非小细胞肺癌脑处理20131222

1、非小细胞肺癌脑处理非小细胞肺癌脑处理傅小龙傅小龙复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院20132013年年1212月月2222日日 脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象 7-10%7-10%诊断时伴有脑转移诊断时伴有脑转移 20-40%20-40%在疾病的不同阶段出现脑转移在疾病的不同阶段出现脑转移 一旦脑转移对生活质量影响大一旦脑转移对生活质量影响大 脑转移的治疗总体水平仍较差脑转移的治疗总体水平仍较差 脑对放射线耐受性低脑对放射线耐受性低 一些新药的有效性提高一些新药的有效性提高 NSCLCNSCLC的的PCIPCI 局部晚期局部晚期 晚期晚期 晚期晚期NSC

2、LCNSCLC伴脑转移的初次治疗伴脑转移的初次治疗 1 1）1-31-3个脑转移灶个脑转移灶 2 2）多发性脑转移）多发性脑转移 软脑膜转移软脑膜转移1)J Clin Oncol 1995;13:1880/92. 2)Cancer 1999;77:2393/9. 3)Cancer 2001;92:160/4.4) J Clin Oncol 1999;17:2700/9. 5) J Clin Oncol 2001;19:1344/9 6) Cancer 2001;91:2394/400治疗方法治疗方法病人病人数数以第一原因治疗以第一原因治疗失败的粗发生率失败的粗发生率以第一原因治疗失败以第一原因

3、治疗失败的实际发生率的实际发生率RT/CT OP SWOG 110016%CT OP CT RT, CALGB24614%RT/CT OP 34229%CT/RT/CTOP 42829%42%CTRT/CT5327%39%RT/CT 58215%20%CT OP +-RT 8222%OP+-RT 618611%新辅助化疗新辅助化疗/放疗放疗+手术或根治性化放疗综合性手术或根治性化放疗综合性治疗治疗IIIa-IIIbNSCLC的脑转移的脑转移CT 化疗化疗 RT 放疗放疗 OP 手术手术 序贯序贯 / 同步同步1) J Am Med Assoc 1981;245:469/72 2 )Int J

4、Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:637/43.3 )J Neurooncol 1984;2:253/9 4 )Cancer Therap 1998;1:229/36研究研究PCI剂量剂量病理类病理类型型无无PCI的的脑转移脑转移有有PCI的的脑转移脑转移中位生存中位生存(月月) 无无 Vs有有VALG120 Gy,10FSCCAC5/705/192/600/149.7 Vs 8.2RTOG2 330Gy,10F30Gy, 10FAC,LCAll NSCLCSCLC18/9314/516/168/942/460/198.1 Vs 8.4NASWOG 437.5/30

5、Gy, 15/13FAll NSCLC13/1151/11111.0 Vs 8.0局部晚期局部晚期NSCLC 脑预防性放疗的前瞻性研究结果脑预防性放疗的前瞻性研究结果局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC脑预防性放疗的临床脑预防性放疗的临床IIIIII期研究（期研究（RTOG0214RTOG0214）IIIa 或或IIIb 根治性治根治性治疗取得疗取得CR,PR或或SD者者分层随机分层随机临床分期临床分期 （IIIa/IIIb)病理类型（鳞癌病理类型（鳞癌/非鳞癌）非鳞癌）治疗（手术治疗（手术/非手术）非手术）PCI 30Gy/15F，3W观察组观察组PCIPCI的开始时间：根治性治疗后的开始时

6、间：根治性治疗后1616周内周内观察指标：观察指标： OSOS计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。J Clin Oncol 2011 29:272-278.356356例患者中例患者中340340例可以进行疗效评价。例可以进行疗效评价。结论：结论：PCIPCI能降低局部能降低局部晚期患者的脑转移发生晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗率，但不能提高生存疗效。效。PCI?PCI? 依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群 依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群脑转移发的高危险因素脑转移发的高危险因素

7、腺癌和大细胞癌多于鳞癌腺癌和大细胞癌多于鳞癌 T4多于多于N2-3，N2多于多于N0 纵隔淋巴结为大块病灶者（直径纵隔淋巴结为大块病灶者（直径2cm) 女性多于男性女性多于男性 生存期长者生存期长者Who may benefit from PCI amongst stage III NSCLC patients? 病人：病人： 200200例例IIIIII期入组（期入组（IIIa, 47.5%;IIIb IIIa, 47.5%;IIIb 52.5%52.5%） 腺癌腺癌 27%27%，鳞癌，鳞癌 48.5% 48.5% 其他其他 24.5%24.5% 结果：结果： 中位随访时间中位随访时间 1

