国内卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压随机对照试验的Ｍｅｔａ分析

1、国内卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压随机对照试验的分析    国内卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压随机对照试验的分析 【摘要】 目的 评价卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压的疗效与安全性的差异。方法 对国内有关卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压的随机对照研究资料进行全面调研；在严格的质量评价基础上，利用 软件对项随机对照临床试验的结果进行分析。根据研究间异质性检验结果，采用相应的模型分析：固定效应模型或随机效应模型。结果 （）卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压有效率的合并检验分析，综合检验结果为：，合并，可信区间为（，）； （）敏感性分析显示结果可靠

2、性较好，漏斗图分析结果未发现显著偏倚；（）两组药物治疗前后舒张压差值的比较综合检验结果：，权重均数差（）（，）；（）两组药物治疗前后收缩压差值的比较综合检验结果：，（，）；（）两组药物治疗前后心率差值的比较综合检验结果：， ， （，）；（）两组不良反应发生率的比较综合检验结果： ， ， 合并， 可信区间为（，）。结论 卡维地洛治疗轻中度高血压的总有效率高于拉贝洛尔，尤其对舒张压的下降幅度更大；目前国内在治疗轻中度高血压的临床试验中，设计仍不够严谨。 【关键词】 分析卡维地洛拉贝洛尔高血压随机对照试验 - ， -， （ ； ， ， ， ） ： （） （） - ， ， ：， （， ）， - （，）

3、，（，） - ， ， ； - ： -； ； ； ； 分析（-）是建立在临床流行病学和循证医学（- ，）基础上的一种新的研究方法，又称“荟萃分析”。随着循证医学的兴起和发展，越来越多的临床流行病学专家和统计学专家不再将分析局限为一种统计方法，而是汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，包括提出问题、搜索相关文献、制定文献纳入和剔除标准、提取资料信息、统计学处理、报告结果等，是一种系统的定量评价。 高血压是最常见的心血管疾病之一，与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关。据最新的资料显示，在我国高血压患者中，轻中度高血压最常见，占高血压患者的。高血压大多发展缓慢，病

4、程可长达二、三十年甚至以上。若能早期及时治疗，则可控制病情的进展，使血压能经常保持正常或接近正常，从而不易发生脑血管意外、冠心病、肾功能衰竭等并发症。因此许多医学专家指出，有效地预防和治疗轻中度高血压是卫生健康事业所面临的重要任务。卡维地洛（，商品名）是具有双重作用机制的新型强效的肾上腺素能受体阻滞剂，兼有、受体阻滞作用，该药年开始在美国临床上应用，用于治疗各种程度的高血压。拉贝洛尔（）是一种已应用多年的降血压药，国内外已有较多的文献报道肯定了它对高血压的降压效果，且不良反应发生率低。拉贝洛尔与卡维地洛的药理作用类似，具有、受体阻滞作用，。 国内虽然已有卡维地洛和拉贝洛尔两药治疗轻中度高血压的

5、对照比较研究，但由于样本数少，同时这些试验的质量并没有得到系统的评价，因而疗效不能完全肯定。本研究利用分析的方法，将卡维地洛和拉贝洛尔这两种药物治疗轻中度高血压的随机对照研究的文献进行综合，以客观地评价两种药物治疗轻中度高血压的疗效与安全性。 材料与方法 文献纳入标准与排除标准 文献纳入标准 年符合选择标准的国内有关卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压的随机对照试验资料。资料的研究对象为按有关标准确诊为高血压、级的病人；试验设计为随机对照试验（ ，）；试验组为卡维地洛治疗，对照组为拉贝洛尔治疗；服药前有一定的洗脱期；试验组及对照组服用药物均为周；有规范的疗效评价指标，包括：治疗前后血压、心率的均

6、数与标准差，治疗有效率，不良反应的例数及发生率。 文献排除标准 排除有严重心脑血管疾病患者，有严重呼吸系统疾病患者，肝、肾器官功能障碍者和糖尿病患者；排除动物实验；排除组间血压值基线均衡性差、两组无可比性者；排除历史性对照、病例复习、回顾性研究和综述性文献；排除疗效评定指标不规范或未详细公布治疗结果者。 测量指标 治疗前后血压、心率的均数与标准差，治疗有效率，不良反应的例数及发生率。 资料收集方法 （）中国生物医学文献数据库检索：以“卡维地洛、拉贝洛尔、随机对照试验、随机、对照、盲法”等为检索词，以“卡维地洛 拉贝洛尔”、“卡维地洛拉贝洛尔全部副主题词”、“卡维地洛 随机对照试验全部副主题词”

7、、“卡维地洛（随机对照盲法）”为检索策略，分别通过文本词检索和主题词检索途径进行检索。（）手工检索年月至年月国内相关的医学综合类期刊、内科和药学等专科类期刊。（）通过所查到的文献的参考文献进行回溯检索和引文检索等作为补充。（）对发表文章中未包括的有关资料与试验的主要作者联系索取。 末次检索时期为年月日。 研究内容 研究文献的评估 纳入研究的方法学质量使用等制定的量表进行评价。计分为分，分或分的试验被视为低质量，分为高质量。随机分配序列的隐藏采用手册中的方法测量。 统计学分析 采用协作网专用软件 进行分析。 异质性检验 分析前，必须进行异质性分析。采用统计量检验法进行异质性检验，该法的无效假设为

