顺铂双路疗法在晚期口腔鳞癌治疗中的作用

1、    顺铂双路疗法在晚期口腔鳞癌治疗中的作用        摘要目的研究顺铂双路化疗在晚期口腔鳞癌治疗中的作用。方法采用颈外动脉插管灌注顺铂、平阳霉素及5-氟脲嘧啶,同时静脉滴注硫代硫酸钠解毒的方法治疗晚期口腔鳞癌23例,连续使用5-7d为一疗程。顺铂的总剂量达150mg以上时进行疗效判断。结果除1例因插管后出现暂时性肢瘫拒绝化疗,1例顺铂剂量不足150mg外,特效7例、显效11例、无效3例(肿瘤缩小不足50%),总有效率85.7%。除-级的胃肠道反应、发热、局部水肿、脱发

2、外,未发现明显肝、肾、肺、造血系统的功能损害。结论顺铂双路疗法是晚期口腔鳞癌的一种安全、有效的治疗手段。关键词口腔鳞癌;双路疗法;顺铂;硫代硫酸钠中分类号R730.53文献标识码A文章编号1006-7248(2000)02-0076-03The Use of Two-Route Cisplatin Chemotherapy in the Treatment of Oral Squamous Cell CarcinomaLI Wan-shanWEI Shi-chengLIANG Shang-zheng（Department of Oral Surgery,Children's Hospi

3、tal of Chongqing Medical University,Chongqing400014,China）AbstractObjectiveTo study the feasibility and efficacy of two-route cisplatin chemotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of oral cavity.Methods23 cases with clinical advanced biopsy-proven oral squmous cell carcinoma received i

4、ntraarterial chemotherapy with cisplatin (DDP),Pingyangmycin (PYM) and 5-fluorouracilum(5-Fu),at the same time intravenous infusion with natrii thiosulfas (STS) for rescue. DDP at 40-60mg/d,PYM at 16mg/d and 5-Fu at 500mg/d were applied for 5-7 consecutive days.Results7 cases (33.3%) obtained a comp

5、lete response (CR),11(52.4%) had partial response (PR) with an objective response rate (RR) of 85.7%. No severe toxicity was observed,whereas the most frequent grade and drug-related toxicities were nausea and vomiting. No nephrotoxicity,hepatotoxicity and severe bone marrow suppression were noted.

6、Conclusion Two-route cisplatin chemotherapy is,in our experience,a new,effective and safe therapeutic method for oral squamous cell carcinoma.Key WordsOral Squamous Cell Carcinoma;Two-Route Chemotherapy;Cisplatin;Natrii Thiosulfas顺铂(DDP)由于抗瘤谱广,已广泛用于各种恶性肿瘤的化疗。对于口腔鳞癌,单独静脉应用有效率为23%-39%。改用动脉给药后,疗效提高,但有明

7、显的不良作用,使其临床应用受限。因此有人提出采用双路疗法,即在动脉灌注顺铂的同时静脉使用硫代硫酸钠(STS)进行解毒,这样既可保证动脉化疗时肿瘤局部区域血药浓度高,又能减轻顺铂的全身性不良作用。此方法在肝癌等的治疗中取得了较好疗效,全身反应轻1。近年来,作者采用顺铂双路疗法治疗晚期口腔鳞癌23例,取得令人满意的效果,现报道如下。1材料与方法1.1治疗对象晚期口腔鳞癌患者23例,所有患者均符合下列条件:(1)肿瘤位于一侧或双侧颈外动脉供血区;(2)病检证实为口腔鳞癌;(3)临床或期,但无远处转移;(4)未接受过手术、放疗或化疗;(5)一般情况好,Karnofsky记分50;(6)重要器官功能基本

8、正常。23例患者中,男性17例,女性6例。年龄30-76岁,平均57.2岁。1.2肿瘤分期与发生部位23例均为临床、期及初治病例。其具体分期及病变部位见表1。表1肿瘤分期与发生部位(例数)Tab.1Clinical stage and site of 23 oral squamous cell carcinomas病变部位肿瘤分期合计T3T4N0N1N2N3口底2401326磨牙后区1201203腭部1120002牙龈1200303舌部2200224颊部1100112上颌窦1221003合计91443115231.3治疗方法动脉插管：23例均为逆行插管,其中经颞浅动脉插管21例次,经枕动脉插管