8、515个月，个月，2 2年年OSOS 35%35% 2 2年脑转移发生率为年脑转移发生率为23%23% 年轻（年轻（6060岁）多见，腺癌多见岁）多见，腺癌多见 年轻年轻+ +腺癌者脑转移发生率：腺癌者脑转移发生率： 53.3%53.3% 结论：结论： 脑转移发生高危因子为年轻和腺癌，有必脑转移发生高危因子为年轻和腺癌，有必要对这类人群探索要对这类人群探索PCIPCI价值价值J BUON 2013 18(2):453-8Identification of subgroup patients with stage IIIB/IV NSCLC at higher risk for brain me

9、tastases 目的目的: :寻找脑转移发生的高危因子寻找脑转移发生的高危因子 材料和方法：材料和方法：20062006年年1 1月到月到20112011年年1111月连续性月连续性596596例入组（例入组（I-IVI-IV）。其中）。其中IIIB/IVIIIB/IV期：期：482482例例 结果：结果：36%36%患者在疾病某一阶段出现脑转移患者在疾病某一阶段出现脑转移 女性，女性，6066月的脑白质病发生率为月的脑白质病发生率为34%34%，特别是年龄，特别是年龄大者，因此大者，因此WBRTWBRT时间剂量分割仍需要斟酌特别是对于预后时间剂量分割仍需要斟酌特别是对于预后较好者。较好者。

10、Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Apr 1;85(5):1212-7Leukoencephalopathy after WBRT plus radiosurgery versus radiosurgery alone for metastatic lung cancer 材料和方法：材料和方法：3737例例WBRT+SRS,31WBRT+SRS,31例例 SRSSRS 所有患者均存活年以上所有患者均存活年以上MRIMRI上观察脑白质变化（上观察脑白质变化（T2/FLAIRT2/FLAIR） 结果：结果：在最后的脑在最后的脑MRIMRI上变化上变化WBRT+

11、SRS 97.3%(25% IIWBRT+SRS 97.3%(25% II级级; 70.8% III; 70.8% III级级) )SRSSRS3%3% 结论：结论：单纯单纯SRSSRS后脑白质病发生率显著低，需要研后脑白质病发生率显著低，需要研究的是究的是MRIMRI所见与患者认知功能和生活质量关系所见与患者认知功能和生活质量关系Cancer2013 Jan 1;119(1):226-32Incidence of symptomatic brain metastasis following radical radiotherapy for NSCLC: is there a role for

12、 PCI? 目的：目的：观察有症状的脑转移发生水平观察有症状的脑转移发生水平 病人：病人：455455例接受根治性放疗的例接受根治性放疗的I-IIII-III期期NSCLCNSCLC进入本进入本研究研究 结果：结果：6 6个月内出现脑转移率为个月内出现脑转移率为 3.7%3.7% ( (其中其中 I I 2.8%; II 1.0%; III 5.7%)2.8%; II 1.0%; III 5.7%) 在整个随访期内（中位时间在整个随访期内（中位时间 1616个月）有症状的脑转个月）有症状的脑转移发生率为移发生率为7.9%7.9% 结论：结论：有症状脑转移发生率低于有症状脑转移发生率低于PCIP

13、CI后脑损伤水平后脑损伤水平Br J Radiol 2012 Dec;85(1020):1546-50IMRTIMRT剂量学分析：剂量学分析：（IJROBP 2007 69 589-97IJROBP 2007 69 589-97）根据肿瘤转移灶分根据肿瘤转移灶分布分析，只有布分析，只有3.3%3.3%的肿瘤转移灶位于的肿瘤转移灶位于距离海马区距离海马区5mm5mm以内以内（IJROBP 2007;68:971-7IJROBP 2007;68:971-7）PCI 2.5Gy/FPCI 2.5Gy/F* *12F12F海马剂量：海马剂量：.1Gy.1GyA practical technique

14、to avoid the hippocampus in PCI for lung cancerRO 2012 102 225227脑转移治疗总体概况脑转移治疗总体概况 单发转移或转移病灶为单发转移或转移病灶为1-31-3个个 治疗手段：治疗手段： WBRTWBRT，手术、，手术、SRSSRS 多发性转移（转移灶多发性转移（转移灶4 4个）个） WBRTWBRT仍为初始治疗仍为初始治疗WBRT 37.5Gy/15FSRS：24Gy（2cm） 18Gy（2-3cm） 15Gy（3cm）结论：结论： WBRT+SRSWBRT+SRS可作为单个转移病灶的标准治疗，可以考可作为单个转移病灶的标准治疗，可