8、纳入研究的效应量均相同。服从于自由度为的?字分布。若 ?字（），则 ，表明研究间存在异质性。 选择统计模型 当检验结果出现异质性时，使用随机效应模型（ ），反之则采用固定效应模型（ ）。计数资料用优势比（ ，）表示，计量资料用加权均数差（ ，）表示，并分别计算的可信区间（ ，）。 敏感性分析 通过固定效应分析和随机效应分析比较的方法进行敏感性分析。如合并统计分析结果一致，则可靠性较好。中途退出的病例资料将其计为治疗失败，进行敏感性分析，即“最差情况演示”分析（“-” ）；通过对文献质量的评价，筛出研究质量低的文献后再进行统计合并。 发表偏倚的评估 本文用漏斗图判断是否有发表偏倚，如果漏斗图不对

9、称或不完整则提示可能存在发表偏倚。 结 果 研究的描述 最初的检索鉴定了相关文献篇，全部篇文献都来自电子数据库，手工检索未检出相关文献，回溯法及引文检索方式共检出相关文献篇，但都包含在电子数据库检出的篇文献中。通过阅读标题和摘要排除了篇，剩余篇文献通过查阅原文，篇因未能满足本次评价的纳入标准而被排除，篇文献为同一作者针对同一批患者不同年代发表，根据时间就近原则，取发表年代较近的篇。总计篇随机对照试验被鉴定符合全部纳入标准。纳入文献中，篇文献报道了试验组与对照组治疗有效率的数据；篇文献有不良反应发生率的报道；篇文献记录了治疗组与对照组治疗前后舒张压差值的均数与标准差；篇文献记录了治疗组与对照组治

10、疗前后心率及收缩压差值的均数与标准差。全部篇文献中的病例均标明服药前停服原降压药，服用安慰剂洗脱周。 纳入文献的方法学质量比较 篇文献设计类型均为随机对照试验（见表），研究总例数为例；均为低质量研究（评分篇为分，其余篇为分）。篇文献都没有描述具体的随机方法，都没有分配隐藏方案，仅有篇文献描述了意向治疗分析。篇文献报道为双盲设计，篇文献报道为单盲设计，但都没有描述具体的方法。两组高血压病人基线特征比较见表，对其中篇文献原始数据的检验发现，两组年龄有差异（ ）。 卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压有效率的比较 共篇文献，。疗效判断：根据年月中华人民共和国卫生部药政局制定的心血管药物临床疗效标准判定

11、。显效：舒张压下降 并下降至正常或下降 以上；有效：舒张压下降虽未达 ，但降至正常或下降 以上；无效：未达到上述水平者。在本研究中，治疗有效例数计算，有效者为显效例数 有效例数。 初步分析结果 见图。 从图中可见所有项研究的值可信区间都跨越了无效线（），认为两种药物治疗的有效率的差异无统计学意义。 异质性检验结果：?字，各研究无明显异质性，可用固定效应模型进行分析。最后分析的结果显示，总样本量为例，其中卡维地洛治疗组例，有效例；拉贝洛尔治疗组例，有效例。综合检验结果为：，。合并，可信区间为（，）。 发表偏倚的评估 见图。 因为纳入研究的数量较少，单纯视觉观察限制了检出偏倚的效能，故采用提出的用

12、线性回归模型来检验漏斗图的对称性。漏斗图的对称性检验， 值除以标准误（作用大小）与标准误倒数（精确度）回归方程为：（， ），截距可信区间（）为（，），按照标准，未发现明显不对称。 卡维地洛与拉贝洛尔治疗前后舒张压差值的比较 共篇文献，见图。 异质性检验结果：?字，表明研究间无异质性，因此采用固定效应模型。综合检验结果：，（，），可认为卡维地洛对舒张压的降压幅度大于拉贝洛尔。 卡维地洛与拉贝洛尔治疗前后收缩压差值的比较 篇文献，见图。 两篇文献的异质性检验结果：?字， ，结果出现了明显的异质性，故采用- 方法（随机模型）。综合检验结果：，（，）， ，因此两种治疗方案对轻中度高血压的收缩压的降压效

13、果差异没有统计学意义。 卡维地洛与拉贝洛尔治疗前后心率差值的比较 篇文献，见图。 两篇文献的异质性检验结果：?字，结果说明存在异质性，故采用 方法（随机模型）。综合检验结果：，（，）， ，因此两种治疗方案对轻中度高血压心率的影响差异无统计学意义。 不良反应发生率的比较 卡维地洛组与拉贝洛尔组不良反应发生的基本情况见表。合并分析结果见图。异质性检验结果：?字，无异质性，故采用固定效应模型。综合检验结果：，合并的（，），两种药物不良反应发生率的差异无统计学意义。 讨 论 主要研究结果 卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压有效率的比较。各单项研究的检验结果值均大于，显示卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血

