胰岛素样生长因子-1研究进展

1、国外医学内分泌学分册2001年11月第21卷第6期305胰岛素样生长因子-1研究进展段宇综述刘超，汪承亚，陈家伟审校南京210029）（南京医科大学第一附属医院内分泌科，江苏摘要：胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一类促进细胞生长、具有胰岛素样代谢效应的因子。IGF-1受营养状态、激素、遗传等多因素的调节，在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥重要作用。研究和利用这一因子，解决与之密切相关的多种疾病，将为临床医学提供新的思路。关键词：胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子-1结合蛋白；受体，胰岛素样生长因子-1中图分类号：Q57文献标识码：A文章编号：（2001）1003-5

2、43506-0305-03胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是由70个氨基酸组成的具有内分泌、自分泌及旁分泌特性的单链多主要由人肝细胞合成和分肽，分子量约为7.5ku，1，2泌，对机体生长发育起着重要调节作用。自Salmon和Daughaday首次发现并报道这一与生长激素（GH）密切相关的因子以来，人们对IGF-1的研究方兴未艾，不仅IGFs，而且IGF受体（IGF-R）、（IGFBP）以及IGFBP蛋白酶都已受到IGF结合蛋白关注。而重组IGF-1生物制品的出现，又为其在疾病诊断和治疗方面的研究开辟更为广阔的视野。本文综述此领域最新研究进展1血清IGF-1概况13它们与IGF-1亲和力下降，

3、对IGFBP蛋白酶水解后，3。IGF-1和IGF-R结合的抑制作用也随之减弱2血中IGF-1调节因素如激素、2.1IGFBP对血IGF-1的调节多种因素，其他生长因子、细胞因子、年龄、营养状态、体重指数等都能影响血IGF-1的浓度和活性。然而，IGFBPs是调节血液IGF含量最直接的因素。首先，血液中其6种IGFBP浓度的变化能直接改变IGF-1的转运；次，IGF-1结合IGFBP-3/BP-5或小分子IGFBP的比例影响该因子在组织及血液中的分配；再次，ALS与IGFBP-3/BP-5亲和程度以及IGFBP3或IGFBP5的磷酸化程度，亦影响着IGFBP与IGF-1的亲和力；此外，IGFBP

4、蛋白酶的活力对调整IGF-1与IGFBP或维持三者的内在平衡起着重要作IGF-1R的结合、4用。2.2激素在众多激素中，GH对血IGF-1调节尤为重要。有研究表明，营养不良患者常伴有血GH和IGF-1浓度降低，而衰老也会导致GH诱导的肝脏IGF-1合成减少5。固醇类激素对IGFs影响倍受关注。抗雌激素药物在抑制生长的同时，还伴有血IGF-1降低和IG-这一相似结果也出现于雄激素剥FBP-3/BP-5升高，可夺实验中。有报道，经皮雌激素替代治疗（ERT）引起血清IGF-1浓度升高，而口服ERT则与循环中此机理未明，推测可能与药理IGF-1降低密切关联，剂量的雌激素对肝脏合成IGF-1的干预有关。

5、虽然尚缺乏ERT对组织IGF-1生物学活性调节的资料，但至少已从某种程度证明血IGF-1是ERT对整体IGF-1发生影响的一个重要标志6。此外，糖皮质激素（GC）也能调节体内IGF-1。（或）旁分泌，减少IG-GC能抑制IGF-1的自分泌和并通过影响软骨细胞及外周组织细胞FBP5的合成，。人体内多个组织和脏器都表达IGF-1基因，局部组织IGF-1以自分泌或旁分泌形式产生。而血也有少量骨组织合成IGF-1主要由肝脏生成。此外，IGF-1分泌到血液12。一般认为，IGF-1生物学活性受IGF-R和IGFBP的调节。已发现，即IG-IGFBPs家族有6位成员，（1-6），它们的基因结构相似。血浆中

6、75%IGF-FBP-（ALS）形成150KD1和IGFBP3及酸不稳定亚单位3复合物，构成IGF-1贮备库，参与血液循环。此外，IGF-1和IGFBP5及ALS也能形成三元复合体2。可与IGFBP3羧ALS为一高度重复富含亮氨酸肽段，2基端结合，影响着IGFBP3的活性。IGF-1和其他IGFBP结合成50KD较小复合物，穿越小血管及毛细血管，进入组织。IGF-1和IGFBP结合，可延长半衰期，对IGF在机体内环境中的稳定起到重要调节作用。组织IGFBP通过阻止IGF-1与其受体结合，抑制IGF-1发挥生物学作用。当其被基金项目：国家自然科学基金资助项目（39770355）。作者简介：段宇（

7、1969-），女，江苏徐州人，在读博士。研究方向：内分泌基础与临床研究。306表面GH、从而在多个环节抑制骨IGF-1受体的表达，7形成。国外医学内分泌学分册2001年11月第21卷第6期是原发性高血压的独立危险因素。在高血压动物模型中，局部组织IGF-1表达增加，是形成左心室肥13厚、心脏顺应性降低的重要因素之一。4.3IGF-1与代谢综合征在人体内，IGF-1通过它对糖代谢的IGF-1受体介导发挥其类胰岛素效应，不2.3p53对于IGF-1而言，p53是新近发现的、依赖于IGF-1R的旁路调节因子。p53作为肿瘤抑制蛋白，对DNA损伤的修复有着重要作用，此因子能诱导受损细胞捕获及细胞程序性

