先导化合物的优化

1、药物设计Drug Design尚鲁庆南开大学药学院先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始点。先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发。Lead Discovery and Lead Optimization 从天然产物得到先导化合物从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物的发现先导化

2、合物的发现 （Lead Discovery）利用计算机进行靶向筛选得到利用计算机进行靶向筛选得到5一、从天然产物得到先导化合物（from natural product sources） 青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”。一、从天然产物得到先导化合物（from natural product sources） 青蒿素

3、（artemisinin）衍生物： 采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 1.由药物副作用发现先导物由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）

4、的镇静副作用发展而来的。 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 2通过药物的代谢研究发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过

5、人体的正常系统排出体外。- 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。- 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。 - 抗抑郁药：二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 奎宁代谢过程中，发现其2位易被氧化失活，用芳香基团封闭2位。虽然可以增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团CF3取代时，光毒化作用大大降低。以此为先导，在8位再引入一个CF3基团，发现了代谢阻滞剂甲氟唑。副作用大大减小，而甲氟唑已被认为是安全有效、治疗多重抗药性

6、的恶性疟的药物。3.以现有突破性药物作为先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物 原型药物(Prototype drug) “me-too”药物- 避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。- “me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances） 正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态

7、。受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 为

8、先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛（indomethacin） 三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances） 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法： 小量平行合成 化合物的混合物的合成组合化学（Combinational Chemistry） 从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：- 固相合成- 液相合成组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装

9、配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单糖等。得到大量具有结构多样性的特征分子。被称“非合理药物设计”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计。四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。作为药物作用的靶标。建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；自动化操作系统；可以实现大数量、快速、微剂量的筛选；组

10、合化学能否实施的一个关键。四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 组合化学 + 高通量筛选构建大量不同结构的化合物库；不进行混合物的分离；通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物；再确定活性化合物的结构；对无活性的化合物不做分离、结构确证；节约大量的人力物力。四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（by screenin

11、g compound databases） 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段. 以以II型糖尿病的靶点型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率命中率”比随机的高通量筛选提高了比随机的高通量筛选提高了1,700倍。倍。采用生物电子等排体进行替换前药设计孪药设计软药设计先导

12、化合物的优化先导化合物的优化 （lead optimization）先导化合物的优化方法1.采用生物电子等排体进行替换电子等排体（isosterism）元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体” (Bioisosterism)一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。是以氢化物置换规则为基础。从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后

13、，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。（1）一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价电子等排体-N=、-CH=（4）四价电子等排体=C=、=N=、=P=1.采用生物电子等排体进行替换经典的电子等排体1.采用生物电子等排体进行替换经典的电子等排体原子和基团1.采用生物电子等排体进行替换一价原子或基团的取代1.采用生物电子等排体进行替换二价原子或基团的取代1.采用生物电子等排体进行替换硫茚酸硫茚酸三价原子或基团的取代COHSiOHGeOH1.采用生物电子等排体进行替换四价基团的取代一些原子

14、或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基团-SO2NH2与-COOH（2）环与非环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃1.采用生物电子等排体进行替换非经典的生物电子等排体1.采用生物电子等排体进行替换非经典的生物电子等排体1.采用生物电子等排体进行替换环与非环结构的替代1.采用生物电子等排体进行替换可交换的基团NHNC2H5OC2H5H2NProcainamide1.采用生物电子等排体进行替换酰胺键反转2.前药设计前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的

15、作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。又称为药物潜伏化。包括载体前药和生物前体。载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。2.前药设计前药设计生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。前前 体体 药药 物物载体前体药物载体前体药物生物前体生物前体构成构成活性成分活性成分+载体载体无载体基团无载体基团亲脂性亲脂性变化很大变化很大略有改变

16、略有改变生物活性生物活性水解水解氧化或还原氧化或还原催化催化化学催化或酶催化化学催化或酶催化只有酶催化只有酶催化2.前药设计前药设计前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。 增加药物的代谢稳定性； 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性； 消除药物的副作用或毒性以及不适气味； 改变溶解度以适应剂型的需要。2.前药设计前药设计增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收2.前药设计前药设计雌二醇成酯雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。可

17、在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；作用时间可持续数周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇2.前药设计前药设计提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物，以达到治疗目的。2.前药设计前药设计氟尿嘧啶成卡培他滨卡培他滨在口服给药后，经过三步代谢活化，即肝脏羧酸酯酶介导的水解、肝脏和肿瘤细胞中胞嘧啶脱氨酶介导的脱氨和肿瘤细胞中的胸苷磷酸酯酶作用下释放氟尿嘧啶，从而使氟尿嘧啶浓集于肿瘤组织中，提高了抗肿瘤活性，减少了对正常组织的

18、不良反应。2.前药设计前药设计消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊； 制成具有生物可逆性的结构衍生物；- 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。2.前药设计前药设计无味奎宁利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。适合于小儿应用。奎宁（quinine） 优奎宁（equinine） 2.前药设计前药设计增加水溶性的前药在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，

19、可以制成针剂。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。2.前药设计前药设计2.前药设计前药设计COX-2抑制剂伐地昔布，口服生物利用度低，静脉给药会一起剧痛和注射部位炎症；将磺酰胺基丙酰化，并制成钠盐，得到帕瑞昔布钠，显著增加水溶性和生物利用度，口服给药经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。3. 孪药设计孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。常应用拼合原理。两个作用类型相同的药物： 如贝诺酯：阿司匹林和对乙酰

20、氨基酚(协同前药)两个药理作用不同的药物： 如舒他西林:氨苄西林和舒巴坦形成的酯。3. 孪药设计孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合、相互直接结合和相互重叠结合，间隔单位可以使单链、聚合物链、芳环等。3. 孪药设计同孪药物：结构对称头孢噻肟头孢噻肟-罗氟沙星罗氟沙星 青霉烯青霉烯-环丙沙星环丙沙星青霉烯青霉烯-罗氟沙星罗氟沙星3. 孪药设计异孪药物：各具特点的药物分子拼合，产生协同作用4.软药设计“硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生。 实际上硬药并未取得应有的效果。“软药” 近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。容易代谢失活的药物；使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。软类似物设计一般遵循以下原则：1、整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极其类似。2、易代谢的部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或几乎无影响。3、易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的。易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径。4、通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速