急性胰腺炎药物治疗进展

1、急性胰腺炎药物治疗进展胰腺疾病急性胰腺炎药物口上海长海医院消化内科李兆申教授治疗进展中图分类号R576文献标识码A文章编码1671-945X(2007)03005903急性胰腺炎是临床常见急腹症之一,以突发腹痛及血淀粉酶升高为其临床特征.临床将其分为两类:轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎.多数患者为轻症胰腺炎,经过禁食及补液等处理后可在57天内完全治愈,病死率极低;而少数病例为重症胰腺炎,需要多学科协同处理,但部分患者仍可遗留并发症,同时死亡率较高.尽管近年来在国内外学者的共同努力下,有关急性胰腺炎的基础和临床研究取得了较大的进展,急性胰腺炎的死亡率和并发症发生率明显下降,但其病因复杂,而发病机

2、制至今仍未完全阐明,故临床上尚缺乏特异性治疗药物.本文将近年来急性胰腺炎的药物治疗研究进展简介如下.一,一般原则急性胰腺炎的治疗一方面是针对患者的病因进行治疗,如对胆源性重症急性胰腺炎患者进行早期内镜下逆行胆胰管造影术(ERCP)干预,纠正高钙血症,停用可能导致急性胰腺炎的药物,降低高脂血症患者的血脂水平等;而另方面则是针对胰腺炎症本身进行处理.对轻症急性胰腺炎仅需进行支持治疗,包括控制疼痛,静脉输注液体和禁食等处理措施后,绝大多数患者不需要再接受其他任何治疗即可在1周内恢复饮食;相反,重症急性胰腺炎患者的治疗措施十分复杂,部分患者在药物治疗后仍会遗留并发症.二,:JilliJ胰酶分泌1.生长

3、抑素及其类似物其主要药物包括生长抑素及其类似物奥曲肽,是目前临床应用治疗急性胰腺炎的常用药物.其主要作用机制为:抑制生长激素,甲状腺刺激激素,胰岛素和胰高血糖素的分泌.抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌而具有镇痛作用.减少胰腺内分泌和外分泌,减低胰管内压力.清除坏死性毒物,保护胰腺细胞.明显减少内脏器官的血流量,而又不引起体循环动脉血压的显着变化.早期的动物试验和小规模临床试验中均显示生长抑素及其类似物对急性胰腺炎患者有中等程度的疗效,随后的大规模随机试验未能表明生长抑素及其类似物对降低并发症和死亡率有明显益处,但值得注意的是某些随机对照研究中入选的患者包括了轻症急性胰腺炎,因此对这些研究进行再

4、次分析后发现生长抑素及其类似物对重症急性胰腺炎患者可以减少局部并发症的发生几率,同时还具有一定的镇痛作用,可改善患者的临床症状.最近的荟萃分析也证实,生长抑素及其类似物对急性胰腺炎具有一定的治疗作用,可改善部分急性胰腺炎患者的预后,降低死亡率.Levy等研究了长效生长抑素(兰瑞肽)对重症急性胰腺炎患者恢复进食后腹痛的影响:在肌注兰瑞肽后,仅4.3%的患者出现腹痛,显着低于以往发生腹痛的几率(35%).因此以后III期研究的结果十分值得我们期待.除了急性胰腺炎的治疗以外,目前己基本达成共识,生长抑素可预防高危患者ERcP术后胰腺炎的发生,一项多中心,随机,安慰剂对照试验报道:与安慰剂组相比,ER

5、CP术前使用生长抑素可明显降低ERCP术后胰腺炎和高淀粉酶血症的发生率.生长抑2007.3No60中国处方药43学消化疾病专题?胰腺疾病素的不良反应轻微,一般均能耐受,主要表现为注射部位不适,局部疼痛,瘙痒,肿胀,发红及胃肠道反应.长期应用易诱发胆囊结石形成及原有胆囊结石患者出现胆绞痛,应予以密切注意.2.甲磺酸加贝酯甲磺酸加贝酯是20世纪70年代日本研制的一种新的非肽类蛋白水解酶抑制剂,是第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物,无免疫原性,副作用小.甲磺酸加贝酯在人血中半衰期为55S,由肝脏代谢,肾脏排泄,易于渗入胰腺组织,其主要作用机制为:抑制胰蛋白酶,激肽释放酶,纤维蛋白溶解酶和凝血酶等蛋白

