长期他汀类药物治疗对冠心病和肝功能异常患者心血管事件的预防效应及安全性评估

1、长期他汀类药物治疗对冠心病和肝功能异常患者心血管事件的预防效应及安全性评估：一项在希腊的阿托伐他汀及冠心病回顾性评估 (GREACE) 研究Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-ho

2、c analysisVasilios G Athyros, Konstantinos Tziomalos, Thomas D Gossios, Theodora Griva, Panagiotis Anagnostis, Konstantinos Kargiotis, Efstathios D Pagourelias, Eleni Theocharidou, Asterios Karagiannis, Dimitri P Mikhailidis, for the GREACE Study Collaborative Group柳叶刀中文版  |   20

3、11   |   Volume 5 Issue 3 2011/4/12 14:37:00  背景长期他汀类药物治疗可降低心血管事件的发生率，但在肝功能异常患者中其治疗的安全性与有效性尚不明确。本研究通过对希腊阿托伐他汀及冠心病评估（GREACE）研究中的人群进行回顾性分析以评估他汀类药物治疗的安全性及有效性。 方法GREACE是一项前瞻性意向治疗研究，通过计算机生成的随机表对希腊Hippokration大学医院1600例冠心病患者（年龄<75岁，血清LDL胆固醇>2.6 mmol/L

4、，甘油三酯< 4.5 mmol/L）随机分组，分别予以他汀类药物治疗或常规治疗（后者治疗中也可能包括他汀类药物）。回顾性分析的主要结局事件为中度肝功能异常（定义为血丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶浓度小于正常上限3倍）的他汀类治疗患者较未接受他汀类治疗的肝功能正常患者其心血管事件初次复发风险性的降低。并对接受（或未接受）他汀类药物及肝功能正常患者的心血管事件初次复发风险的降低幅度进行比较。结果在基线期中度肝功能异常的437例患者（可能与非酒精性脂肪肝相关）中，227例接受他汀类药物治疗（主要为阿托伐他汀24 mg/d）后肝功能显著改善（P<0.000 1），而210例未接受他汀

5、类治疗的患者肝酶进一步升高。227例接受他汀类治疗的肝功能异常患者中有22例（10%）发生心血管事件发生率3.2/100（人·年），210例未接受他汀类治疗的肝功能异常患者中有63例（30%）发生心血管事件发生率10.0 /100（人·年） ，RR降低68%，P<0.000 1。在肝功能正常的患者中，653例接受他汀类治疗患者有90例（14%）发生心血管事件发生率4.6/100（人·年），510例未接受他汀类治疗患者有117例（23%）发生心血管事件发生率7.8/100（人·年），RR降低39%，P<0.000 1。因此，与肝功能正常的患者相

6、比，他汀类治疗对肝功能异常患者的心血管益处更为显著（P=0.007 4）。880例接受他汀类药物治疗的患者中有7例（< 1%）由于肝脏相关的不良反应中断了他汀类药物治疗（转氨酶浓度高于正常上限值的3倍）。结论在轻中度肝功能异常的患者（可能的原因为非酒精性脂肪肝）中，他汀类药物治疗可安全地改善肝功能，并可使心血管病死率降低。引言有关他汀类药物治疗肝病的研究主要是探讨其对肝脏相关不良反应如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）浓度升高的处理方面12。然而，在一些小型的对非酒精性脂肪肝（NAFLD）导致的转氨酶或谷氨酰转肽酶（GGT）活性升高的患者中研究发现，他汀类药物使用安

7、全并且可改善肝脏组织及肝功能。尽管这种疾病真实的发病率仍不得而知，但一些研究提示其可影响高达33%的美国人、欧洲人及日本成年人34,12。NAFLD是发达国家人群肝功能异常的最常见原因34。其发病率及疾病晚期阶段如非酒精性脂肪性肝炎或肝纤维化的患病率随年龄、体重指数（BMI）、甘油三酯浓度的增加，以及患者是否存在糖尿病、高血压或胰岛素抵抗而显著升高。NAFLD患者的全因病死率较普通人群高69%13。增加的风险主要是由于心血管疾病以及排其次的肝脏疾病。非酒精性脂肪性肝炎患者较NAFLD患者的全因病死率甚至更高13。他汀类药物治疗是NAFLD治疗策略的一部分311。然而，在心血管疾病研究中，对NA

