代谢综合征与脂肪细胞因子

1、代谢综合征与脂肪细胞因子李凤英1(综述 , 冯凭2(审校(1. 天津港口医院内科, 天津300456; 2. 天津医科大学第一附属医院代谢科, 天津300241中图分类号:R587. 2文献标识码:A 文章编号:100622084(2008 0620903203摘要:代谢综合征(MS 是心血管疾病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态, MS 的主要组成是肥胖病尤其是腹型肥胖、糖尿病或糖调节受损、以高三酰甘油血症及低密度脂蛋白胆固醇血症为特点的血脂紊乱以及高血压。MS 发病基础为胰岛素抵抗, , 因、多因素, 至今何为关键靶点尚不明确。有学者提出:织发出信号, 此信号分子可能是脂肪细胞因子。内在

2、联系, 对此简要阐述。关键词:代谢综合征; ; M et aboli c i pok i I Feng -ying 1, FENG Ping 2. (1. D epart m ent of InternalM edicine Tianjin Port Hospital, , China; 2. D epart m ent of M etabolic M edicine, The First A ffiliated Hos 2pital, Tianjin M edical U niversity, Tianjin 300241, China Abstract:Metabolicsyndr ome

3、 (MS is a accumulated state of many cardi ovascular metabolic risk fac 2t ors . MS is composed of obesity (es pecially abdom inal obesity , diabetes mellitus or damaged regulati on of bl ood sugar, li p id dis order characterized by hypertriacylglycer ole m ia and l ow density li pop r otein cholest

4、er ol 2e m ia and hypertenti on . . I nsulin resistance is the pathogeny basis of MS . But its pathogenesis is very comp li 2cated, It is related t o many genes and fact ors . W hich is its key target is not very clear now . Some researchers showed that fat cell Could outgo the signal t o tissues fa

5、r away, which includes liver, skeletal muscle, and bl ood vessel . These signal molecules maybe adi pokines . Recent researches als o showed that many adi pokines had s ome internal relati onshi p s with MS . This article revie ws p r ogresses above .Key words:Metabolic syndr ome; Adi pokines; I nsu

6、lin resistance; Obesity代谢综合征(metabolis m syndr ome, MS 在西方发达国家非常常见, 美国2000年成人中MS 发病率达24%, 在我国近些年来其发病率增长迅速1。根据中华医学会糖尿病学分会诊断标准, 目前我国的M S 发病率达14%18%2, 3。MS已严重危害人类健康。以往认为脂肪组织只是储存能量的器官, 现已证实脂肪组织也是内分泌器官, 而且是机体最大的内分泌器官。自1994年瘦素被发现后, 掀起了对脂肪细胞因子的研究热潮, 随着众多脂肪细胞因子的发现, 脂肪组织旺盛的内分泌功能逐渐被认识, 脂肪细胞因子的功能不断被扩展, 脂肪组织内分泌

7、功能正在成为内分泌学中的前沿研究4。1脂联素与M S 的关系脂联素(adi ponectin 即AP N, 是一种由ap M1基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白, 该基因高浓度表达于白色脂肪组织, 是具有240个氨基酸残基的多肽。AP N 由脂肪组织特异性表达, 在血浆中含量丰富, 为530ng/L。APN 的生理作用尚未完全阐明, 目前已有的实验数据提示APN 可能具有抗动脉粥样硬化、抗糖尿病及抗炎性反应等特性。APN 可以通过抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化, 修复损伤的内皮, 起到抗动脉粥样硬化的作用, AP N 还可以激活磷脂酰肌醇232激酶, 刺激骨骼肌细胞对葡萄糖的吸收, 通过激活二磷酸

8、腺苷2激酶增强肌肉的氧化作用并抑制肝糖原的生成, 达到降低血糖的目的。另外, APN 在体外还可以抑制人类大动脉内皮细胞中细胞间黏附分子1、内皮细胞黏附分子1和E 选择素的表达, 降低核因子B 的信号转导, 从而阻止单核细胞与内皮细胞的黏附, 起到抗炎作用。AP N 是至今为止发现的唯一一种当脂肪组织容积变大时, 其血浆浓度反而下降的脂肪, AP N 水平27。任何影响AP N AP N 基因突变、基因转录水平的异常调节等可导致AP N 水平降低, 从而与2型糖尿病、肥胖及血脂紊乱等的发生密切相关。2抵抗素与M S 的关系抵抗素又名脂肪组织特异分泌因子, 基本上是由非脂肪细胞分泌, 而由脂肪细