14、压有效率差异无统计学意义。而分析的结果为，合并，可信区间为（，）。综合检验结果为：，与各单项研究比较得到一个完全相反的结果。原因可能是单项临床研究样本量小，结果受偶然因素的影响大，难以明确卡维地洛对比拉贝洛尔的治疗作用。如果要从统计学上来肯定这些作用，研究所需要的样本量可能较大，分析通过整合多个临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效，从而得到一个可靠结论，有时甚至会出现一些临床研究者事先想不到的结果。 由合并值的可信区间和综合检验结果可以推断：卡维地洛治疗轻中度高血压有效率高于对照的拉贝洛尔组。 由于本研究纳入的文献数较少，不宜作发表偏倚分析，故本文在此对发表偏倚评估的情况不做描述。

15、 卡维地洛与拉贝洛尔治疗前后舒张压、收缩压及心率差值的比较。 两组药物治疗前后舒张压差值的比较，综合检验结果：，（，），两组药物治疗前后舒张压的差值有差异，可认为卡维地洛对轻中度高血压舒张压的降压水平要优于拉贝洛尔。两组药物治疗前后收缩压差值的比较，因评价研究发现存在异质性（异质性检验结果：?字， ），因此在分析时采用了随机效应模型。综合检验结果：，（，），可认为两种治疗方案对收缩压的降压效果差异无统计学意义。 两组药物治疗前后心率差值的比较，因存在异质性（异质性检验结果：?字，），故采用随机效应模型。综合检验结果：，（，），因此两种治疗方案对心率的影响差异无统计学意义。两组药物治疗前后收缩压

16、差值的比较和心率差值的比较经检验均存在异质性，可能与纳入研究的项数较少（都只有项研究），使结果的偶然性增大有关；另外，纳入研究的方法学质量不高也是产生异质性的可能原因。 不良反应。两组不良反应发生率比较综合检验结果： ，合并（，），差异无统计学意义。卡维地洛和拉贝洛尔的不良反应主要是头晕、嗜睡等，不良反应的发生率低，程度较轻，无中途停药，均未报道有严重的不良反应，说明两药的安全性均较好。 对纳入的文献进行质量评价，评分均为分，一方面说明卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压这一领域，仍缺乏设计严谨、方法科学可靠的临床研究报告，另一方面，质量评分偏低主要是在文中未提及具体的随机分配方案和盲法的实施，

17、这可能与医学期刊对论文的版幅要求、字数的限定有关。 不足之处 分析与传统的文献综述不同，它不是简单的罗列以往的研究结果，而是将其定量合并。传统的文献综述在选择信息上难免带有主观性，很少考虑样本含量、研究设计等影响结果的重要因素，而分析则强调选择文献的严格标准，以最大限度减少偏倚，保证结果的客观性、真实性和可靠性。但是分析主要存在两方面的缺点，其一是被综合的多项研究在方法上很难做到一致；其二做分析的研究者不可能控制他人研究的质量，因此难以保障其真实性。 如何实施盲法在文献中均未做记录。盲法对于判断结果是主观评价的指标时（如本课题观察的研究组与对照组发生的不良反应）尤为重要，采用盲法可以消除病人和

18、医师的期望偏倚。在本研究中，遵循手册的要求，对盲法的使用做了客观的记录，但各研究者如何实施盲法在文献中均未做记录，因此盲法使用的准确与否无从评价。 各文献中均未提及随机分组的具体方法，且无法获得原始研究作者的联系方式，易导致病例选择偏倚而影响分析结果的准确性；本课题由于资料来源问题而仅限于中文文献，可导致文献的语言选择偏倚；篇文献中仅有篇提供了中途退出试验的患者的资料，其余均未提及，故未做意向治疗分析，致使其研究结论的可靠性和说服力下降。 众所周知，高血压是人群发病率较高的一种慢性病，长期的药物治疗给病人带来巨大的经济负担，各研究文献内容均未涉及费用效益（-）分析；仅有篇文献进行了剂量效应分析

19、，但剂量不统一，因而未能进行费用效益、剂量效应的综合分析。 结 论 本次分析结果显示，卡维地洛治疗轻中度高血压的总有效率高于拉贝洛尔，尤其对舒张压的下降幅度更大，卡维地洛和拉贝洛尔的不良反应发生率差异无统计学意义。不良反应主要是头晕、嗜睡等，均未报道有严重的不良反应，说明两药的安全性好。对纳入研究的文献进行质量评价发现，卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压这一领域，仍缺乏设计严谨、方法科学可靠的临床研究报告，故所下的结论意义有限。作为医疗工作者对分析不能过分迷信，其质量的高低仍依赖于自身方法学的完善及所入选的单个试验的质量，分析的结果仍需临床验证。因此，有必要开展一系列多中心、前瞻性、随机双盲、设计实施良好的临床试验，同时结合费用效益分析和剂量效应分析，使将来的评估能真正有证可循。 【参考文献】 ， ， ， - ： ， ， ：陈灏珠 实用内科学 第版 北京：人民卫生出版社，：段秀芳， 吴锡桂， 顾东风，等 中国人群血压分类与高血压患病率研究年血压抽样调查资料的进一步分