9、9例次,双侧插管7例次。药物剂量及给药方法：动脉给药采用PBF方案:DDP 40-60mg/d、PYM 16mg/d、5-Fu 500mg/d分别加入生理盐水稀释后缓慢动脉推注。在动脉推注顺铂的同时,静脉滴注STS解毒,STS剂量按DDPSTS=1100mg计算。每天补液2000-2500ml,以保持尿量。出现不良作用后采用对症处理,连续应用5-7d,休息1周后进行疗效评价。 2结果2.1疗效标准及疗效特效:临床上肿瘤完全消失;显效:肿瘤缩小50%以上；无效：没有达到以上标准。23例中,1例因动脉插管后出现暂时性肢瘫拒绝化疗,1例顺铂剂量不足150mg,故只有21例可供疗效评价。其结果见表2。

10、表2双路化疗疗效Tab.2Efficacy of two-route cisplatinum chemotherapy for oral squamous cell carcinoma疗效原发灶(n=21)淋巴结(n=17)整体疗效(n=21)n%n%n%特效838.1529.4733.3显效1257.1847.11152.4无效14.8423.5314.32.2不良作用参考WHO化疗不良作用评价标准,出现的不良作用如表3所示。主要为轻度造血系统受抑、胃肠道反应、发热、局部水肿、脱发等。未见明显的肝、肾、肺功能损害。 表3双路化疗不良作用(例数)Tab.3Side Effects of two

11、-route cisplatin chemotherapy for oral squamous cell carcinoma不良作用程度0-造血系统白细胞1740血小板1560血红蛋白1830胃肠道食欲不振1650恶心呕吐1740肾功能2010肝功能2100肺部2100心脏2100毛发2010皮肤2010发热20103讨论3.1顺铂治疗方法口腔鳞癌在全身恶性肿瘤中占1%-3%,DDP是目前治疗口腔鳞癌疗效较好的细胞毒性药物之一。常采用静脉途径给药,常规剂量80-120mg/m2时,有效率为30%-40%2，3;而大剂量200mg/m2给药时疗效则为73%,较常规高出1倍,但不良作用也明显增加2

12、-4。有研究表明,颈外动脉血流的绝大部分供应肿瘤组织,而不是正常组织5。因此DDP经颈外动脉灌注时能明显提高局部区域内的药物浓度。研究发现,DDP动脉灌注时局部药物浓度为静脉途径的6-10倍。同时其药动学与给药途径、药物剂量、用药间隔等无明显关系3，5，6。故DDP动脉灌注能明显提高灌注区域的抗肿瘤能力,但不会影响其全身的抗肿瘤活性,这就是本研究中不处在灌注区域内的颈部转移淋巴结也有效的原因。但其药动学与灌注动脉的选择及血浆蛋白水平有关6。研究提示,DDP改为颈外动脉灌注后其疗效可达78%-94%,同时不良作用也有不同程度的降低2，4。但DDP通过血循环到达全身后,仍可以引起比较明显的全身不良

13、作用,主要是肾损害,从而限制了其临床应用5。有研究发现,STS有对抗DDP的肾毒性及骨髓毒性的作用2，4，7。这是因为STS分子中含有活跃的硫原子,能与DDP分子中的原子作用,形成无毒的硫化物,直接由肾脏排出,加快了DDP的代谢,从而减轻了DDP所引起的全身反应2-4，7。STS的应用不会影响局部及全身血浆中DDP的浓度,也不影响药物的T1/2等,但加用STS后能明显加快DDP的排泄,T1/2缩短6，7。因此有学者采用单剂顺铂双路化疗,其有效率为76.2%,不良作用不明显,但疗效较低2。故目前多主张联合用药,有效率为43%-94%不等3。本组病例中,采用PBF方案双路化疗,原发灶有效率为95.