9、胞分泌的量很少, 它被认为是联系肥胖与糖尿病的一种激素。许多研究证明, 不同体质量人群中抵抗素的浓度存在显著的差别, 糖尿病人群中抵抗素水平最高8。应用逆转录2聚合酶链反应检测抵抗素基因发现, 人类的肌肉、离体脂肪细胞中均不表达抵抗素, 正常人、胰岛素抵抗者和2型糖尿病患者的抵抗素表达无差异, 体质量指数、胰岛素敏感度及其他代谢指标与抵抗素的表达无关, 认为抵抗素基因并未直接参与胰岛素抵抗的发生9。3瘦素与M S 的关系瘦素是由肥胖基因编码脂肪细胞合成和分泌的脂源性蛋白类激素, 由167个氨基酸组成。瘦素具有广泛的生物学效应, 最主要的功能是抑制下丘脑的食欲中枢, 增加能量消耗, 减轻体质量。

10、有研究显示, 肥胖患者血循环中瘦素浓度为正常人的2倍, 是消瘦者的3倍以上4。肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症, 瘦素通过激活细胞瘦素受体介导的三磷酸腺苷敏感性K +通道, 降低依赖Ca 2+的蛋白激酶C 的活性, 使细胞膜超极化, 从而抑制基础及葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 尤其是第一相的胰岛素分泌, 诱发胰岛素抵抗。4肿瘤坏死因子(tu m or necrosis facror, TNF 与M S 的关系T NF 2是一种非糖基化蛋白, 多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞及脂肪细胞等具有合成、分泌T NF 2的潜能。最近发现, 脂肪细胞也可以分泌T NF 21

11、0。研究发现, T NF 2可直接作用于细胞使胰岛生成环磷酸鸟苷, 损伤细胞DNA 11。T NF 2与其他细胞因子协同作用, 可加速细胞的功能损伤和破坏。T NF 2通过调节细胞的胰岛素信号通路, 促进2型糖尿病的发展。T NF 2也刺309 激丝氨酸磷酸化, 抑制其酪氨酸磷酸化以减少葡萄糖转运蛋白4的表达而阻断胰岛素信号通路。T NF 2可下调过氧化物酶体增殖体激活受体的合成和其作用, 而过氧化物酶体增殖体激活受体激动剂可减弱T NF 2的作用, 并可能抑制脂肪合成T NF 2。T NF 2可刺激其他升糖激素如胰升糖素、可的松、儿茶酚胺、生长激素的分泌, 最终影响胰岛素的作用。T NF 2

12、可通过调节脂肪细胞基因表达, 介导脂肪组织脂解作用而造成胰岛素抵抗。5白细胞介素6(i n terleuk i n 26, I L 26 与M S 的关系正常人血浆I L 26水平较低, <4ng/L,活化的单核细胞是血浆I L 26主要来源, 另外淋巴细胞、内皮细胞、肝细胞、脂肪细胞等多种细胞均可产生I L 26。I L 26的主要生物学作用包括调节免疫应答、造血系统, 诱导急性期蛋白及调节肿瘤生长等。I L 26水平升高与胰岛素抵抗及2。I L 26, 状态下是损伤因子, I L 2泌, 。在糖尿病早期, I L 26水, 导致高胰岛素血症, 当I L 26水平升高到一定程度时, 则

13、抑制胰岛素的分泌, 并且对细胞产生损害, 进一步加重了糖尿病。I L 26通过刺激Fas 基因转录, 诱导细胞凋亡, 还可与其他细胞因子共同作用, 对细胞产生细胞毒作用, 此外I L 26也能增加脂肪细胞的脂解, 使游离脂肪酸释放增加, 间接诱导细胞凋亡。6纤溶酶原激活物抑制因子1(pl a s m i n ogen acti va tor i n h i b 2itor 21, PA I 21 与M S 的关系脂肪组织是P A I 21的重要来源之一。胰岛素可刺激脂肪组织及其他组织中P A I 21的释放, 2型糖尿病患者循环P A I 21水平升高。P A I 21是血浆纤溶系统的主要抑制