15、以考虑应用于虑应用于2-32-3个转移病灶的治疗。个转移病灶的治疗。Lancet 2004 363 1665-72I I级级IIII级级IIIIII级级WBRT+SRSWBRT+SRS16.116.1月月10.310.3月月8.78.7月月RTOG WBRTRTOG WBRT治疗数据治疗数据7.17.1月月4.24.2月月2.32.3月月502例脑转移应用WBRT+SRS治疗的多中心研究回顾性分析：SRS显著提高了RPA所有三个分级患者的治疗疗效 IJROBP 2001 51 426-34根据根据RPARPA分类，分类，WBRT+SRSWBRT+SRS与与WBRTWBRT的历史对照（的历史对照

16、（RTOGRTOG数据）数据）Radiosurgery for patients with brain metastases: a multi-institutional analysis：stratified by the RTOG recursive partitioning analysis method.目的目的: :评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值(Phase III)(Phase III)材料和方法材料和方法: : 无或有症状的脑转移，转移灶为无或有症状的脑转移，转移灶为1-31-3个，个，PS=0-2PS=0-2，接受手术切，接受手

17、术切除或放射外科治疗后随机分为除或放射外科治疗后随机分为2 2组全脑放疗或观察组组全脑放疗或观察组/ /观察的观察的指标为指标为PSPS评分达到评分达到2 2级的所需要时间。级的所需要时间。JCO 2011 Jan 10;29(2):134-41 Adjuvant WBRT Vs Observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study 结论：结论：转移灶数目在转移灶数目在1-31-3个情况下，个

18、情况下， 手术切除或放射外科治疗后辅助手术切除或放射外科治疗后辅助WBRTWBRT治疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展的致死率。治疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展的致死率。但未提高患者总生存时间。但未提高患者总生存时间。S+WBRTVs WBRT（单发）SRS+WBRTVs WBRTS+WBRTVs SSRS+WBRTVs SRS颅内局部控制率生存率 （单发）Leukoencephalopathy after WBRT plus radiosurgery versus radiosurgery alone for metastatic lung cancer 材料和方法：材料和方法：37

19、37例例WBRT+SRS,31WBRT+SRS,31例例 SRSSRS 所有患者均存活年以上所有患者均存活年以上MRIMRI上观察脑白质变化（上观察脑白质变化（T2/FLAIRT2/FLAIR） 结果：在最后的脑结果：在最后的脑MRIMRI上变化上变化WBRT+SRS 97.3%(25% IIWBRT+SRS 97.3%(25% II级级; 70.8% III; 70.8% III级级) )SRSSRS3%3% 结论：单纯结论：单纯SRSSRS后脑白质病发生率显著低，需要研后脑白质病发生率显著低，需要研究的是究的是MRIMRI所见与患者认知功能和生活质量关系所见与患者认知功能和生活质量关系Ca

20、ncer2013 Jan 1;119(1):226-32Postoperative SRS Without WBRT for Brain Metastases:Potential Role of Preoperative Tumor Size 目的：目的：评价术后评价术后SRSSRS的疗效，影响预后的临床因素的疗效，影响预后的临床因素 病人：病人：4747例例4949个病灶手术后针对瘤床个病灶手术后针对瘤床SRSSRS 1 1年，年，2 2年瘤床控制率：年瘤床控制率：86%86%，67%67% 1 1年，年，2 2年年OSOS：53%53%；32%32% 多因素分析显示：多因素分析显示： 术前

21、肿瘤大小与颅内肿瘤控制，颅内远隔转移和挽救性术前肿瘤大小与颅内肿瘤控制，颅内远隔转移和挽救性WBRTWBRT使用率有关使用率有关 GPAGPA评分与评分与OSOS相关；相关； 路内病灶数目多少与路内病灶数目多少与OSOS及其他临床预后指标无关及其他临床预后指标无关 结论：结论：术后术后SRSSRS是安全有效的，尤其是对小肿瘤是安全有效的，尤其是对小肿瘤Int J Radiation Oncol Biol Phys 2013 85 650-5SRS of the Postoperative Resection Cavity for Brain Metastasis: A Frameless Li

22、near Accelerator Based Case series and review of the techniqueCTV: 术后的空腔和可能残留的病灶，手术路径不包括在内术后的空腔和可能残留的病灶，手术路径不包括在内PTV：0-3mm均有报道；均有报道； 剂量：剂量：依据治疗范围大小，通常为依据治疗范围大小，通常为18Gy（2cm2cm）开始时间：开始时间：术后术后4-6周（术后空腔趋于恢复稳定）周（术后空腔趋于恢复稳定）IJROBP 2012 82 95-101The clinical utility of prognostic scoring systems in patient

23、s with brain metastases treated with radiosurgeryRadiother Oncol. 2013 Mar;106(3):370-4I I级级IIII级级IIIIII级级年龄年龄656565656565KPSKPS707070707070全身疾病控制与否全身疾病控制与否控制控制未控未控未控未控颅外转移颅外转移无无有有有有病人所占病人所占% %202065651515中位生存（月）中位生存（月）7.17.14.24.22.32.3 IJROBP 1997 37 745-51 IJROBP 1998 42 155-9 IJROBP 2000 47 993-