6、酶的活性,抑制Oddi扩约肌运动.荟萃分析和药物经济学分析表明如果所有急性胰腺炎患者均用甲磺酸加贝酯则花费过高,所以应该选择性给予易发并发症的高危患者嘲.日本急腹症医学协会2002年制定的急性胰腺炎指南推荐重症急性胰腺炎需用大剂量甲磺酸加贝酯.目前认为,甲磺酸加贝酯应限于治疗重症急性胰腺炎,治疗应早期足量,发病24小时内即应使用,疗程在7天左右_4.由于曾有甲磺酸加贝酯致过敏性休克的报道,因此在静滴过程中需密切观察患者的生命体征,及时处理不良反应Is.3.抑肽酶抑肽酶是从一种可抑制多种蛋白酶的多肽类化合物,属广谱胰蛋白酶抑制剂,对多种激肽释放酶,糜蛋白酶,纤维蛋白溶解酶,胰蛋白酶和凝血酶等都有

7、抑制作用.该药口服不吸收,需静脉给药或腹腔灌洗给药.多数临床研究表明,该药不能减少急性胰腺炎的并发症和死亡率.一项荟萃分析发现抑肽酶对轻症急性胰腺炎的死亡率没有影响,但可减少中一重度急性胰腺炎的死亡率,但由于频繁给药易产生抗体,有导致过敏性休克及出现心脏骤停的报道,目前在临床应用极少.4.乌司他丁乌司他丁是从人尿中分离提取的糖蛋白,属丝氨酸蛋白酶抑制剂,半衰期为35分钟.动物研究表明,乌司他丁可降低模型大鼠的血清AMS,组织蛋白酶B和苹果酸脱氢酶水平,改善急性胰腺炎时的能量代谢障碍.体外实验表明,乌司他丁可减少多形核白细胞的聚集,降低细胞间粘附分子一l和内皮细胞粘附分子的表达,从而减轻急性胰腺

8、炎并发多器官功能衰竭的可能.5.N一乙酰半胱氨酸Virlos等研究了N一乙酰半胱氨酸对重症急性胰腺炎的效果,46名重症急性胰腺炎患者以乙酰半胱氨酸300mg/kg的剂量持续静滴24小时,150mg/kg的剂量再持续静滴24小时,然后以75mg?kg?24h的剂量平均静滴2d(07d)直到症状改善或者死亡.患者同时给予抗坏血酸和硒进行抗氧化治疗.该组患者的预计死亡率为21%,但最终的总体死亡率为43%,因此不推荐N一乙酰半胱氨酸用于重症急性胰腺炎的治疗.三,其他药物1.钙拮抗药钙拮抗药可以显着阻止胰腺细胞内钙离子超负荷,稳定细胞内钙离子的微环境,减轻细胞损伤,减轻胰腺水肿,对胰腺细胞有保护作用,

9、并有抑制平滑肌收缩,缓解因胆道及胰腺管阻塞引起的疼痛以及减少胰腺分泌等作用.2.血小板活化因子受体拮抗药血小板活化因子受体拈抗药是一种有效的生物学介质,在多种细胞和组织中发挥作用.血小板活化因子是膜脂质的一种结构成分,可通过磷酯酶A2的作用而被释放出来,在急性胰腺炎发展中起关键作用.血小板活化因子受体拮抗药的代表药物为来昔帕泛(Lexipafant),有文献报道,在随机双盲II期临床研究中,83例急性胰腺炎患者随机接受本品60mg静脉注射,连用3目,能降低血清白细胞介素一6,白细胞介素一8的水平盯,降低患者的死亡率.但在随后更大规模的临床研究中未能体现出明显疗效,因此目前临床中并不推荐使用来昔