8、FLD患者采用他汀类药物治疗的风险获益比进行评估仍未见报道。本项有关希腊阿托伐他汀及冠心病评估（GREACE）研究14的回顾性分析就是为了解决以上问题。由于NAFLD患者的心血管疾病风险增加13，而他汀类药物可预防心血管疾病15，因此在该人群中研究他汀类药物治疗的作用十分重要。方法1研究参与者与研究设计有关GREACE研究的设计及研究结果（发病率、病死率，成本效益比及远期安全性）在其他文章中已有描述14,16。简而言之，GREACE是一项前瞻性、随机、开放标记、意向治疗性、无资助的存活干预研究。1600例年龄<75岁（x=58.3岁，sx=13.0；图1）的冠心病患者（1248例为男性，

9、占78%）参与研究。血LDL胆固醇浓度>2.6 mmol/L且血甘油三酯浓度< 4.5 mmol/L。该研究原当地伦理委员会批准并且在入组前获得所有参与者的知情同意。所有患者就诊于希腊Hippokration大学医院动脉硬化科，符合条件的患者将被随机分配接受特殊护理（n=800）并在医院门诊随访，或者接受常规护理（n=800）并由心脏医生或家庭医生随访。采用统计表随机数字生成程序4.0版本（Rockville，MD，USA）进行随机分配并实行双盲法14。在特殊护理组，阿托伐他汀的初始剂量为10 mg/d。如果未达到“国家胆固醇教育计划”中设立的LDL胆固醇浓度<2.6 mmo

10、l/L的目标，则将剂量每6周增加到最大80 mg/d直至达到目标水平。常规护理组患者根据其诊疗医生的建议进行治疗。常规治疗包括改变生活方式（如采用低脂饮食、减肥、锻炼）以及所有必要的药物治疗（包括降脂药）。阿托伐他汀并没有排除在常规护理组之外。所有患者平均随访3年，每6个月检查一次。所有参与原研究的患者均包括在此次回顾性分析之内。1600例来自GREACE研究的患者中，313例（20%）存在糖尿病，其中161/800例（20%）为特殊护理组，152/800例（19%）为常规护理组16。在这313例患者中，173例接受他汀类药物治疗（主要为阿托伐他汀n=160，平均剂量为23 mg/d），140

11、例未接受他汀类药物治疗。根据“国家胆固醇教育计划”标准15，GREACE研究中，712/1600例（45%）患者存在代谢综合征353/800例（44%）为特殊护理组，359/800例（45%）为常规护理组17，在这712例患者中，365例接受他汀类药物治疗（323例为阿托伐他汀，平均剂量24 mg/d），347例未接受他汀类药物治疗。有较多患者288/313例（92%）同时具有糖尿病与代谢综合征。在肝功能异常患者中，超声诊断为NAFLD及其他原因导致的肝功能异常，如酗酒（平均酒精摄入量男性>20 g/d，女性>10 g/d）、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、Wilson病及自身免疫性肝炎患

12、者均被剔除。由于所有血脂紊乱患者及大多数肝功能异常患者均为肥胖或代谢综合征患者，且同时伴或不伴有糖尿病，因此，肝功能异常主要归因于NAFLD。 2研究步骤血清ALT、AST及GGT浓度在基线、治疗第6周（采用剂量滴定推算）及之后的每6个月进行检测。血生化检测采用Olympus AU 560自动分析仪和相应的反应剂（Olympus GmbH，Clare，Ireland）。参考值范围：ALT 1045 U/L，AST 1037 U/L，GGT 055 U/L。无论患者采用何种治疗及基线肝酶水平如何，血生化检测均在第6周（他汀类药物剂量滴定推算）及随后的每6个月进行。血肌酐浓度采用Jaffé