24、9 IJROBP 2000 47 1001-6脑转移的预后指数分类（脑转移的预后指数分类（RPARPA分类）分类）手术还是手术还是SRS?SRS?单发脑转移：单发脑转移： WBRT+SRS 41WBRT+SRS 41例；例； S+WBRT 111S+WBRT 111例（回顾性分析）例（回顾性分析）结果：结果：1 1）肿瘤控制）肿瘤控制 WBRT+SRS S+WBRT PWBRT+SRS S+WBRT P值值1 1年局部控制率年局部控制率: 87% 56% 0.001: 87% 56% 0.05 61% 53% 0.05 2 2）治疗副反应：两组相似）治疗副反应：两组相似3 3）多因素分析：）多

25、因素分析： 影响局部控制因素：影响局部控制因素： 肿瘤直径肿瘤直径 影响生存因素：影响生存因素： KPSKPS，颅外转移，颅外转移，RPA,GPARPA,GPA结论：结论： 局部控制率高，生存疗效接近，再考虑到局部控制率高，生存疗效接近，再考虑到SRSSRS非创伤性，非创伤性，因此单发转移多数建议采取因此单发转移多数建议采取SRSSRSCancer 2012 118:1138-44What Is the Optimal Treatment of Large Brain Metastases?An Argument for a Multidisciplinary Approach 病人：病人：9

26、797例直径例直径2cm2cm 手术手术+ +术后瘤床术后瘤床SRSSRS 结果：结果： 中位中位OS 15.6OS 15.6月，月， 1 1年瘤床控制失败率为年瘤床控制失败率为9%9%， 1 1年颅内远隔部位转移率：年颅内远隔部位转移率：53%53% 多因素分析结果：多因素分析结果： 治疗前肿瘤大小和一般情况评分是影响治疗前肿瘤大小和一般情况评分是影响OSOS因素因素 单发，肿瘤直径单发，肿瘤直径2cm2cm者，一般情况好者，手术者，一般情况好者，手术+ +术后残腔局部放疗是可选择的。术后残腔局部放疗是可选择的。WBRTWBRT可以避免或可以避免或延迟被应用延迟被应用Int J Radiat

27、ion Oncol Biol Phys 2012 84 688-93Predictors of Survival in Contemporary Practice After Initial SRS for Brain Metastases 材料和方法：材料和方法：251251例脑转移入组例脑转移入组( (肺癌占肺癌占34%34%，黑色素瘤，黑色素瘤30%30%，乳腺，乳腺16%)16%)SRSSRS方式：方式： 初始单纯：初始单纯：62%;62%;挽救性：挽救性：22%;WBRT:13%;22%;WBRT:13%;术后术后:3%:3% 结果：结果： 中位颅内其他部位出现进展中位颅内其他部位出

28、现进展(DBF)(DBF)时间时间 1010月，月， 中位中位OS 11OS 11月月 多因素分析：颅外病灶存在是预测多因素分析：颅外病灶存在是预测DBFDBF因子，肿瘤体积与局因子，肿瘤体积与局部控制（部控制（LCLC）相关，颅内转移灶数目与）相关，颅内转移灶数目与DBFDBF，LCLC和和OSOS无关无关 结论：结论：今后的临床前瞻性研究中需要将肿瘤体积今后的临床前瞻性研究中需要将肿瘤体积作为分层变量作为分层变量Int J Radiation Oncol Biol Phys 2013 85 656-61手术还是手术还是SRS?SRS? 更适合于手术：更适合于手术： 1 1）手术能到达部位的

29、）手术能到达部位的 2 2）肿块较大，占位效应明显，伴有大片水肿者，）肿块较大，占位效应明显，伴有大片水肿者，手术较手术较SRSSRS更快和有效缓解症状。更快和有效缓解症状。 3 3）小脑部位较大转移灶（直径）小脑部位较大转移灶（直径2cm2cm） 4 4）有应用激素不良或禁忌者）有应用激素不良或禁忌者 更适合于更适合于SRSSRS： 1 1）肿块）肿块3cm3cm，边界清楚和外形规则，边界清楚和外形规则 2 2）手术难以到达部位：脑干，基底结等）手术难以到达部位：脑干，基底结等A phase 3 trial of WBRT and SRS alone Vs WBRT and SRS with

30、 TMZ or erlotinib for NSCLC and 1 to 3 brain metastases: RTOG0320Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 85(5):1312-8A phase 3 trial of WBRT and SRS alone Vs WBRT and SRS with TMZ or erlotinib for NSCLC and 1 to 3 brain metastases: RTOG0320Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 85(5):1312-8全脑放疗（全脑放疗（WBRTWBRT）

