宽心合剂对椎基底动脉成形术后再狭窄的影响

1、宽心合剂对椎基底动脉成形术后再狭窄的影响    作者：姚绍鑫 尚小明1 李永秋2 卢宝全2    作者单位：1 本院心内科 2 本院神经内科(河北医科大学附属唐山市工人医院放射科， 河北 唐山 063000) 【摘要】  目的 观察宽心合剂对于椎基底动脉成形术后再狭窄的影响。方法 住院患者58例随机分为宽心合剂组和对照组，两组均于椎基底动脉成形术后给予标准化抗血小板治疗，宽心合剂组同时给予宽心合剂口服。观察术后6个月的再狭窄情况，及治疗前后的血浆tPA及TXB2水平。结果 入选患者58例，完成随访者49例

2、，其中宽心合剂组患者26例，再狭窄者3例;对照组23例，再狭窄6例，二者差别显著(P<0.05)。宽心合剂组tPA活性明显高于对照组(P<0.01)，而TXB2两组间无明显差异。结论 宽心合剂可提高血浆tPA活性，对TXB2无明显影响。对于半年内的血管成形术后再狭窄有一定抑制作用。 【关键词】  宽心合剂;支架成形术;再狭窄;脑动脉脑血管病介入治疗术后20%50%的再狭窄率严重影响其治疗价值，有效的西医药物与涂层支架的应用可使再狭窄率有所降低，但效果不尽如人意1。近来不断有研究显示中医药综合性调治防治冠状动脉支架术后再狭窄的优势24。补阳还五汤是目前治疗中风等血栓性疾病应

3、用频率最高的方剂，研究较全面地阐明了该方的药理作用机制4，5。宽心合剂由黄芪、川芎、赤芍、桃仁、红花、当归、地龙、丹参、水蛭、半夏组成，该组方由 “补阳还五汤”加味而来;临床主要用于年高体弱，气虚不能运血，气不能行，血不能荣，气虚血瘀，痰瘀互结，脉络痹阻，筋脉肌肉失于濡养所致的脑卒中半身不遂，口眼歪斜，苔白脉缓或脉细数无力等症。动物试验已证明宽心合剂对于缺血性心肌病的治疗作用6，本实验主要观察其对于行颅内动脉支架术后患者的治疗作用。1 材料与方法1.1 病例来源所有病例均为唐山市工人医院2005年9月至2009年3月住院患者。纳入条件：年龄3075岁;无症状或有轻微症状的患者，血管管径狭窄&g

4、t;70%，供血区域可有小腔隙性梗死灶;脑缺血发作时神经功能缺损症状明显或存在脑梗死客观证据者，无严重神经功能障碍遗留，无大面积梗死灶，血管管径狭窄>50%;侧支循环不好;病变血管结构适合血管成型。排除条件：血管管径狭窄<50%，无症状或轻微症状，药物控制有效;对阿司匹林、氯匹格雷过敏或耐受性差;急性期;远段狭窄(A2，M2，P2以远);某些非动脉硬化性狭窄(动脉炎早期、Moyamoya病);狭窄血管长度>20 mm;狭窄段血管成角明显;严重神经功能障碍;血管已经完全闭塞;有严重全身性疾病(心、肝、肾等衰竭)。血糖>15 mmol/L，经积极治疗但血压仍>180/

5、105 mmHg。1.2 分组设计采用随机数字表法分为对照组和宽心合剂组。入选患者共58例，完成随访49例，其中宽心合剂组26例，男16例，女10例;对照组23例，男15例，女8例。有高血压病史28例，其中宽心合剂组13例，对照组15例;所有患者中有糖尿病史者12 例，其中宽心合剂组7例，对照组5例;共有高脂血症19例，其中宽心合剂组10例，对照组9例;共有吸烟者21例，其中宽心合剂组12例，对照组9例;23例患者曾患脑梗死，其中宽心合剂组13例，对照组10例;9例曾出现短暂性脑缺血发作，其中宽心合剂组5例，对照组4例;共有20例患者存在多支脑动脉狭窄，其中宽心合剂组11例，对照组9例。两组患