13、;方法检测（参考值范围为55115 mol/L)。估计的肾小球滤过率（eGFR）采用改良的肾脏病配方饮食公式计算eGFR=175×血肌酐1.154×年龄0.203（×0.742如果患者为女性）。3终点指标在这项GREACE研究的回顾性分析中，对肝功能异常患者接受他汀类治疗与非他汀类治疗的效应进行比较。主要终点事件为任何首次发作的心血管事件全因死亡，冠心病致死和发作（非致死性心肌梗死、血运重建、不稳定型心绞痛及充血性心力衰竭）或卒中。该风险的降低采用与肝功能正常患者接受他汀类治疗和非他汀类治疗之差相比较。次级终点事件为他汀类治疗在肝功能异常患者中对肝功能指标及eGF

14、R的影响。他汀类治疗的肝脏相关性不良反应包括ALT或AST活性升高超过正常上限值的3倍。4统计学分析所有变量采用Kolmogorov-Smirnov检验为正态分布。变量表达为x（s）。有无肝功能异常组间及有无他汀类治疗组间的心血管事件绝对数量的比较采用2检验。采用方差（ANOVA）分析比较治疗组间及组内ALT、AST、GGT及eGFR基线浓度和随时间变化的浓度。双侧P<0.05认为有统计学显著性差异。所有的统计分析均采用SPSS 14.0软件。5研究基金赞助者的角色本研究无基金赞助。通信作者有权使用所有数据，并最终负责论文的提交与发表。 结果 图1显示了GREACE研究资料，表

15、1列举了根据肝功能及他汀类治疗分组的所有研究对象的基线特征。按照预设的研究方案，肝酶浓度超过正常上限值3倍的患者均未纳入本研究。轻度至中度ALT或SAT浓度升高至正常上限3倍的437/1600例患者在基线进行重点评估（在他汀类治疗之前）。这些患者中有396例（91%）存在代谢综合征或糖尿病。总体而言，396/712例（56%）有代谢综合征的患者和222/313例（71%）糖尿病患者存在肝功能异常和NAFLD。其余的41例肝功能异常患者体形较瘦并且无代谢综合征或2型糖尿病。然而，这41例患者存在高甘油三酯血症或高血压（为代谢综合征的两项主要组分）。肝功能正常患者（n=1163）与肝功能异常患者（

16、n=437）在他汀类治疗的策略（包括应用他汀类药物）上无差异（表2）。 接受他汀类治疗的肝功能异常患者发生心血管事件的概率低于未接受他汀类治疗的患者（RR降低68%，P<0.000 1，表3）。这一效应大于（P=0.007 4）所报道的他汀类治疗的肝功能正常患者90/653例（14%）发生心血管事件，即4.6/100（人·年）与未接受他汀类治疗的肝功能正常患者117/510例（23%）心血管事件，即7.6/100（人·年）的差异（RR降低39%，P<0.000 1）。对于所有接受他汀类治疗的患者（n=880），其中112例（13%）发生心血管事件4.2/100（

17、人·年）。在所有未接受他汀类治疗的患者中（720例），有180例（25%）发生心血管事件8.3/100（人·年）（他汀类治疗组较未接受他汀类治疗组RR降低49%，P<0.000 1）。表2 显示了他汀类药物治疗对于肝酶的作用。880例接受他汀类治疗的患者中，10例ALT或AST的浓度高于正常上限值的3倍以上。在这10例患者中，有3例患者的肝功能指标由于阿托伐他汀的剂量由80 mg/d（2例患者）和40 mg/d（1例患者）降至10 mg/d而正常化。因此，仅有7/880例（<1%）患者由于他汀类治疗导致的肝脏相关性不良反应而退出试验。在这7例患者中，4例接受阿托