14、物, 它可与纤溶系统的主要激活物组织纤溶酶原激活物和尿激酶结合, 抑制二者的活性, 导致纤溶活性的降低, 造成冠状动脉血栓形成的危险性增高; P A I 21还可以增高肥胖者的血栓栓子形成的危险, 2型糖尿病和糖调节受损时P A I 21的浓度都较正常时明显升高, 说明P A I 21在胰岛素抵抗中具有不可或缺的作用13。7周脂素与M S 的关系周脂素是一种可磷酸化调节蛋白。1993年在大鼠附睾脂肪组织匀浆的脂帽部分发现, 特异性表达于脂肪组织及分化成熟的脂肪细胞, 包被于中性脂滴的外周, 故命名为周脂素14。周脂素对脂肪分解具有双向调节性, 在基础状态下, 周脂素保护脂滴内三酰甘油不被脂肪酶

15、水解, 降低脂解速率, 在相关刺激作用下, 周脂素使激素敏感脂肪酶易于接触脂滴内的三酰甘油而加快脂解速率, 从而对三酰甘油的储存和动员发挥基本调节作用15, 16。对肥胖及正常妇女皮下脂肪组织中分离的脂肪细胞进行培养, 测定脂解率和周脂素表达量发现, 肥胖妇女脂肪细胞的基础脂解率和非肾上腺素刺激后脂解率较对照组升高24倍, 而周脂素蛋白表达量下降50%, 可见脂解率升高的个体周脂素浓度相对较低16。同时, 周脂素的量与循环中甘油和游离脂肪酸浓度成反比。从而分析认为, 肥胖个体周脂素浓度下降, 基础脂解率升高, 导致循环中甘油和游离脂肪酸浓度升高, 诱发和加重胰岛素抵抗。8内脏脂肪素与M S 的

16、关系内脏脂肪素是一种新的脂肪细胞因子, 其具有很好的类胰岛素活性, 能够通过与胰岛素受体结合激活胰岛素信号通道, 从而降低血糖。研究人员发现, 内脏脂肪素主要在人腹部内脏脂肪中表达, 在肥胖发展过程中其血浆浓度升高17。血浆内脏脂肪素浓度与人内脏脂肪的数量有很强的相关性, 但与皮下脂肪关系不大。给小鼠快速静脉注射重组内脏脂肪素可使血糖迅速下降, 这种作用呈剂量依赖性且不引起血浆胰岛素的变化, 因此内脏脂肪素具有降低血糖的生理功能。9I L 218与M S 的关系I L 218, , 可, , I L 218水平升高, 且随着体质量的18水平下降, 2型糖尿病患者血清中I L 218的水平高于正

17、常人18, 19。肥胖者及糖尿病患者血清中I L 218水平与血三酰甘油及血糖水平呈强烈的正相关, 提示I L 218水平的升高可能导致三酰甘油产生增加, 这可能是由于急剧的体质量增加使细胞损伤, 促使了I L 218的产生, 而I L 218又可以促进三酰甘油的合成, 进而导致脂肪增加, 从而导致体质量的增加20。综上所述, 脂肪细胞因子在MS 的发生、发展中起了重要的作用, 深入研究有助于加深对MS 的认识, 为寻找防治M S 的分子生物学靶点提供方向, 相信在不久的将来, 将会研制出更多、更新、更好的防治M S 的药物, 将为防治MS 提供一种新的手段。参考文献:1李秀钧, 钱荣立. 美

18、国糖尿病学会第64届学术年会代谢综合征专题简介J .中华糖尿病杂志, 2004, 12(5 :3772379. 2中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议J .中华糖尿病杂志, 2004, 12(3 :1562161. 3徐成斌. 代谢综合征J .国外医学内分泌学分册, 2005, 25(1 :326. 4杨义生, 洪洁, 顾卫琼, 等. 脂肪组织的内分泌功能与代谢综合征J .国外医学内分泌学分册, 2004, 24(3 :1562159. 5Ya ma mot o Y, H ir ose H, Sait o I, et al . Correla