10、帕泛陴.3.蛋白酶激活受体2蛋白酶激活受体2(PAR2)是一种G蛋白耦联受体,属G蛋白耦联受体家族中的亚类,目前有PAR1,2,3,4四个成员组成,它的N末端可被丝氨酸蛋白酶裂解而成为一个新的可自我激活的系锁配体.激活PAR2的蛋白酶主要有胰蛋白酶,肥大细胞类胰蛋白酶及凝血因子.由于胰蛋白酶在急性胰腺炎的炎症反应过程中起一定作用,最近对PAR2的研究较为胰腺炎腹部CT成像44I中国处方药2007.3No60尊;0擎§鼻¨1毒0:_善一叠0警ll.t:0薯-一薯ll羹蔓i譬一.0-0深入.有学者发现腹腔内注射PAR2特异性激动剂叮减轻火鼠急性胰腺炎的炎症程度,同时血管内注射P

11、AR2特异性激动剂可降低血J玉.另外一项设计严密的实验也证实了PAR2激活的保护效应:Sharma等发现敲除PAR2的大鼠在使用雨蛙素介导急性胰腺炎后,其炎症程度明显增加,胰腺坏死程度也明显严重.4.抑酸剂和胰酶替代剂重症急性胰腺炎患者易发生应激性溃疡或糜烂性胃炎,此有必要进行药物预防.理论上,H2受体拮抗药和(或)质子泵抑制剂通过抑制胃酸来减少胰腺外分泌,还可以预防应激性溃疡的发生.并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和进行机械通气的患者发生胃内细菌过度生长的几率较高,对此类患者应预防性应用抑酸剂.另一一方面,胰酶替代剂可减少胆囊收缩素的分泌,从而减少胰液分一相关链接泌.不过,由于早期的研究结

12、果不一,而至今尚无设计严格的临床研究证实抑酸剂和胰酶替代剂的疗效,因此今后仍需进一步的研究予以证实.5.中医中药目前认为中两医结合治疗重症急性胰腺炎,可在一定程度上减轻临床症状,降低并发症的发生率和病死率,缩短住院时间,降低医疗费用.单味中药,如生大黄,芒硝,丹参等,和以大黄,柴胡等为主要成分的复方制剂,如清胰汤,大承气汤等在临床实践中时有应用,不过由于缺乏高水平的研究资料,今后仍需进行高质量的临床研究以证实中医中药的确切疗效.总之,目前用于治疗急性胰腺炎的药物较多,但除了生长抑素及其类似物和甲磺酸加贝酯对部分重症急性胰腺炎患者有一定疗效外,其他药物的疗效暂时无法肯定,因此临床实践中应根据患者

13、急性胰腺炎的严重程度采用不同的治疗方法,绝大多数轻症急性胰腺炎患者采取非手术治疗后即可痊愈.对重症急性胰腺炎应早期诊断,积极治疗,包括给予加强监护,营养支持,合理应用抗生素及防治并发症,减少心,肺,肝,肾等脏器的损害,防止发生多器官衰竭,必要时转手术治疗.(本文参考文献共9条,因版面有限,故省略,如需查阅全部文献请与本刊编辑部联系或到WWW上查阅)胆石性胰腺炎以及有胆胰管梗阻患者中行早期内镜治疗与早期保守治疗口Or;aA,Cimm;130D,OcampoC,eta/目的:本试验的目的是检测在急性胆石性胰腺炎以及有胆胰管梗阻患者中早期行内镜治疗可以减少全身以及部分炎症这一假设的正确性.总结背景数

14、据:早期内镜治疗在急性胆石性胰腺炎治疗中的作用一直部存在争议.以前的随机临床研究并没有关注过有胆胰管梗阻临床症状的患者亚组情况.方法:此单中心,随机临床试验在2000年5月2005年9月期间进行.在急性胰腺炎发作后48小时之内收纳的238例患者中,远侧胆管测量8rnm,且血清胆红素1.20mg/dL的103例患者被随机行内窥镜逆行胰胆管造影,随后对胆管结石进行内窥镜下乳头切开术(EEI,n=51),或者进行早期保守治疗(ECM,n=52).对有共存急性胆管炎临床症状的患者被排除在外.结果测量包括入院后第1周的器官衰竭评分以及计算机体层摄影(computedtomography,CT)严重性指数,局部并发症的发生率以及总体发病率和死亡率.结果:EEI组的胆管结石发生率为72%,而ECM组选择性胆管手术后胆管结石不消失的患者为40%.EEI组和ECM组在平均器官衰竭评分(P=O.87),平均CT严重性指数(P