复方龙血竭胶囊治疗稳定型心绞痛随机对照多中心临床研究

1、复方龙血竭胶囊治疗稳定型心绞痛随机对照多中心临床研究        【摘要】     目的 评价复方龙血竭胶囊治疗稳定型心绞痛(心血瘀阻证)的有效性和安全性。方法 采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床研究,418例病例中,试验组(314例)给予口服复方龙血竭胶囊,对照组(104例)给予口服复方丹参胶囊,疗程均为28 d。结果 试验组心绞痛疗效和心电图疗效明显优于对照组(P0.05)；而中医证候疗效、硝酸甘油停减率比较,2组差异无统计学意义(P0.05)。试验组

2、没有出现严重不良事件。结论 复方龙血竭胶囊在治疗稳定型心绞痛(心脉瘀阻证)方面是有效和安全的。     【关键词】  稳定型心绞痛；复方龙血竭胶囊；随机对照试验；心血瘀阻证    Randomized Controlled Trials of Compound Longxuejie Capsules for Patients with Stable Angina Pectoris QING Hui, FAN Jun-ming, WANG Shou-fu, et alHenan Academy o

3、f Chinese Medicine, Zhengzhou 450004, China    Abstract：Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of Compound Longxuejie Capsules for treatment of stable angina pectoris with cariac blood stasis syndrome. Methods A randomized, double-blind, positive drug parallel control

4、led, multi-center clinical trial was adopted. 418 patients with stable angina pectoris with cariac blood stasis syndrome were randomly chosen and divided into two groups：test group (314 cases) and control group (104 cases). The test group was treated with Compound Longxuejie Capsules and the control

5、 group received Compound Danshen Capsules. Treatment course of each group was 28 days. Results The antiangina effect and changes electrocardiogram in test group were better than that of the control group (P0.05), but was almost the same as the control group in the effective rate of TCM syndrome and

6、the dosage reduction of glycerol trinitrate (P0.05). The test group had no obvious side effect. Conclusion Compound Longxuejie Capsules was proved safe and effective in treating stable angina pectoris of stable angina pectoris with cariac blood stasis syndrome.    Key words：stable ang

7、ina pectoris；Compound Longxuejie Capsules；randomized controlled trials；cariac blood stasis syndrome    冠心病心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化和冠状动脉功能性改变(痉挛)而引起的发作性胸痛或以胸部不适为主要临床表现的临床综合征。稳定型心绞痛是指冠心病患者在劳累、运动或情绪激动时,加重心绞痛发作,而在休息和硝酸甘油等治疗后缓解,且这种情况一般在大于3个月内不变。该病是心血管疾病研究中的重点和难点,而中医药在预防和治疗稳定型心绞痛方面已取得了很大的进展。本研究根据国家食品

8、药品监督管理局新药临床研究批件(第2004ZL04482号文)及其相关法规,由国家药物临床试验机构河南省中医药研究院等5家单位,对中药、天然药物6类新药制剂复方龙血竭胶囊进行了治疗稳定型心绞痛(心血瘀阻证)多中心临床研究,并与复方丹参胶囊进行随机、双盲对照,以评价复方龙血竭胶囊的临床疗效和安全性。现报道如下。1  临床资料1.1  一般资料    入组418例患者均为2006年1月2006年9月间在河南省中医药研究院附属医院、河南中医学院第一附属医院、广西中医学院第一附属医院、江苏省中西医结合医院、陕西省中医药研究院就诊的患者。试验组(A组)3

9、14例,其中男性113例,女性201例,平均年龄59.10岁；对照组(B组)104例,其中男性42例,女性62例,平均年龄59.24岁。2组在年龄、性别、职业、婚况、病历来源、病程、病情、体征、各种病史等方面均衡性良好,差异均无统计学意义(P0.05),表明其疗效和安全性具有可比性。1.2  诊断标准    参照2002年版中药新药临床研究指导原则1和国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告缺血性心脏病的命名及诊断标准中稳定型劳累性心绞痛(、级)及心血瘀阻证诊断标准2。1.3  入选标准    符合

10、冠心病稳定型劳累性心绞痛(、级)诊断,中医辨证为心血瘀阻证患者；每周发作2次或以上的稳定型心绞痛患者；心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性；年龄在3870岁之间；获得并签署知情同意书者均可纳入。1.4  排除标准    经检查证实为重度稳定型心绞痛患者(级)或急性心肌梗死以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛患者；合并重度高血压(3级)、重度心肺功能不全、重度心律失常(房颤、房扑、阵发性室速、室上速、病窦等)患者；合并肝、肾、造血系统等严重疾病、精神病患者；妊娠或哺乳期妇女,过敏体质者；近4周内做过手术；1个月内参加其他临床试验的

11、患者。    剔除标准：不符合纳入标准,未按要求服药,无法判断疗效,或资料不全影响疗效或安全性判断者。2  治疗与观察方法2.1  病例分组    该试验为随机、双盲、阳性平行对照、多中心临床研究,由统计单位应用SAS统计分析软件生成随机编盲方案,将药物按盲底统一编号。各中心根据入组时间顺序,按照编号发放药品,药品编号为随机号。2.2  治疗方法    A组：复方龙血竭胶囊(云南云河药业有限公司提供),3粒/次,每日3次,餐后半小时服用。B组：复方丹参胶囊(云南云河药业有限公