19、ti on of the adi pocytederived p r otein adi ponectin with insulin resistance index and serum highdensity li pop r otein 2cholester ol, independent of body mass in 2dex, in the Japanese populati on J .Clin Sci (Lond , 2002, 103(3 :1372142.6L indsay RS, Funahashi T, Han s on RL, et al . Adi ponectin

20、and de 2vel opment of type 2diabetes in the Pi m a I ndian populati on J .Lancet, 2002, 360(1 :57258.7Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al . Circulating concentrati onsof the adi pocyte p r otein adi ponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the p r ogressi on t o

21、type 2diabetes in rhesus monkdysJ .D iabetes, 2001, 50(10 :112621133. 8AL 2Harithy RN, AL 2Gha mdi S . Serum resistin, adi posity and insu 2lin resistance in Saudi women with type 2diabetes mellitusJ .Ann SaudiMed, 2005, 25(4 :2832287. 9庄向华, 董砚虎. 抵抗素与代谢综合征及临床联系J .实用糖尿病杂志, 2006, 2(3 :527.10Medina EA,

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27、yle changes on vascular infa mmat ory markers in obese women:a random ized trialJ .JAMA, 2003, 289(8 :179921804.20O lusi S O, A l 2Awadhi A, Abraha m M. Relati ons of serum interleu 2kin 18levels t o serum li p id and glucose concentrati ons in an appar 2ently healthy adult populati on J .Hor m Res,

28、 2003, 60(1 :29233.收稿日期:2007224修回日期:2007209221梁江燕(综述 , 赵占胜(审校(河北医科大学第二医院内分泌科, 石家庄050000中图分类号:R589文献标识码:A 文章编号:100622084(2008 0620905203摘要:visfatin 是一种新的脂肪细胞因子, 主要由内脏脂肪分泌; visfatin 能与胰岛素受体直接结合, 发挥胰岛素样作用。visfatin 呈结晶状结构, 受到激素、噻唑烷类二酮药物、游离脂肪酸、葡萄糖、运动和缺氧等多种因素的调节。visfatin 基因本身并不是2型糖尿病和肥胖的主要敏感性基因, 但它可能在葡萄糖和

29、脂质代谢中发挥作用。visfatin 与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病和脂代谢异常等代谢紊乱密切相关, 提示visfatin 可能在代谢综合征的发病机制中起着重要的作用。关键词:V isfatin; 代谢综合征; 胰岛素抵抗; 糖尿病; 脂代谢异常V isfa ti n and M et aboli c Syndrom e L I ANG J iang 2yan, ZHAO Zhan 2sheng . (D epart m ent of Endocrinolo 2gy, the Second Hospital, Heibei M edical U niversity, Shijiazhuang 05

30、0000, China Abstract:V isfatin is a novel adi pocyt okine mainly secreted by visceral adi pose tissue . It can bind t o the insulin recep t or and exert insulin 2like effects . It has crystal structure and can be regulated by vari ous fact ors such as hor mones, thiaz olidinedi ones, free fatty acid

31、s, glucose, s ports, hypoxia and s o on . V isfatin gene itself is not the main sensitive gene of type 2diabetes mellitus and obesity, but it maybe p lay the i m 2portant r ole in glucose and li p id metabolis m. It is str ongly ass ociated with metabolic disturbances such as insulin resistance, obe

32、sity, diabetes and dysli p idem ia, which indicates that it may p lay a significant r ole in the pathogenesis of metabolic syndr ome .Key words:V isfatin; Metabolic syndr ome; I nsulin resistance; D iabetes mellitus; Abnor mal li p id metabolis m脂肪组织不仅是储存能量的器官, 还是一个内分泌器官, 可合成和分泌多种具有生物学活性的物质, 如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子和白细胞介素6, 这些物质被称为脂肪细胞因子, 在胰岛素抵抗、糖尿病