31、WBRT:WBRT:不适合于手术或放射手术（不适合于手术或放射手术（SRSSRS）的单发；）的单发；或多发转移者；或一般情况差；或颅外疾病广泛；或多发转移者；或一般情况差；或颅外疾病广泛；或颅外肿瘤无法控制者。或颅外肿瘤无法控制者。 WBRTWBRT基本疗效：基本疗效： 中位生存期：中位生存期： 3-63-6个月个月 1 1年生存率：年生存率： 10-15%10-15% 有效率（有效率（CR+PRCR+PR）：）：60%60% Oncologist 2007;12:884-8MetaMeta分析：分析：改变时间、剂量、分割并未提高疗效改变时间、剂量、分割并未提高疗效 标准治疗：标准治疗：30G

32、y/1030Gy/10次或次或35Gy/1435Gy/14次次 分割剂量大于分割剂量大于3Gy3Gy增加脑放射性损伤的风险性增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD003869作者作者年份年份数量数量方法方法中位生存（月）中位生存（月）HarwoodandSimson1197710130/10 Vs 10/14.0-4.3Kurtz2198125530/10 Vs 50/253.9-4.2Borgelt3198013810/1 Vs 30/10 Vs 40/204.2-4.8Borgelt419816412/2 Vs 20/52.8-

33、3.0Chatani519867030/10 Vs 50/253.0-4.0Haie-Meder6199321618/3 Vs 36/6 Vs 43/134.2-5.3Chatani719947230/10 Vs 50/20 Vs 20/52.4-4.3Murray8199744554.4/34 Vs 30/104.51 IJROBP 1977 2 1091-4; 2 IJROBP 1981 7 891-5; 3 IJROBP 1980 6 1-9；4 IJROBP 1981 7 1633-8； 5 StrahlentherOnkol.1986;162 157-61； 6 RadiotherO

34、ncol.1993;26:111-6；7 StrahlentherOnkol.1994;170:155-61； 8 IJROBP 1997;39:571-4 WBRT with a conformationalexternal beam radiation boost for lung cancer patients with 1-3 brain metastasis: a multi institutional study 目的目的: :观察观察WBRTWBRT后局部加量的疗效后局部加量的疗效 材料和方法材料和方法: :19961996到到20082008年间年间,53,53例脑转移入组例脑

35、转移入组 中位中位RPA,GPARPA,GPA分别为分别为2,2.5;2,2.5; 中位转移数中位转移数: : 1 1个个 中位中位WBRTWBRT剂量剂量:39Gy; :39Gy; 中位随访时间中位随访时间:12:12个月个月 结果结果: : 中位中位OS:14.5OS:14.5个月个月 治疗失败原因治疗失败原因: : 脑脑 13,13,远处远处 2929 结论结论: : 1)1) WBRTWBRT后局部加量失败原因在于远处转移后局部加量失败原因在于远处转移 2)2) 年轻年轻, ,一般情况好一般情况好, ,无远处无远处M M会从会从WBRTWBRT后加量获益后加量获益Radiation O

36、ncology 2010, 5:13A pooled analysis of arc-based image-guided SIB RT for oligometastatic brain metastasesRadiotherapy and Oncology 2012 102 180186病人：病人： 2005年到年到2010年年120例病人例病人55%原发于肺原发于肺方法：方法： WBRT+弧形旋转放疗弧形旋转放疗SIB结果：结果：多因素分析与多因素分析与OS相关的临床因素包括：相关的临床因素包括：原发于肺，其他部位有转移灶和治疗原发于肺，其他部位有转移灶和治疗前一般情况差前一般情况差与颅

37、内肿瘤控制因素：转移灶的累积与颅内肿瘤控制因素：转移灶的累积体积。体积。减少减少WBRTWBRT所致脑放射性损伤的方法所致脑放射性损伤的方法125125I I近距离治疗近距离治疗 脑干细胞移植脑干细胞移植 大脑海马区的保护大脑海马区的保护 动物试验显示：小剂量照射海马区就会造成脑记动物试验显示：小剂量照射海马区就会造成脑记忆障碍。忆障碍。 保护大脑海马区可行吗？（能达到保护的剂量学保护大脑海马区可行吗？（能达到保护的剂量学要求？是否会造成局部复发率提高？）要求？是否会造成局部复发率提高？） IMRTIMRT剂量学分析：剂量学分析：（IJROBP 2007 69 589-97IJROBP 200

38、7 69 589-97）根据肿瘤转移灶分根据肿瘤转移灶分布分析，只有布分析，只有3.3%3.3%的肿瘤转移灶位于的肿瘤转移灶位于距离海马区距离海马区5mm5mm以内以内（IJROBP 2007;68:971-7IJROBP 2007;68:971-7）WBRT With Hippocampal Sparingand Dose Escalation on Multiple Brain Metastases:A Planning Study on Treatment Concepts 探讨在多发颅内转移情况下，在海马保护条件下行探讨在多发颅内转移情况下，在海马保护条件下行WBRTWBRT与与转移灶

