PCT鉴别细菌感染及指导抗生素应用

1、降钙素原（PCT）鉴别细菌感染及指导抗生素应用感染诊断现状感染诊断现状 WHO(2008,2011)的统计数据提示： 感染感染是造成人类死亡最重要的因素 约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500 万人）每年全球死亡人数(单位: 百万)Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病每年约造成430万人死亡70%的LRTI患者使用抗生素治疗. 但是大部分LRTI是病毒性感染1!欧洲抗生素滥用情况抗生素使用现状Evans AT, et al. Lancet 2002,

2、359:1648-1654. Briel M,Swiss Med Wkly 2006;136:241-7 3. Filippnini M,Health POlicy, 2006051015202530法国希腊葡萄牙意大利卢森堡克罗地亚波兰冰岛爱尔兰西班牙捷克芬兰保加利亚瑞典匈牙利德国拉脱维亚瑞士DDD每1000人每天斯洛伐克荷兰奥地利丹麦挪威斯洛文尼亚比利时英国爱沙尼亚抗生素耐药菌感染死亡率增加Roberts R.R. et al., Clinical Infectious Diseases 2009; 49:117584预测死亡率耐药菌非耐药菌APACHE 评分 感染诊断现状：临床诊断方法感

3、染诊断现状：临床诊断方法 临床症状和体征：缺乏特异性缺乏特异性 辅助检查 血常规 白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况不能客观的反应感染的真实情况 胸部影像 胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊可能漏诊31%的疑似病例的疑似病例 胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但不适用于危重患者，且不便随不适用于危重患者，且不便随访访 微生物学检查 “金标准” ，耗时长，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页 感染诊断现状： 寻求理想的辅助诊断方法很有意义！199

4、31993年，发表在年，发表在LancetLancet的关于的关于PCTPCT在儿童脓毒在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究症及感染患者的首项前瞻性研究 79名疑似感染儿童 无感染：PCT0.1ng/ml 重度感染：PCT 656 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml 重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-819941994年：在健康受试者中注射内毒素，发现年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCTPCT的动力学特点的动力学特点血浆

5、浓度时间(小时)PCTCRPIL-6TNF-IL-10在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时 ，可以快速反映治疗效果Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8PCTPCT的生物学特点的生物学特点 血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原 PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况

6、下在细菌感染在细菌感染/脓毒血症状态下，脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统官大量形成并释放进入血液循环系统PCT 正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCTMller B. et al., JCEM 2001PCT 降钙素原PCT的生物学特点 快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态影响正常情况下，是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低， 0.05ng/ml。当

7、细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环PCT鉴别细菌感染 儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎 恶性疾病细菌感染引起的发热 可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热 外科术后/大面积创伤和烧伤 重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌PCT指导抗生素的合理应用 PCT指导RTIs患者抗生素使用 PCT指导ICU患者抗生素使用 PCT指导抗生素使用-中国研究Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎PCT 水平 0.5 ng/ml 提示病毒性脑膜炎PCT水平 0.5 ng/ml 诊断细菌性脑膜炎

8、敏感性94%，特异性100%诊断CSF 细胞(/l)CSF 蛋白水平(g/l)CRP 水平(g/l)PCT 水平(g/l)细菌性脑膜炎(n=18)51564336(250 17500)2.3 1.2 (0.4-4.74)14.4 69 (28-311)54.535.1 (4.8-110)病毒性脑膜炎(n=41)391 648 (20 3200)0.620.47 (0.12-2.72)14.814.1 (0-48)0.320.35 (0-1.7)与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断Schttrumpf S. et al., CID 2006

9、, 43:468-473 感染引起 药物引起 肿瘤引起PCT PCT水平在细菌感染引起的发热患者中水平最高，显著高于非感染/药物/肿瘤 引起的发热患者；证明PCT可以作为鉴别细菌感染引起的发热的生物标志物 CRP水平仅在感染组和药物组间 有显著差异，其他组无显著差异，因而不能作为鉴别发热是否由感染引起的标志物CRP0100200300400500600CRP血浆浓度(mg/L)024681416PCT血浆浓度(g/L)P.001P.001P.001P 2ng/ml敏感性: 96.5%特异性: 97%Hatzistilianou M. et al. Clin Invest Med Vol 30,

10、 no 2, April 2007发热/不发热，未感染患者PCT 30或40 ng/ml，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染 Hettwer S, et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2012;107(1):53-62.革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌厌氧菌-4.00-2.000.002.004.006.008.00.00.002.003.00GNB,N=63;M=25 SD=100GNB,N=23;M=15.9 SD=28.9Anaerobe,N=5;M=10.0 SD=20.0ANOVA P=0.861革兰氏阴性菌感染是PCT值升高是最高