14、1%,整体疗效达85.7%,同时对区域淋巴结也有较明显的治疗效果。3.2动脉插管的相关不良作用与普通动脉插管相比,并无明显不同。主要包括:堵管、出血、感染、喉水肿、神经系统症状等。正确选择合适的插管动脉、准确判断插管平面、选择合适的导管、合理使用化疗药物等均可将不良作用的发生率降到最低3，8。本组病例中,1例出现了神经系统症状,表现为暂时性肢瘫,通过对症处理后逐步得以恢复。3.3药物相关的不良作用3.3.1对肾功能的影响DDP引起的不良作用与给药途径无关6。肾功能损害是其停药的重要原因,主要是由于DDP与含“S”衍生物及亲核氨基结合所致,因此使用STS等含硫化合物可以降低其肾毒性。研究表明,加

15、用STS后,血浆中肌苷的升高不明显,STS能对抗DDP所致的肾功能损害6。但这并不是通过中和机制来实现的,因为如果要对抗DDP所致的不良作用,血浆中STS的浓度应为DDP的280-950倍,并且其反应速度要求较快。因此其可能的原因是STS在肾小管重吸收、浓缩,从而使局部STS/DDP的比值升高,反应形成不具有毒性的复合物,从而加快了DDP从肾脏的排泄7。但这种保护作用受用药时机的影响。有研究证实,STS在DDP给药前超过1h或给药后超过1.5h均不具有肾脏保护作用7。这意味着STS在肾脏的清除较快,同时肾功能损害发生较早。本组病例中无1例存在严重的肾功能损害,因此合理应用STS确能减低DDP的

16、肾毒性。3.3.2对骨髓功能的影响DDP对骨髓功能的抑制作用也较明显,其发生率与药物剂量有关。主要以血小板减少为主。加用STS后,DDP对血常规的影响明显变小2，4。因此,STS同样能对抗DDP所致的造血系统功能抑制。其机理是STS能加快DDP从血液中的清除,从而缩短其排泄半衰期6。本研究中,应用STS后没有明显的骨髓抑制,从一个方面支持上述观点。3.3.3胃肠道功能的影响DDP对胃肠道的影响主要包括恶心、呕吐、食欲不振等。在双路化疗中,其结果并不相同1，2，4。这可能是尽管STS能加快DDP从血液中的清除,减轻DDP所致的胃肠道反应,但STS本身也有一定的胃肠道作用。因此用量过大,也会出现类

17、似症状2。从本研究来看,DDP与STS的比值为1mg100mg较为合适。总之,顺铂双路化疗由于无明显的肾脏、造血系统等不良作用,用药7-14d后可重复应用,且肿瘤对化疗产生反应均在用药7d内出现。因此,双路化疗无效的病例不会因不良作用而推迟局部放疗或手术,反可将常规疗程缩短1/3以上。所以,双路化疗不失为晚期口腔鳞癌治疗的有效手段之一。作者简介李万山(1970-),男,主治医师,医学硕士李万山（重庆医科大学儿童医院口腔科，重庆400014）魏世成（华西医科大学口腔医学院口腔颌面外科，四川610041）梁尚争（泸州医学院附属医院口腔科，四川646000）参考文献1 Dno hara S Intr

18、aarterial cisplatinum infusion with sodium thiosulfate protection and angiotensin induced hypertension for treatment of hepatocellular CarcinomaJ Acta Radiol，1988，29(2)：197-2022 吴敬波,梁尚争,李蜀光,等.头颈部恶性肿瘤顺铂双路化疗初步探讨J.泸州医学院学报,1992，15(6):412-414.3 林辉灿,吴敬波综述.头颈部肿瘤动脉插管化疗进展J.泸州医学院学报,1992，15(2):476-480.4 Howell SB,Pfeiffe CE,Wung ME，et alIntraperitoneal cis-diammine-dichloroplatinum with systemic thiosulfate protectionJCancer Res，1983，43(3)：1426-1431.5 Mortimer JE,Tay