18、伐他汀，3例接受辛伐他汀。阿托伐他汀平均治疗剂量为40 mg/d，平均治疗时间为9个月；ALT基线中位浓度为42 U/L（IQR 41.543.0），中断治疗时为98 U/L（IQR 97.799.0）；AST基线中位浓度为37 U/L（IQR 36.037.5），中断治疗时为146 U/L（IQR 139.0153.0）。辛伐他汀平均剂量为33 mg/d，平均治疗时间为10个月；ALT基线中位浓度为44 U/L（IQR 41.847.0），中断治疗时为109 U/L（IQR 102.3118.0）；AST基线中位浓度为38 U/L（IQR 37.338.0），中断治疗时为115 U/L（IQ

19、R 146.8158.0）。他汀类治疗组患者与未接受他汀类治疗组在退出试验的概率方面无显著差异非他汀类治疗组3/720例（0.42%），他汀类治疗组7/880例（0.79%），P = 0.6）。无论是否接受他汀类治疗，没有一例患者胆红素>34.2 mol/L或碱性磷酸酶浓度高于正常上限值2倍，也没有一例患者因为肝功能指标异常进行肝脏活检。接受他汀类治疗的227例ALT、AST及GGT升高的患者中，他汀类药物治疗期间的肝功能指标有所下降（表3）。使用他汀类治疗的肝功能异常患者中，对于所有检测的指标而言，只有甘油三酯浓度降低与ALT浓度降低相关（r = 0.59，P = 0.002）。在使用

20、他汀类治疗的肝功能异常患者中，BMI在研究期间无变化，并且BMI与肝功能指标的改变无相关性。此外，389/437例（89%）基线期肝功能异常的患者在3年随访期后ALT、AST及GGT浓度处于正常范围。与那些仍有至少一项肝功能指标异常的患者（中位LDL胆固醇浓度2.51 mmol/L，IQR 2.492.55）相比，这些患者的中位LDL胆固醇浓度为2.43 mmol/L（IQR 2.412.55）（P=0.7）。随访结束时肝功能降至正常的患者（n=389）其他汀类药物中位剂量为阿托伐他汀24 mg/d、辛伐他汀22 mg/d、普伐他汀31 mg/d、氟伐他汀40 mg/d，然而在那些肝功能未转为

21、正常的患者中（n=44），他汀类药物中位剂量为阿托伐他汀25 mg/d、辛伐他汀24 mg/d、普伐他汀29 mg/d、氟伐他汀40 mg/d。这些患者的他汀类药物中位剂量与研究结束时肝功能正常的患者剂量相似。基线肝功能异常而未接受他汀类药物治疗的患者（n=210）其在随访期间肝功能指标进一步升高（表3）。3年随访期末，这210例患者的ALT、AST及GGT的浓度均高于正常上限。在8例患者中，这些酶的浓度甚至高于正常上限的3倍以上。接受他汀类治疗的患者其eGFR在研究结束时高于未接受他汀类治疗的患者（P<0.000 1）。肝功能异常的患者中，他汀类药物治疗组患者的eGFR显著改善，而未接

22、受他汀类药物治疗组中该指标无明显差异（表3）。我们对GREACE研究中新发的54例糖尿病患者进行了亚组分析。在这些患者中，有29/880例（3.2%）患者接受了他汀类药物治疗，而25/720例（3.5%）在3年中未接受他汀类药物治疗。有18/437例（4.1%）肝功能异常的患者为新发的糖尿病患者9/227例（4.0%）他汀类治疗组，9/210例（4.3%）未接受他汀类治疗，P=0.6；而36/1163例（3.1%）肝功能正常的患者为新发糖尿病（与肝功能异常患者比较P=0.4）。 讨论 图2肝功能异常患者3年随访中的肝酶活性变化A. 他汀类治疗的患者（n=227）。B. 未使用他汀类治疗的患者（