12、司提供),3粒/次,每日3次,餐后半小时服用。疗程均为28 d。2.3  观察指标    主要疗效指标：心电图改变、心绞痛积分、硝酸甘油停减率及部分病例运动心电图改变；次要疗效指标：血脂(总胆固醇、三酰甘油)。安全性指标：血、尿、便常规化验；心电图；肝功能(ALT)；肾功能(BUN、Cr)检查等。2.4  疗效评价标准    参照2002年版中药新药临床研究指导原则1制定,分显效、有效、无效、加重。    疾病疗效主要根据稳定型心绞痛症状及心电图进行判定。显效：心绞痛等主要症状消失或达

13、到显效标准(心绞痛积分减分率70%),心电图恢复至正常心电图或达到大致正常；有效：心绞痛等主要症状减轻或达到有效标准(心绞痛积分减分率30%),心电图S-T段降低,治疗后回升0.05 mV以上,但未达到正常水平,主要导联倒置T波改变变浅(达25%以上者),或T波由平坦变为直立,房室或室内传导阻滞改善者；无效：心绞痛等主要症状无改善(心绞痛积分减分率30%),心电图基本与治疗前相同；加重：心绞痛等主要症状加重(心绞痛积分减分率0),心电图S-T段降低0.05 mV以上,主要导联倒置T波加深(达25%以上者),或直立T波变平坦或平坦T波变倒置,以及出现异位心率、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

14、0;   在综合疗效判断时,若心绞痛等主要症状疗效与心电图疗效不一致时,应以疗效低的结果为综合疗效。    中医证候疗效主要根据中医证候积分减分率判定；心电图疗效根据疾病疗效标准中对应的心电图疗效标准；心绞痛疗效主要根据心绞痛积分的减分率判定。2.5  统计学方法    数据管理员采用EPIdata3.0软件编制数据录入程序,为保证数据的准确性,由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。统计分析采用SAS软件进行分析。配对t检验(或秩和检验)比较组内前后差异。2组治疗前后的变化采用重复测量方差分析(ANOV

15、A)进行比较。多中心2组治疗前后的变化采用2检验(或CMH检验)或非参数检验。3  结果3.1  疾病疗效、中医证候疗效比较(见表1、表2)    结果表明,无论是否考虑中心效应,疾病疗效和中医证候疗效组间比较,差异均无统计学意义(P0.05)。表1  2组稳定型心绞痛患者疾病疗效比较例(略)表2  2组稳定型心绞痛患者中医证候疗效比较例(略)3.2  心电图、运动心电图疗效分析    PP数据集中A组,总有效率为63.03%；B组总有效率为53.92%；A组和B组治疗后均可使心电图明

16、显改善,且A组明显优于B组。2组疗效比较,差异有统计学意义(P0.048 8)。在以中心为分层因素的CMH检验基础上,通过Logit估算,2组总有效率之比的95%可信区间,PP数据集的结果为1.127 7(0.934 7,1.360 5)。统计结果见表3；2组运动心电图指标比较见表4。表3  2组稳定型心绞痛患者心电图疗效比较例(略)表4  运动心电图主要指标2组治疗前后比较(略)  表4结果表明,2组患者治疗前后运动心电图主要指标中运动总时间、S-T段压低0.5 mm时间和诱发心绞痛时间治疗后明显延长；A组中压低S-T段恢复时间明显缩短,组内前后比较,差异有统计

17、学意义(P0.05)。提示2组治疗后运动心电图部分指标有所改善；各指标变化值分组间比较,差异均无统计学意义(P0.05)。3.3  心绞痛疗效分析    2组在改善心绞痛症状方面均有明显的疗效,PP数据集中无论是否考虑中心效应,2组疗效差异有统计学意义(P0.014 8)。在以中心为分层因素的CMH检验基础上,通过Logit估算,2组总有效率之比的95%可信区间,PP数据集的结果为1.139 3(0.992 6,1.307 6)。结果见表5。 表5  2组稳定型心绞痛患者心绞痛疗效比较例(略) 3.4  硝酸甘油停

18、减率分析    治疗前后各访视点硝酸甘油片使用量,经重复测量方差分析,时间点效应有统计学意义,表明2组治疗前后使用量均有明显较少,分组间差别比较无统计学意义(P0.737 5)。结果表明,使用复方龙血竭胶囊和复方丹参胶囊治疗稳定型心绞痛(心脉瘀阻证),在减少和停用硝酸甘油方面2组均有明显疗效,A组和B组治疗后均可减少硝酸甘油用量,A组停用率64.94%,B组停用率66.10%。2组停用率比较差异无统计学意义。结果见表6。表6  2组稳定型心绞痛患者硝酸甘油停减率比较例(略)  3.5  安全性评价    所有观察病例中有3例轻度不良反应发生,A组2例,B组1例,表现为上腹胀、恶心等症状,疑与药物有关,无需停药可自行消失。2组药物对肝肾功能、血尿粪常规、心电图均无不良影响,表明试验