39、同步加量放疗的可行性剂量学分析转移灶同步加量放疗的可行性剂量学分析 病人：转移灶数目：病人：转移灶数目：2-82-8个个 SIB: WBRT 30Gy/12F, SIB: WBRT 30Gy/12F, 颅内转移灶颅内转移灶 51Gy/12F51Gy/12F Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012 XXXXXSC:序贯加量，即完成序贯加量，即完成WBRT后再小野加量后再小野加量SIB: WBRT同时小野同时小野加量加量TMZTMZ的临床应用的临床应用作者作者病人病人数数治疗方法治疗方法即期疗效即期疗效(CR+PR)中位中位生存生存安全安全性性耐受性耐受性Anto

40、nadou2523TMZ+RT 40Gy/20次次+75mg/m2同步，同步，6个巩固个巩固;RT 40Gy/20次次96%66%8.6月月7.0月月无差异无差异无差异无差异Verger4141TMZ+RT 30Gy/10次次+75mg/m2同步，同步，2个巩固个巩固;RT 30Gy/10次次32%32%4.5月月3.1月月无差异无差异无差异无差异Antonadou： JCO 2002 20 3644-50； Verger： IJROBP 2005 61 185-91 结论：结论：TMZTMZ与与WBRTWBRT联合应用可能提高了即期疗效、联合应用可能提高了即期疗效、 提高了局部控制率。并未显

41、著提高患者生存期。提高了局部控制率。并未显著提高患者生存期。两项力比泰两项力比泰IIIIII期临床研究脑转移情况分析的研究期临床研究脑转移情况分析的研究53Clinical Lung Cancer 2012 13（1）24-30Scagliotti JCO 2008; N=1725Hanna JCO 2004; N=571研究结果研究结果脑转移发生率脑转移发生率含力比泰含力比泰治疗组治疗组不含力比泰不含力比泰治疗组治疗组P值值总体总体(两项研究两项研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一线研究一线研究(Scagliotti研究研究)3.6%(22 of 6

42、21)6.5%(39 of 604)0.025二线研究二线研究(Hanna研究研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023所有非鳞癌患者所有非鳞癌患者(两项研两项研究究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)0.001所有鳞癌患者所有鳞癌患者(两项研究两项研究)3.7%(8 of 217)4.8%(10 of 208)0.635力比泰力比泰治疗的治疗的OR (95% CI)0.494(0.32, 0.75)54研究结论研究结论 力比泰力比泰可降低非鳞癌晚期可降低非鳞癌晚期NSCLCNSCLC患者症状性脑转患者症状性脑转移的发生率移的发生率 虽

43、然研究为回顾性的，只能对症状性脑转移进行虽然研究为回顾性的，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映了力比泰分析，但仍反映了力比泰可有效抑制非鳞癌晚期可有效抑制非鳞癌晚期NSCLCNSCLC患者脑转移的发生患者脑转移的发生55Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced NSCLC withasymptomatic inoperable brain metastases:a multicenter phase II trial (GFPC 07-01)Annals of Oncology 2011 22: 2466

44、70多中心前瞻性临床多中心前瞻性临床IIII期期病人：病人：ECOG 0-2, ECOG 0-2, 不适合于不适合于S S或或SRSSRS 无症状无症状 20082008年年9 9月到月到20092009年年5 5月月 4343例例(7(7单发单发,36,36多发多发) ) 27 27例按计划完成例按计划完成WBRTWBRT，1616例未完成例未完成（5 5早期死亡早期死亡,6,6例研究者决定，例研究者决定，5 5例颅外例颅外病灶病灶PD PD ） 化疗完成中位数化疗完成中位数4 4个，剂量强度个，剂量强度96-96-98% 98% 颅内颅内RRRR：41.8% DCR41.8% DCR：83

45、.7%83.7% 中位中位PFSPFS：4 4月，月， OSOS：7.47.4月月 副反应：副反应：58% III-IV58% III-IV结论：结论：可以作为无症状性脑转移的一线治疗可以作为无症状性脑转移的一线治疗Cancer 2008 113 143-9目的：目的：探讨了非小细胞肺癌同时伴有无症状脑转移，最佳治疗时探讨了非小细胞肺癌同时伴有无症状脑转移，最佳治疗时序。化疗序。化疗+WBRT+WBRT还是还是WBRT+WBRT+化疗？化疗？材料和方法：材料和方法：20022002年年8 8月到月到20052005年年1111月，月，4848例患者按照例患者按照ECOGECOG评分、评分、颅内