8、死亡。有人证实，能IGFBP3基因1、2内含子位点存在p53反应元件，够对p53迅速作出反应，进入转录和翻译阶段，使IGFBP含量增加。此外，p53还能对IGF-1R起到下主要细胞内代谢途径与胰岛素相似。此外，IGF-1还可与胰岛素受体结合而达到降糖作用。IGF-1能抑制GH和胰岛素分泌，降低高胰岛素血症，还可改变自主神经活性，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素或胰调作用8。3遗传因素对IGF-1的影响近年来有学者提出循环中IGF-1水平和遗传因素密不可分。群体调查结果发现，在排除GH、年龄及营养状态三因素的影响后，血清IGF-1仍显示较大程度的个体差异，因而有人认为，血IGF-1是一种遗传表象9。

9、Rosen等通过动物实验证实，相同长度、重量及相同GH水平的大鼠，血IGF-1差异接近30%10。另外，针对IGF-1基因多态性微卫星分析结果进一步显示，遗传因素是影响IGF-1的决定因素。有研究表明，除IGF-1基因本身的多态性外，其他多个候选基因，如生长抑素、GH释放激素、GH以及这些激素受体等的基因变化也与个体表达IGF-1密切关联11。4IGF-1与临床4.1IGF-1与生长以往认为，血IGF-1水平与生长密切相关。然而，新近研究表明，循环中的IGF-1并不反应个体生长状况。动物模型显示，肝脏部位IGF-1基因敲除小鼠的血IGF-1水平下降75%，但并不引发生长障碍，储备库中剩余的25

10、%IGF-1，经IG-FBP的介导，足以提供循环IGF-1与组织IGF-1的平衡。至于机体保持相对高浓度血IGF-1的原因，尚有待进一步探讨12。4.2IGF-1与心脏目前认为，IGF-1是重要的心源性激素，参与多种心脏生理和病理过程。IGF-1可以刺激心肌细胞生长，影响心脏离子通道，增加心输出量，提高射血功能。在心肌梗塞发生时IGF-1还能促进心肌修复和组织重构、增强心肌收缩力。此外，IGF-1能促进糖代谢，降低血胰岛素水平，增加胰岛素敏感性、改善血脂状况，从而对心脏起着积极保护作用13。新的临床试验还发现，重组IGF-1能有效治疗充血性心力衰竭14。然而，IGF-1及其结合蛋白的异常又和某

11、些心血管疾病密切关联。Tian等15通过对高血压患者调查发现，血IGF-1水平与动脉血压关系密切，它与体重指数和腰/臀比一样，岛素受体后敏感性16。业已证实，过度营养摄入可引起包括IGF-1在内的多种生长因子及细胞因子的异常。通过对肥胖患者研究发现，超重人群明显存在GH/IGF-1轴功能受损、GH分泌严重不足，而IGF-1仅有轻微下降。虽然人们仍然认为IGF-1的合成与分泌取决于GH水平，但这一现象的出现被认为是胰岛素抵抗的继发结果17。4.4IGF-1与骨质疏松IGF-1水平与骨密度呈现正相关。血清IGF-1较高的调查者多存在腕骨、锥骨及骶骨骨密度升高，而对于骨质疏松性骨折患者，血IGF-1

12、也显著降低18。虽然重组人生长激素（rhGH）已成为GH缺乏的理想替代品，然而，尝试用rhGH和IGF-1治疗骨质疏松却收效甚微。外源GH和IGF-1虽使血清IGF-1升高，而骨密度仅增加1%19。体外实验显示，以自分泌方式产生的IGF-1能促进软骨细胞生长20。5IGF-1临床应用前景正是由于IGF-1对细胞增殖和凋亡具有双重调节功能，并且在临床上，它的异常伴随着多种慢性疾病或肿瘤倾向，因此，利用这一因子，发挥其在诊断和治疗中的独特价值尤为重要。尽管已经实验性应用rhGH和（或）IGF-1治疗包括糖尿病、充血性心力衰竭、骨质疏松等多种疾病21，但随着分子生物学技术的迅猛发展，人们也试图利用I

13、GF-1基因治疗某些疾病，并已成为可能，但是短期或长期用药的有效性及安全性臻待解决。另外还有人提出，针对特殊人群实行GH/IGF-1功能轴的干预治疗。对于血IGF-1低于同龄正常而无肿瘤倾向的病人，可给予IGF-1替代治疗，使IGF-1提高到正常范围；而对于IGF-1升高伴有癌症危险因素者，则予干预手段，使血IGF-1降低。此外，重视应用能改变IGFBP特性和（或）减少副作用的IGF类似物也将是IGF-1用于临床的新设想21。国外医学内分泌学分册2001年11月第21卷第6期3075thinternationalsymposiumoninsulinlikegrowthfactorsJ.TEM，

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