6、者在一般情况、诊断、脑动脉狭窄支数、狭窄病变部位及狭窄类型等方面基本相似，无显著性差异，具可比性。1.3 治疗方法所有患者基础治疗为每天给予氯匹格雷70 mg+阿司匹林300 mg，3个月后改为每天服阿司匹林300 mg。宽心合剂组在以上治疗基础上加用宽心合剂20 ml，3次/d;对照组则给予复方乳酸钠山梨醇液20 ml，3次/d。所有患者均于术后6个月复查DSA或头CTA，统计再狭窄出现的情况。宽心合剂由唐山市工人医院制剂室提供。1.4 手术方法全面了解患者的病史，进行详细的神经功能查体;常规CT、MRI评价脑组织损伤状况;应用血管超声和TCD技术评价血流动力学，包括狭窄段、狭窄远端血流速度

7、以及远端波动指数(PI指数);实验室检查包括血凝相、肝肾功能、心脏功能和血糖水平等;术前1 w给予抗血小板药物(每日给予波利维75 mg+拜阿司匹林300 mg);颅内外血管造影评价，包括对血管的准确测量、狭窄远端及对侧循环状况、侧支循环的状况。血管造影机应用Siemens公司的Coroskop;支架应用Metronic公司的AVE支架和Cordis公司的BX支架;微导丝应用Boston公司生产的Luge导丝;导引导管使用Cordis公司的Envoy导管。1.5 观察指标所有患者于术前及术后每个月化验血浆组织型纤溶酶原激活剂(tPA)活性和血浆血栓素B2(TXB2)。术后6个月复查DSA或CT

8、A，了解支架成形术后动脉再狭窄情况。以动脉内径狭窄50%以上作为再狭窄指标。1.6 统计学分析所测数据以x±s表示。应用SPSS10.0软件，组间均衡性检验，计数资料采用2检验或确切概率法检验，计量资料采用t检验，手术前后两组资料间比较采用重复测量数据方差分析，若差异有显著性进一步两两比较。2 结 果2.1 手术血管情况所有49例患者均行单个支架置入，其中椎动脉颅外段18例，宽心合剂组9例，对照组9例;椎动脉颅内段19例，其中宽心合剂组10例，对照组9例;基底动脉12例，其中宽心合剂组7例，对照组5例。病变长度宽心合剂组(14.9±6.1)mm，对照组(14.8±

9、4.3)mm;最小血管直径宽心合剂组(1.08±0.64)mm，对照组(1.12±0.42)mm。基础血管情况两组无显著性差异。2.2 各组血浆tPA活性及TXB2水平所有患者于支架置入术后血浆tPA活性均增高，术后1个月为高峰，后逐渐降低，宽心合剂组较对照组增高的更为明显，持续时间更长。患者TXB2均增高，术后2个月最高，两组无明显差别。见表1。表1 两组血浆tPA活性及TXB2水平比较2.3 影像学观察动脉再狭窄置入支架后6个月复查，共发现9例患者出现再狭窄。其中宽心合剂组3例，对照组6例，经确切概率法检验二者有显著性差异(P<0.05)。3 讨 论脑动脉支架置入

10、术后动脉内膜均有不同程度的损伤。一般认为，支架置入术后再狭窄的形成包括三个相对独立又互有联系的环节，即血栓形成、内膜增生及血管重塑。首先，球囊扩张及支架置入使血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下基质暴露于血流中，血小板功能激活,引发血小板的聚集、黏附继而形成富含血小板的血栓，这是支架置入后损伤血管早期的病理生理过程。此后，随着血栓的逐渐机化，内膜增生开始在再狭窄的形成中起主导作用。内膜增生主要是指血管平滑肌细胞(VSMCs)在多种生长因子和血管活性物质的刺激下，开始由动脉中层向内膜迁移、增殖并同时分泌细胞外基层从而最终形成新生内膜的过程。在这一过程中，除有VSMCs参与外，大量白细胞与内皮

11、下基质的黏附及向新生内膜的浸润亦对新生内膜的形成和维持发挥了重要的作用。血管重塑主要在再狭窄形成的晚期发挥作用，表现为血管的代偿性增粗受限，其机制目前仍不清楚。人体血小板是TXA2的主要来源，当血小板活化时，激活血小板膜上的磷脂酶，催化磷脂使花生四烯酸游离，经环氧化酶作用转变为环内过氧化物，再在血栓素合成酶作用下转为TXA2，致使血浆中其代谢产物TXB2含量增高。本研究提示TXB2在术后持续升高，23个月达高峰，以后逐渐下降，至半年后逐渐降低至正常水平，表明血小板活化持续时间较长，血管内皮受损在2个月已相对较轻。虽然动物实验证实宽心合剂联合应用血小板抑制剂能降低血管紧张素，但临床研究未证明对T