46、转移灶数目（颅内转移灶数目（33，3 3），胸腔外和颅外是否有转移灶进行分），胸腔外和颅外是否有转移灶进行分层随机。层随机。化疗化疗+WBRT+WBRT组（组（A A组）组）: :WBRT+WBRT+化疗组（化疗组（B B组）：组）： 化疗在化疗在WBRTWBRT完成后至少间隔完成后至少间隔2 2周开始应用周开始应用化疗药物和疗程数：药物为健择加化疗药物和疗程数：药物为健择加NVBNVB。化疗应用。化疗应用6 6个疗程或化疗个疗程或化疗应用到进展或副反应不能耐受或患者拒绝。应用到进展或副反应不能耐受或患者拒绝。WBRTWBRT：30Gy/1030Gy/10次，次，Cancer 2008 113

47、 143-9结果：结果：化疗化疗+WBRT+WBRT组（组（2525例）：所有均能完成例）：所有均能完成WBRTWBRT（待肿瘤进展或完成（待肿瘤进展或完成6 6个疗程化疗）个疗程化疗） 在在WBRTWBRT前并未出现神经系统症状和体征进展前并未出现神经系统症状和体征进展WBRT+WBRT+化疗组（化疗组（2323例）：例）：4 4例患者在例患者在WBRTWBRT后分别因为一般情况下降或死亡后分别因为一般情况下降或死亡 而一次化疗也未接受。而一次化疗也未接受。III-IVIII-IV级白细胞下降更多见级白细胞下降更多见PFSPFS分别为分别为 3.63.6月，月，4.44.4月月 OSOS分别

48、为：分别为： 9.19.1月，月，9.99.9月月结论：结论： 对于非小细胞肺癌伴无症状和体征的脑转移可以考虑化疗对于非小细胞肺癌伴无症状和体征的脑转移可以考虑化疗+WBRT+WBRT治疗治疗模式。模式。绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于全身性的化疗对于 NSCLC NSCLC 的脑转移灶的脑转移灶无效无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物流泵将化疗药物泵出泵

49、出有关有关Me-CCNU(Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发恶性对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对对 NSCLC NSCLC 疗效报道较少疗效报道较少多数化疗药物对脑转移灶效果不佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKITKI对对NSCLCNSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用的原发灶和脑转移灶都有治疗作用TKI TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；

50、对于的优势；对于NSCLCNSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用的原发灶、脑转移灶都有治疗作用造影剂钆注射后头颅造影剂钆注射后头颅MRIMRI的的T1T1加权图加权图像：像：小脑有两个有增强信号的转移病灶小脑有两个有增强信号的转移病灶把把CC1111-厄洛替尼作为示踪剂的厄洛替尼作为示踪剂的PET/CTPET/CT图像和头颅图像和头颅MRIMRI图像进行整图像进行整合：合：小脑的这两个转移病灶有明显的小脑的这两个转移病灶有明显的CC1111-厄洛替尼浓聚厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有正常脑组织则没有C11-C11-厄洛替厄洛替尼浓聚尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显

51、浓聚而且明显高于正常脑实质而且明显高于正常脑实质J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289患者接受单药特罗凯患者接受单药特罗凯150mg/d150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗治疗，没有接受头颅放疗或化疗厄洛替尼治疗前的头颅厄洛替尼治疗前的头颅MRIMRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移多发脑实质转移灶以及脑膜转移厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗3 3周后的头颅周后的头颅MRIMRI：脑实质转移灶明显缩小，几脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解乎达到完全缓解脑膜病灶消失脑膜病灶消失患者服用特罗凯患者服用特罗凯2

52、 2周：周：后定向能力恢复正常后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自能够独自行走、进食，生活可自理理J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289目的：目的：观察观察TKITKI是否能作为一线药物用于不吸烟肺腺是否能作为一线药物用于不吸烟肺腺癌同时伴有无症状脑转移患者的治疗？癌同时伴有无症状脑转移患者的治疗？材料和方法材料和方法: : 20052005年年1 1月到月到20072007年年8 8月，月，2323例韩籍患例韩籍患者进入本研究。一线药物为者进入本研究。一线药物为IRESSAIRESSA或或Ta

53、cevaTaceva。服。服药至到疾病进展、不能耐受或拒绝。药至到疾病进展、不能耐受或拒绝。Lung Cancer 2009 65 351-4结果：结果：2323例患者中，例患者中，16 PR16 PR，3 SD3 SD， 4PD4PD。 中位随访期中位随访期 21.821.8个月，个月，PFS 7.1PFS 7.1，OS 18.8OS 18.8月月 1111例接受了例接受了WBRTWBRT的挽救性治疗，的挽救性治疗，WBRTWBRT开始时间开始时间距离初始治疗应用时间间隔中位值为距离初始治疗应用时间间隔中位值为19.319.3个月。个月。结论：结论：TKITKI对于不吸烟肺腺癌伴无症状脑转移

