 0. 60. 8m L /m i n , 包 衣 过程中低速搅拌 。 即得

23、 。2. 2 H P L C 测定方法2. 2. 1 色 谱 条 件 色 谱 柱 :k r o m a s o i l C 18柱 (250m m×4. 6m m , 5m , 大连依利特 ; 流动相 :9%四氢呋喃甲醇溶液 0. 5g /L 磷酸水溶液 (33 67 ; 流 速 :1. 0m L /m i n ; 进样量 :20L ; 检测波长 :220n m 。 2. 2. 2 标 准 曲 线 精 密 称 取 药 物 1适 量 置 于 2个 100m L 量瓶中 , 分别用 0. 1m o l /L H c l 溶液及 p H 6. 8磷 酸 盐 缓 冲 液 定 容 , 得 药

24、物 1贮 备 液 , 分 别 用 0. 1m o l /L H c l 溶液 、 p H 6. 8磷酸盐缓冲液逐步稀释 , 得到 224g /m L 的 系 列 标 准 溶 液 。 分 别 进 样 测 定 , 以 浓 度 (C 对 峰 面 积 (A 回 归 , 可 得 在 0. 1m o l /L H c l 溶液 中 标 准 曲 线 为 A =8 123. 5C -26 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 16 08

25、7. 1, r =0. 999 9; 在 p H 6. 8磷酸盐缓冲液中的标 准曲线为 C A P A =7 465C -3 905. 3, r =0. 999 5. 2. 2. 3 标 准 曲 线 精 密 称 取 药 物 2适 量 置 于 2个 100m L 量瓶中 , 分别用 0. 1m o l /L H c l 溶液及 p H 6. 8磷 酸 盐 缓 冲 液 定 容 , 得 药 物 2贮 备 液 , 分 别 用 0. 1m o l /L H c l 溶液 、 p H 6. 8磷酸盐缓冲液逐步稀释 , 得到 0. 0510g /m L 的 系 列 标 准 溶 液 。 分 别 进 样 测 定

26、 , 以 浓 度 (C 对 峰 面 积 (A 回 归 , 可 得 在 0. 1m o l /L H c l 溶 液 中 标 准 曲 线 为 A =82102C +26 348, r =0. 999 8; 在 p H 6. 8磷酸盐缓冲液中的标 准曲线为 A =74 601C -16 141, r =0. 999 5。 2. 3 释放度测定照中国药典 2005年版溶出度测定法第一法装置 (附录 X C , 取两药微丸 , 精密称定 (约相当于一粒复 方缓释胶囊 置于转篮中 , 转速为 100r/m i n , 温度 (37±0. 5 。 先置 0. 1m o l /L H c l (7

27、50m l中释放 2h , 更换介质 , 至试验结束 。2. 4 药物 1的释放度影响因素 2. 4.1 溶胀层中崩解剂与粘合剂比例对药物释放的 影响 预试验中 , 曾考察了不包溶胀层 , 直接包控释 层 , 结果包衣增 重 需 达 到 80%以 上 时 才 具 有 一 定 的 缓释作用 , 且不符合设计要求 。 实验中 , 曾研究了单 独使用 L -H P C 以及 L -H P C 和 H P M C E 3合用作为 溶胀 层包衣液 , 结果发现 , 单独使用时 L -H P C ,由 于 L -H PC 分散性不好 , 使得包衣液不稳定 , 在包衣过程 中 , 输液管道中的包衣液易发生沉

28、降 , 效果也不好 , 混 合使用时 , 粘度适中 , 包衣顺 畅 。 故研究中对两者的 比例进行了系列实验 , 保持溶胀层增重 20%, 控释层 增 重 20%不 变 , 分 别 以 崩 解 剂 L -H PC :粘 合 剂 H P M C E 3=3 1、 4 1:、 5 1进 行包衣 , 考 察 体 外 释放 , 结果见图 1。 图 1 崩解剂与粘合剂比例对脉冲微丸释放的影响 (n =3结果表明 , 当崩解 剂 L -H P C 在溶胀层中的量低 于 3 1时 , 产生的溶胀力 不足以 引起外层衣膜的破裂 , 达 不 到 脉 冲 释 放 的 效 果 , 由 试 验 结 果 可 得 , 崩