12、XB2有明显抑制作用，说明宽心合剂对于血小板功能抑制作用较弱。阿司匹林可抑制血小板TXB2合成，因此术前及术后3月内服用阿司匹林及氯匹格雷，以减少TXB2合成，减轻再狭窄的发生。tPA是由内皮细胞合成、分泌的纤溶系统中纤溶酶的特异性激活剂，与其抑制物对血栓形成、组织修复、溶栓疗效有直接关系。本研究提示脑动脉支架成形术后tPA有短期升高，宽心合剂组更明显，说明宽心合剂能够提高术后tPA活性。目前腔内血管成形术后预防再狭窄主要是口服血小板抑制剂氯匹格雷及阿司匹林，亦有学者提倡加用其他药物如抗凝药物等，效果有待进一步验证。其他非药物治疗主要有涂层支架、血管内放射治疗、光分离置换法、补充NO供体、再次

13、进行支架植入等，但均有不同弊端。中药的现代研究已经证明中药可以起到降脂、抗过氧化损伤、保护内皮细胞、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抑制 平滑肌细胞增殖、防止细胞外基质堆积、调节血管活性多肽和细胞生长因子分泌等作用。近来中医药防治冠状动脉支架置入术后再狭窄的进展是喜人的，也显示了中医药综合性调治的优势7。中药在防治动脉支架置入术后再狭窄中可以起到多方面作用。如：大蒜、黄芪、绞股蓝、麝香草、续断、枸杞等中药均有较好的抗过氧化损伤作用;丹皮酚、葛根素、黄芩茎叶总黄酮、川芎嗪、雷公藤多甙，阿魏酸钠等有抑制血管平滑肌增殖的作用;葛根素、川芎嗪，丹参等可抑制细胞外基质堆积;对可抑制血小板聚集、抗凝及抑制血

14、栓形成的中药的研究，我国开展的较早也较多，且不单局限于传统的活血化瘀类中药，对行气祛痰化浊、祛湿、补气、养阴等多类中药的活血化瘀作用都有研究，如枳实、赤芍、大黄、黄连、银杏叶、山楂、徐长卿、茶叶、葛根、灵芝、陈皮抗血小板聚集作用优于或和阿司匹林相当,除银杏叶外其余10种中药还能降低红细胞聚集，且均具有降脂作用;丹皮酚、银杏叶提取物、当归、葛根素、丹参和山楂、穿心莲、黄芪、川芎嗪、西红花总甙、银杏总黄酮甙等通过调节血管活性多肽和细胞生长因子分泌等多种途径对血管内皮细胞起到了良好的保护作用。宽心合剂主要由赤勺、水蛭、丹参等十味中药组成。赤勺主要含苯甲酸、鞣质、芍药甙等，芍药甙具有一定的扩张心脏冠状

15、动脉的作用。丹参主要含丹参酮甲、丹参酮乙、丹参酮丙、隐丹参酮、维生素E等，能扩张外周血管，降低血压，抗凝及抑制血小板聚集的作用。水蛭素是水蛭唾液的提取物之一,有很强的抗血栓抗血小板作用。周小明等8通过实验发现水蛭能减轻损伤血管的内膜增生,水蛭素均抑制SMC的增殖以及对氚?脱氧胸腺嘧啶(3H?TdR)的摄取,且呈剂量依赖性。张涛等9利用兔实验性动脉粥样硬化狭窄模型并进行PTCA术后,饲入水蛭粉,也发现水蛭有抑制PTCA术后SMC增生,减轻内膜增生,降低再狭窄率的作用。水蛭含组织胺样物质、肝素和抗血栓素等，具有抗凝血，扩张外周血管，改善微循环的作用。动物试验已证明宽心合剂有抑制球囊扩张后再狭窄作用，主要机理可能为提高动脉血管成形术后血浆tPA水平，抑制动脉中层平滑肌细胞增殖及胶原增生，预防血管成形术后再狭窄。本文从临床实际需要出发，以动物实验结果为基础，进行临床试验。从结果可以观察到，服用宽心合剂的脑动脉支架置入术后患者，再狭窄发生率明显降低，而未出现明显的副作用。至此我们可以初步认为术后服用阿司匹林、氯吡格雷加服宽心合剂能有效抑制脑动脉支架置入术后再狭窄，且副反应少，值得推荐。这为动脉支架置入术的患者预防再狭窄提供了一种新的选择。但本试验仅观察了椎?基底动脉系统血管，