23、n=210）。*与基线比较差异有显著性的时间点（P<0.05）。研究结束时，所有他汀类治疗的患者差异P <0.000 1。在未使用他汀类治疗的患者中，与基线相比其谷氨酰转肽酶、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶的差异P值分别为0.001、0.003及0.01本研究表明，冠心病和脂代谢异常的患者在他汀类药物长期治疗期间，其肝脏相关不良反应发生率较低（1.1%），并且与未接受他汀类药物治疗的患者无显著性差异（0.4%，P=0.2）。除此之外，所有接受他汀类药物治疗的AST或ALT异常增高至正常上限值3倍以上的患者其在3年的随访期中肝功能获得了显著的改善。相反，未接受他汀类药物治疗的肝

24、功能异常患者在随访期间肝功能指标进一步升高。此外，他汀类药物治疗可使肝功能异常患者的心血管事件风险降低68%（P<0.000 1）。他汀类药物相关的RR降低幅度在肝功能异常患者中较正常患者更显著。因此，长期他汀类药物治疗（本研究中主要是阿托伐他汀）的风险收益比值支持他汀类药物的应用，即使在肝功能中度异常功能的患者中也如此。他汀类药物在肝功能异常患者中的显著获益主要归因于NAFLD的存在，原因是酗酒者和其他肝脏疾病已被剔除。NAFLD与代谢综合征、糖尿病有着很大的重叠，并且被认为是胰岛素抵抗在肝脏的体现34。其他研究13,18表明，NAFLD与非酒精性脂肪性肝炎均为心血管疾病独立的危险因素

25、。一项进行了28年随访的瑞典研究13报道了总的病死率在NAFLD患者中增加了56%，在非酒精性脂肪性肝炎患者中增加了86%。这项研究13表明心血管疾病是这些患者死亡的主要原因，而肝外疾病则是次要原因，第3位最常见的死亡原因是肝脏相关的疾病，其较普通人群有更大的可能性被诊断出来（例如：其肝细胞癌的发生率较普通人群高1000倍）13。同样的死亡原因、同样的死因排序在另一项针对NAFLD患者的长期随访研究中得到证实18。因此，对NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎患者更积极的诊断和治疗策略应该被采用。对这类患者而言，用他汀类药物治疗是很有希望的策略，因为他汀类药物的降脂作用和药物多效性可能会阻止NAFLD

26、的恶化，而且可以降低心血管疾病的新发或复发19。ALT浓度及ALT/AST比值与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关20。Logistic回归分析显示，ALT/AST比值可预测严重的冠心病（对心血管疾病、代谢综合征的组分及C反应蛋白浓度的其他危险因素进行校正的OR 4.00，95%CI 1.769.14）20。GGT浓度的升高似乎与心血管疾病风险的增加有关21。GGT可以分解LDL胆固醇的氧化物，该氧化物参与了动脉硬化的病理过程22。由于异常的肝功能检测指标可能与较差的心血管疾病结局相关，因此肝功能的改善可能会降低心血管事件的风险。研究发现，56%的代谢综合征患者和71%的糖尿病患者存在肝功能指标异

27、常。肝功能异常的患者可能较肝功能正常的代谢综合征或糖尿病患者具有更高的心血管疾病风险。重度NAFLD患者定义为高BMI、高血压、高空腹血糖、高甘油三酯及高ALT浓度具有较高的非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化及心血管疾病风险23。因此，这类患者可能需要更严格的生活方式改变和更积极的药物治疗。他汀类治疗（主要是阿托伐他汀）在GREACE人群中的应用是安全的，在NAFLD患者中可改善肝功能。然而，对这类患者进行他汀类药物治疗的安全性和有效性评估仅在一些小样本的短期研究中进行311。在一项先导研究7中，高胆固醇血症患者使用他汀类治疗过程中发现了转氨酶浓度下降和NAFLD B超影像的正常化。此外，对代谢综合