29、解剂 粘合剂 =4 1。2. 4. 2 溶胀层增重对药物释放的影响 脉冲制剂中 溶胀层除了能屏蔽丸芯 中药物与外界渗入的水分直 接接触外 , 还要求其能在吸收水分后迅速膨胀 , 产生 足够大的膨胀压 ,撑破外层衣膜 , 丸芯中的药物快速 完全的释放 。 保持控释层增重不变 , 分别考察溶胀层 包衣增 重 为 10%、 20%、 30%, 考 察 其 对 体 外 释 放 度 的影响 , 结果见图 2。 图 2 溶胀层不同增重对脉冲微丸释放度的影响 (n =3由释放结果可知 , 溶胀层包衣增重达到一定厚度 时 , 方能获得 脉 冲 释 放 效 果 。 溶 胀 层 包 衣 增 重 10%时 , 释药

30、类似于缓释曲线 , 直到 20h 药物释放仍不到 50%, 原因可能是由于溶胀层薄 , 膨胀力不足 , 控释层 衣膜未破裂 ;当溶胀层包衣增重 20%时 , 时滞 6h 后 开始破裂 , 随后 4h 内药物基本释 放 完 全 , 累 计 释 药 达 90%以上 ; 当包衣增重达到 30%时 , 由释放曲线可 看出与增重 20%释放相近 , 由此可推断 , 当控释层增 重一定 , 溶胀层增重达到某一厚度时 , 再增加包衣厚度对时滞时间几乎无影响 。 2.4. 3 控释层增重对药物释放的影响 根据脉冲释 药的特点 , 要求控释层不仅能够有效的控制水分进入 丸芯内部的速率 , 保持膜的完整性 , 而

31、且当溶胀层膨 胀后 , 在膨胀压的作用下 , 控释膜应保证有一定的机 械强度且易于破裂 。 保持溶胀层包衣增重不变 , 改变 控释层包衣增重 , 使其分别为 15%、 20%、 30%, 考察 其对体外释放度的影响 , 结果见图 3。图 3 控释层不同增重对脉冲微丸释放度的影响 (n =3结果表明 , 随着控释层包衣增重的增加 , 时滞延长 ,改变控释 层 包 衣 增 重 可 调 整 脉 冲 释 药 微 丸 的 时 滞 。 2.4. 4 控释层中致孔剂对药物释放的影响 由于单河南大学学报 (医学版 2014年 2月 第 33卷 第 1期 27独使用 S u r e l e a s e ? 包衣

32、时 , E C 膜在较高增重水平下 , 形成完整衣膜时调整释放的能力会下降 , 且容易出现 药物释放时滞延长 , 所以在包衣液中需加入少量的致 孔剂 。 我们实验中采用 H P M C 作为致孔剂 , 溶胀 层 及控释层包衣增重不变 , 制备致孔剂用量分别为聚合 物质量分数的 3%、 6%、 10%的包衣微丸 , 40 干燥 6h ,考察其体外释药情况 , 结果见图 4 。 图 4 致孔剂不同用量对脉冲微丸释放度的影响 由图 4可见 , 随着致孔剂用量的增加 , 药物释放 加快 , 当致孔剂用量较大时 , 药物释放时滞缩短 , 这是 由于外层衣膜遇到水 性 介质后 , 致孔剂溶解 , 使 得外

33、 层衣膜形成孔洞增加 , 加快水分通过衣膜渗透进入丸 芯内部 , 溶胀层吸水溶胀速度加快 , 缩短了表观释药 时滞 ; 当致孔剂用量较小时 , 药物释放不完全 。 2. 4.5处方优化 为了优选最佳处方组成 , 考虑制剂 在晚上约 10点服用 , 可望在凌晨 3点左右血压高峰 期起效 , 定时释药 , 本课题采用星点设计 效应面优 化法优化处方 , 在单因素考察的基础上 , 确定了对微 丸释放影响较大的三个 因 素 , 即溶胀层增重 ; 控 释 层增重 ; 控制层中致孔剂用量 , 根据星点设计的原理 , 安 排实验 , 其中各个因素的极大 、 极小值根据单因素考 察的结果和制备的实际需要确定

34、。 考察指标分别是 时滞 时 间 t l a g (释 放 10%的 时 间 、 时 滞 后 至 释 放 85%的时间差 t 、 归一值 O D , 经过统计软件 d e s i g n -e x p e r t 7. 0处 理 , 得 到 最 佳 处 方 为 溶 胀 层 增 重 16. 20%, 控释层增重 22. 84%, 致孔剂用量 5. 52%。 2. 5 药物 2的体外释放影响因素2. 5.1 包衣膜增重对药物释放的影响 在预试验基 础 上 , 固 定 包 衣 液 中 E u d r a g i t N E 30D 为 10%(w /w , 分别制备包衣增重为 5%、 10%、 15

