细胞因子和黏附分子与鼻息肉发生的研究现状

1、 医学论文免费下载细胞因子和黏附分子与鼻息肉发生的研究现状作者：姜海燕 作者单位：辽宁医学院附属第一医院耳鼻喉科，辽宁 锦州 121001【关键词】 鼻息肉鼻息肉是鼻腔和鼻窦粘膜的常见病、多发病，以极度水肿的鼻粘膜在中鼻道形成单发或多发息肉为临床特征。各年龄均有发病，男女比例约为2：1。鼻息肉的发病为多种因素共同作用的结果。细胞因子和黏附分子在鼻息肉中的发病和形成过程中起着相当重要的作用。本文着重对几种细胞因子和黏附分子的研究进展做综述。1 细胞因子(cytokine)细胞因子是由机体的多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。根据结构和功能，细胞因子可被分为白细胞

2、介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子和生长因子六类。鼻息肉粘膜上皮有明显的增生活性，并能合成和分泌多种上调局部炎性反应的细胞因子，并刺激上皮增生和化生、血管生成、成纤维细胞增生、基质生成和组织再塑形。表现为血管通透性增高，血浆渗出，组织水肿，张力增高，上皮破裂继之增值，细胞外基质也随之增生，血管、腺体长入，逐渐形成息肉。1.1 血管内皮生长因子/血管通透性因子(vascular endothelial growth factor /vascular permeability factor, VEGF/ VPF)VEGF是相对分子质量大约在34-45KD的单体多肽链，最初从肿

3、瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管的形成有促进作用。也可促进正常胚胎的发育、创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。VEGF可由炎性细胞和上皮细胞等多种细胞合成，是目前已知作用最强的微血管高通透性诱导物，抗组胺药及多种炎性抑制剂均不能抑制其血管通透作用。Wittekindt等1研究发现VEGF在正常鼻甲粘膜中仅观察到小血管内皮和腺上皮细胞零星染色，而在鼻息肉组织，VEGF在血管内皮和血管周围浸润的炎性细胞中表达很强。Hu KH等2对60例儿童用免疫组化法比较鼻息肉和相对应的鼻窦炎粘膜，发现鼻息肉组

4、VEGF水平和平均血管密度有意义的增加。临床上，这两个参数的表达与鼻息肉的大小也有很好的相关性。VEGF在息肉组织中主要局限在内皮细胞、基底膜、血管周隙和上皮细胞3。密集的血管形成对鼻息肉的发展可能具有双重意义：一是作为水肿间质的水分来源，二是作为浸润的炎性细胞的输送管道，而血管的增值密度与鼻息肉的临床表现及疾病的严重程度又是密切相关的。VEGF在嗜酸粒细胞、巨噬细胞、浆细胞的阳性表达提示VEGF在鼻息肉的严重水肿的形成起着重要作用37-13。1.2 白细胞介素5(interleukin-5,IL-5)IL-5是由活化的T细胞、单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等产生的小分子细胞因子，通常以同

5、源二聚体形式存在(约40ku)。IL-5作用的靶细胞主要是嗜酸粒细胞、B细胞、T细胞。IL-5是嗜酸粒细胞的选择性趋化剂和生物活性激活剂,对嗜酸粒细胞有广泛作用,包括诱导嗜酸粒细胞前体细胞增殖和活化,抑制嗜酸粒细胞凋亡,延长嗜酸粒细胞存活时间和对成熟的嗜酸粒细胞的趋化和激活作用。Riechelmann等4用主成分分析的方法，通过对急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎合并鼻息肉、慢性鼻窦炎不合并鼻息肉及健康对照比较，发现慢性鼻窦炎合并鼻息肉IL-5水平特异性的增高。IL-5在以嗜酸粒细胞为主的鼻息肉中起主要作用。Saigusa等5研究发现IL-5对鼻息肉中嗜酸性细胞积聚有重要作用。张罗等6对30例鼻息肉患者研

6、究表明，嗜酸性粒细胞是鼻息肉组织中IL-5的来源之一，IL-5的表达水平是鼻息肉中嗜酸性粒细胞的浸润和活化等生物学活性的关键因素之一。嗜酸粒细胞在细胞因子如IL-5和不同的刺激物如免疫球蛋白受体的作用下活化，活化的嗜酸粒细胞释放毒蛋白、介质和细胞因子，引发进一步的炎性反应，从而引起后期反应和持续的炎性反应7。Gevaert等8通过对24例受试者的研究，静脉内给予人化抗人IL-5单克隆抗体是安全的，并且可以减少半数患者的鼻息肉的大小。1.3 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stinulating factor,GM-CSF)GM-CSF

7、,分子量1822kDa ,是由127 个氨基酸组成的多肽链，由活化的T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞以及内皮细胞产生。GM-CSF能诱导粒细胞、巨噬细胞呈集落性生长,维持粒细胞系和单核细胞系的存活,促进生长,诱导分化和增强功能等。GM-CSF还能刺激内皮细胞生长,阻止多种细胞凋亡，趋化粒细胞和单核细胞。GM-CSF可增强粒细胞的吞噬活性并上调其表达黏附因子，促进嗜酸性粒细胞吸附于炎症部位血管上皮,并聚集于炎症部位,可引起嗜酸性粒细胞的聚集活化脱颗粒。鼻息肉组织中上皮细胞能够产生GM-CSF，对局部炎性细胞的聚集发挥作用。鼻息肉中嗜酸性粒细胞被由上皮细胞产生的GM-CSF激活, 嗜酸性粒细胞仅被抗G