54、患者对于不吸烟肺腺癌伴无症状脑转移患者无论对颅内还是颅外肿瘤均有效。在该类患者无论对颅内还是颅外肿瘤均有效。在该类患者中何为最佳治疗模式值得进一步研究。中何为最佳治疗模式值得进一步研究。Lung Cancer 2009 65 351-4Efcacy of TKI for brain metastasis in NSCLC patients harboring either exon 19 or 21 mutation 目的：目的：前瞻性评估含前瞻性评估含1919或或2121外显子突变外显子突变NSCLCNSCLC脑转移的脑转移的TKITKI疗效疗效 材料和方法：材料和方法： 开发、单中心、前瞻

55、性临床开发、单中心、前瞻性临床IIII期研究期研究 TKITKI药物为易瑞沙或特罗凯药物为易瑞沙或特罗凯 结果：结果： 2828例患者入组例患者入组 2323例例PR,3PR,3例例 SD, DCR 93%SD, DCR 93% 中位中位PFS 6.6PFS 6.6月，中位月，中位OS 15.9OS 15.9月月 1414例接受放疗挽救性治疗，例接受放疗挽救性治疗， 放疗开始时间放疗开始时间12.612.6月（月（7.6-17.67.6-17.6） 两种两种TKITKI药物疗效无差异性药物疗效无差异性 结论：结论：伴有敏感性突变的伴有敏感性突变的NSCLCNSCLC脑转移可以考虑脑转移可以考虑

56、TKITKI为初始为初始治疗。治疗。Lung Cancer 2012 77 556-60A Phase II study of erlotinib as 2nd-line treatment in advanced NSCLC with asymptomatic brain mets after 1st-line chemo(CTONG0803) 目的：目的：观察一线治疗失败后无症状脑转移特罗凯治疗观察一线治疗失败后无症状脑转移特罗凯治疗价值价值 材料和方法：材料和方法：腺癌或腺癌或EGFREGFR突变的突变的NSCLCNSCLC同时伴有无症同时伴有无症状脑转移；一线含铂的联合化疗状脑转移；一

57、线含铂的联合化疗2-62-6个疗程稳定的；个疗程稳定的；预期寿命预期寿命3 3个月；年龄个月；年龄18-7518-75岁；岁；ECOG 0-2ECOG 0-2分。特罗分。特罗凯凯 150mg150mg口服，口服，1 1次次/ /日直至到疾病进展和出现脑部症日直至到疾病进展和出现脑部症状状 结果：结果： 20082008年年6 6月到月到20102010年年4 4月月 4848例进入本研究例进入本研究 1 1例自动退出研究，无法评价疗效。例自动退出研究，无法评价疗效。 1616例无疾病进展，例无疾病进展，2626例颅内病灶进展，例颅内病灶进展，5 5例颅外病灶例颅外病灶进展进展 中位中位PFS

58、10.1PFS 10.1个月，个月，1 1年生存率年生存率 74%74% 副反应：副反应：73%73%（其中（其中G3/4 7.3%G3/4 7.3%）Ann Oncol. 2013 24(4) 993-9Phase II trial of gefitinib alone without RT for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lungadenocarcinoma目的目的: :观察肺腺癌脑转移伴敏感突变者应用观察肺腺癌脑转移伴敏感突变者应用GefitinibGefitinib的疗效的疗效材料和方法材料和方法

59、: :含有含有EGFREGFR突变符合入组条件者突变符合入组条件者, ,口服口服IRESSAIRESSA直至到进展或直至到进展或不能耐受不能耐受结果结果: : 4141例入组例入组,RR,RR率率:87.8%,:87.8%,没有没有IVIV及以上副反应及以上副反应 中位中位PFSPFS 14.5M; 14.5M; 中位中位OS: 21.9MOS: 21.9M (20(20例接受挽救性例接受挽救性WBRT)WBRT)结论结论: : GefitinibGefitinib有较好的治疗效应有较好的治疗效应,Exon19,Exon19为预后和预测因子为预后和预测因子Lung Cancer 82 (201

60、3) 282 287四个临床研究的汇总四个临床研究的汇总研究组别研究组别入组人群入组人群中位中位PFS中位中位RR中位中位OSWBRTLung Cancer 20o9 65 351-4(23例)亚裔不吸烟无症状多发性转移一线TKI7.170%18.811/23(19.3月)Lung Cancer 2012 77 556-60(28例)19,21EGFR突变一线TKI6.682%15.914/28(12.6月)Ann Oncol. 2013 24 993-9(48例)腺癌或EGFR突变无症状二线特罗凯10.158.3%18.931例进展(颅内26例)Lung Cancer 2013 82 282