35、%的缓释 微丸 , 40 干燥 12h 后考察其体外释药情况 , 结 果 见图 5。由图 5可见 , 随着包衣增重的增加 , 药物释放减 慢 , 当包衣增质量过大时 , 药物释放不完全 , 但当包衣 增质量较小时 , 药物释放过快 , 达不到缓释效果 。2. 5. 2 包 衣 液 浓 度 对 药 物 释 放 的 影 响 E u d r a gi t N E 30D 水分散体中聚合物的浓度为 30%(w /w ,将 图 5 不同包衣增重对微丸释放的影响 (n =3其稀释成含聚合物分别为 6%、 10%、 15%不同浓度 的包衣液 , 分别对同一 批 氢 氯 噻 嗪 含 药 微 丸 进 行 包 衣

36、 , 并使包衣增重相同 , 测定其体外释放度 , 释放情况 见图 6。图 6 不同包衣液浓度对 HC T Z 缓释微丸释放的影响 (n =3 结果显示在包衣增重相同的条件下 , 用不同聚 合物浓度的包衣液制得的包衣微丸 , 释放度没有显著 差异 , 浓度过大时 , 包衣过程粘连严重 , 衣 膜不均匀 ; 浓度过稀 , 包衣耗时过长 , 综合考虑 , 本文选择聚合物 浓度稀释为 10%。2.5. 3 滑石粉用量的影响 在包衣过程粘连现象较 严重 , 滑石粉对其有较好的抗粘结作用 , 分别将占包 衣液聚合物量的 30%, 40%, 50%滑石粉加入到包衣 液中 , 考察对包衣效果和药物溶出度的影响

37、 , 释放结 果见图 7。图 7 不同用量的滑石粉对 H C T Z 缓释微丸释放的影响 (n =3结果表明 , 当滑石粉用量为聚合物量的 30%时 ,包衣过程发生一定程度的 粘连 , 包衣膜不均匀 , 当滑石粉用量增加到 40%和 50%时 , 包衣过程未发生粘28 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 1连 , 形成的衣膜光滑完整 , 滑石粉用量选择占包衣液 处方中聚合物量的 40%。2. 5. 4 致孔剂种类及用量

38、对药物释放的影响 分别 考察乳糖 、 N a c l 、 聚乙二醇 6000(P E G 6000 、 羟丙基 甲基纤维素 (H P M C 为致孔剂对微丸释药的影响 , 释放度测定结果表明 , 乳糖作为致孔剂释药较平稳 , 其余 3种均有不同程度的突释 , 故选择乳糖作为致孔剂 。 在预试验基础上 , 乳糖加入量分别为包衣液聚合 物的 1. 0%、 1. 5%、 2. 0%, 释放情况见图 8。 结果表明 , 随着乳糖加入量的增加 , 微丸的释药 速率加快 。2. 5. 5 后处理时间 (熟化处理 对药物释放的影响 于 40 , 分别将微丸热处理 0, 6, 12, 18h , 24h ,

39、测定 药物释放度 , 测定结果见图 9 。图 8 不同用量乳糖剂对微丸释放的影响 (n =3 图 9 不同后处理时间对微丸释放的影响 (n =3 结果表明 , 随着熟化处理时间的延长 , 微 丸释 药速率趋于减慢 , 处 理 时 间 超 过 12h 后 , 随 时 间 的 延长 , 微丸释药曲线相似因子 f 2均大于 50, 无显著性变化 。2. 5. 6 处方优化 通过对处方工艺因素考察 , 选 取对微丸释放影响较大的三个因素即缓释层增重 、 致孔剂用量 、 后处理时间进行三因素三水平正交设计优化处方 。 得到最佳处方为 :缓释层增重为 10%, 致孔剂乳糖用量为 1. 5%(聚合物的 1.

40、 5% , 后处理时间为12h , 结果制备的氢氯噻嗪缓释微 丸 符 合 设 计 要 求 , 重现性良好 。2. 6 复方脉冲缓释微丸释药机制拟合膜控微丸由于包衣膜的组成和药物在丸芯中状 态的不同 , 往 往 会 导 致 药 物 的 释 放 呈 现 多 种 释 药 机 制 。 本实 验 采 用 零 级 动 力 学 、 一 级 动 力 学 、 H i g u c h i 方程对两种药物的释放曲线进行拟合 。 本实验对微 丸时滞后累积释放百分数 -时间数据进行线性方程 拟合 , 拟合结果见表 1、 表 2。表 1 卡托普利脉冲微丸释药模型拟合模型 模型方程 方程 r零级M =k t Y 1=0. 050 5 X 1-0. 118 3