8、M-CSF的抗体抑制而不被其他抗体抑制9。研究提示，糖皮质激素作用于鼻息肉的临床有效性可由于：(1)诱发鼻息肉中嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的调亡，(2)可下调延长嗜酸性粒细胞生存的上皮细胞源性的GM-CSF10。第二代抗组胺药地氯雷他定可减少上皮细胞分泌GM-CSF和减少嗜酸性粒细胞11。de Castro MC等12对嗜酸性粒细胞鼻窦炎鼻息肉患者局部应用丝裂霉素C可使GM-CSF有统计学意义的减少。2 细胞黏附分子(cell-adhesion molecules,CAM)细胞黏附分子是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细

9、胞间，细胞与基质间，或细胞-基质-细胞间发生黏附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增值与分化，细胞的伸展与移动。黏附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、粘蛋白样血管地址素、钙粘素家族等，此外还有一些尚未归类的黏附分子。跨越血管壁可以通过免疫球蛋白超家族、选择素、整合素等多种黏附分子来介导。在炎症过程中这些黏附分子介导白细胞黏附的机制包括：受体再分布、诱导新的黏附分子的合成和增加黏附分子间的亲和性。2.1 血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)免疫球蛋白超家族分子包括两种内皮细胞黏附分子：

10、血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)。他们分别与位于白细胞表面的整合素类受体结合，与VCAM-1结合的是迟现的抗原-4和47，与ICAM-1结合的是淋巴细胞功能相关抗原-1和巨噬细胞-1(CD11a/CD18和CD11b/CD18)。VCAM-1为100(1l0)KD的单链糖蛋白，主要表达在细胞因子活化的血管内皮细胞表面。VCAM-1由血管内皮细胞生成,可促进白细胞自血管游出，嗜酸粒细胞和嗜中粒细胞等黏附、迁移到炎症组织局部,选择性聚集于鼻黏膜,在局部血管内黏附、渗出、活化和脱颗粒,进而形成鼻息肉。Kupc

11、zyk13指出在对阿司匹林高度敏感的鼻息肉患者中，上调黏附分子VCAM-1和ICAM-1及整合素VLA-4 (very late-activation antigen 4)在慢性嗜酸性细胞性炎症的发展中起着重要作用。Petecchia等14用流式细胞计量术分析发现：组胺可以上调鼻息肉起源的成纤维细胞表达VCAM-1，这种与过敏性晚期炎症有关的现象，可以有效地被抗组胺药左西替利嗪抑制。2.2 选择素家族(selectin family)选择素家族是介导炎症细胞黏附的一类重要黏附分子,选择素家族包括表达于内皮细胞的E-选择素，表达于内皮细胞和血小板的P-选择素和表达于白细胞的L-选择素。选择素通过

12、他们的凝集素结构域与各种糖蛋白的唾液酸化的路易斯寡糖X相结合。通过相互之间的结合介导白细胞的黏附过程，E-选择素主要参与中性粒细胞的黏附过程，P-选择素主要参与嗜酸粒细胞的黏附过程。 P-选择素(P-selectin)研究证实P-选择素的表达和浸润嗜酸性粒细胞的数量正相关，表明通过上调P-选择素的表达有可能促进外周血循环嗜酸粒细胞在鼻黏膜炎症部位的浸润，嗜酸粒细胞的浸润对P-选择素的表达存在很大程度的依赖性15。王宝东等16通过用流式细胞仪检测鼻息肉和炎性鼻甲黏膜的P-选择素和ICAM-1的细胞阳性率明显高于正常鼻黏膜;鼻息肉和炎性鼻甲黏膜之间P-选择素和ICAM-1的细胞阳性率差异无显著性;

13、P-选择素和ICAM-1在鼻息肉中的表达有正相关关系。局部糖皮质激素治疗可以减少嗜酸性粒细胞密度及息肉中内皮细胞VCAM-1和 ICAM-1的表达,也可减少P-选择素的表达17。 E-选择素(E-selectin)正常情况下内皮细胞不含E-选择素，VCAM-1和ICAM-1含量亦较少，但在白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)作用下，仅需12h就能诱导内皮细胞合成E-选择素。它能促进血管内皮细胞上的黏附分子VCAM-1、ICAM-1和白细胞表面的相应配体结合，加速白细胞沿血管内壁滚动附壁并经血管内皮向鼻息肉组织

14、间质迁移，活化增值。研究发现鼻息肉E-选择素高表达于腺体上皮、血管内皮、间质及浸润炎症细胞，提示高表达的E-选择素可能通过参与嗜酸性粒细胞等炎症细胞的浸润、活化、增值，从而在鼻息肉的形成过程中起重要作用18。3 展望鼻息肉的发病和术后复发的分子机制至今仍不明确，术后鼻息肉复发是治疗中的难题，随着研究的深入及相关学科如免疫学、分子生物学的发展，对阐明细胞因子及黏附分子在鼻息肉发生、发展中的作用有积极的意义。【参考文献】1 Wittekindt C,Hess A,Bloch W,et al.Immunohistochemical expression of VEGF and VEGF recept

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