28、征同时伴有生化和超声NAFLD证据的患者进行多因素的干预治疗（包括阿托伐他汀治疗）可改善疾病的相关标志物（如升高的ALT和GGT浓度及肝脏回声的增强）5。他汀类药物对于肝功能及肝脏结构有益的潜在机制目前尚不完全明了。对食用高脂饮食并且发生NAFLD的小鸡进行研究，结果发现使用阿托伐他汀治疗的动物较未使用该药的动物更少发生肝脂肪变性，更少发生严重的炎症反应，并可降低肝脏细胞损伤24。他汀类药物在胰岛素抵抗的动物模型中似乎可抑制超低密度脂蛋白（VLDL）载脂蛋白B的过度生成，并且这种作用可改善肝脏对胰岛素的敏感性25。在本项研究中可能有绝大多数肝功能异常的患者均存在胰岛素抵抗，多数肝功能异常的患者

29、患有代谢综合征或2型糖尿病（即胰岛素抵抗状态），而那些无代谢综合征或糖尿病的患者（n=41）也存在代谢综合征的组分（高甘油三酯或高血压）。即使没有完全发展为代谢综合征或2型糖尿病，这些患者同样存在胰岛素抵抗，并且可能由于NAFLD而使心血管疾病的风险增加26。此外，阿托伐他汀在有血脂紊乱的非酒精性脂肪性肝炎患者中可降低血糖终末产物的浓度27。最后，他汀类药物可通过抑制香叶酰香叶酰化蛋白而降低白介素6诱导的由肝细胞产生的C反应蛋白。GREACEÐ作组之前的研究表明，在血脂异常的患者中，心脏和肾脏疾病可同时加重，而他汀类药物治疗可有益于心脏和肾脏2930。在我们这项分析中，他汀类药物有益

30、于肾脏功能的这一作用得到证实。此外，不仅是心脏和肾脏疾病，肝脏疾病也同样可在血脂异常的患者中加重，并且一个器官的疾病可能影响到另外两个器官。反之，他汀类药物治疗可能对这三个器官均有益处，从而导致总的心血管风险降低。本研究也存在所有回顾性研究的固有局限性。可能怀疑为NAFLD的较少数量（n=437）患者被分为两组（227例他汀类治疗，210例非他汀类治疗），以至于无法采用“后向逐步回归分析”方法精确显示肝功能每降低1 U/L所导致的心血管事件降低幅度。因此，需要大样本的前瞻性长期研究来解答这一问题。 长期（3年）他汀类治疗具有显著的正向获益风险比。ALT升高作为长期他汀类治疗的不良反应并不原常发

31、生。相反，他汀类治疗可显著降低中度肝酶升高（低于正常上限值3倍）患者的ALT、AST及GGT的活性，这一作用可能是由于NAFLD的存在，并且这种作用可能用于降低心血管相关性及肝脏相关性疾病的患病率和病死率。这种正向的获益风险比是否可应用于具有更高ALT、AST及GGT活性的患者中仍有待证实。 Lancet 2010; 376: 191622 （傅晓华 译） Acknowledgments We thank the members of the GREACE Study Collaborative Group for providing patient d

32、ata. TDG is supported by a grant from the Cardiology Society of North Greece. TG and KK aresupported by a grant from the Hellenic (Greek) Atherosclerosis Society. Some of the authors have attended conferences, given lectures and participated in advisory boards or trials sponsored by various pharmace

33、utical companies. Second Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece (V G Athyros MD, T Griva MD, K Kargiotis MD, E Theocharidou MD, Prof A Karagiannis MD); First Propedeutic Department of Interna

34、l Medicine (K Tziomalos MD) and First Cardiology Clinic (T D Gossios MD, E D Pagourelias MD) , Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece; Endocrinology Clinic, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece (P Anagnostis MD); and Department of

35、 Clinical Biochemistry (Vascular Prevention Clinic), Royal Free Campus, University College London Medical School, University College London, London, UK (D P Mikhailidis FRCPath) Correspondence to: Dr Dimitri P Mikhailidis, Department of Clinical Biochemistry, Royal Free Hospital Campus, Univers

36、ity College London Medical School, University College London, Pond Street, London NW3 2QG, UK (e-mail: mikhailidis) 参 考 文 献 1 Dale KM, White CM, Henyan NN, et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med, 2007, 120: 70612 2 Newman C, Tsai J, Szar

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