11、的，平均25；其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。可能是因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。 LnPCTPCT鉴别细菌感染儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎恶性疾病细菌感染引起的发热可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热外科术后/大面积创伤和烧伤重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌PCT指导抗生素的合理应用PCT指导RTI患者抗生素使用PCT指导ICU患者抗生素使用PCT指导抗生素使用-中国研究研究方法研究背景在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均

12、无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?) ，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用前瞻性/随机分层对照/单盲干预试验243名疑似下呼吸道感染患者分两组：标准组(n=119)；PCT组(n=124)Christ-Crain M, et al. Lancet 2004;363(9409):600-7.PCT 指导抗生素治疗方法0.5g/L无细菌感染无细菌感染可能细菌感染很可能细菌感染不使用抗生素！不使用抗生素？建议使用抗生素？建议使用抗生素！6-24小时后控制PCT水平可以考虑抗生

13、素:呼吸道或血液循环不稳定威胁生命的共存慢性病需要转入ICU可以考虑抗生素:伴随严重合并症局部感染(脓肿， 积脓)宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)慢性潜伏感染(心内膜炎)3, 5, 7天后重新测量：测量PCT值使用上述相同的界点值停止抗生素3, 5, 7天后重新测量：测量PCT值使用上述相同的界点值停止抗生素如果PCT持续较高水平，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低(0.25ng/ml)的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值(0.1ng/ml)的患者，应强烈禁止抗生素治疗抗生素应用原则6-24小时后控制PCT水平

14、可以考虑抗生素: 呼吸道或血液循环不稳定 威胁生命的共存慢性病 需要转入ICU PCT 3, COPD GOLD标准第四级以上 PCT IV或者CURB 2, COPD和GOLD III 局部感染(脓肿， 积脓) 宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂) 伴隨感染，需要使用抗生素。考虑PCT过程如果已经使用了抗生素: 在第3, 5, 7天的时候重新测量PCT值； 使用上述相同的界点值停止抗生素； 如果一开始PCT水平10 g/l，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素； 如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败(例如抗性菌株，积脓症，ARDS) 门诊病人：根据上次PCT结果决定抗

15、生素使用的时间 0.25-0.5 g/l: 3天 0.5 - 1.0 g/l:5天 1.0 g/l:7天PCT 指导抗生素治疗方法主要结论 PCT能明显减少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指导抗生素撤药安全，不影响临床预后血清PCT0.1 g/L 至PCT 0.25 g/L，可认为患者无细菌感染，可停用抗生素治疗血清PCT0.1 g/L，可作为严重病例急性恶化的抗生素撤药界值哮喘急性恶化亚组中，PCT可以预防老年患者抗生素的过度使用针对社区获得性肺炎(CAP)患者PCT指导临床抗生素的使用研究背景：如何确定何时停用抗生素的困难多达 40% 的CAP病人不出现发热70%推测为细

16、菌感染的CAP 病人鉴定不出致病细菌Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7研究方法：随机对照开放性干预试验/因CAP急诊入院患者302例疑似CAP患者分两组：对照组(n=151)接受常规治疗；PCT组(n=151)所有停用抗生素患者，624h再次检测PCT水平所有患者，4、6、8天时再次检测PCT水平根据以上界值停用抗生素对于PCT水平超高的患者(10g/L)，当PCT水平下降到初始值的10%时，推荐停用抗生素主要结论 PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%(99% Vs 85%) 在整个疗程中，

17、PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12 天两组的治疗结果相约: 整体为 83%住院后，死亡患者与存活患者相比：血清PCT水平明显较高(平均值 0.7 vs 0.45 g/L, p=0.02)；CRP水平无差异症状无法确证CAP患者中：PCT水平高于 0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以帮助临床医生对CAP的诊断PCT水平与CAP严重程度相关（PSI评分）：轻中度CAP（ PSI 评分IIII ）患者 PCT水平显著低于重度CAP患者（ PSI评分 IV 或 V ）(平均值0.3 vs 0.7 g/L; p0.001)抗生素治疗加重的慢性阻塞性肺疾病患者(COPD)PCT指导抗生素的

18、使用研究背景COPD 可由不同的因素引起,如病毒, 细菌,污染物等皮质类固醇, 抗氧化剂, 抗生素等为治疗的选择，在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素进行治疗近年来美国的一项调查研究发现，在360家医院、总共69820位慢性阻塞性肺病的患者，有85左右采用了抗生素治疗研究方法单中心随机对照试验208名COPD加重需祝住院患者分两组：标准组(n=106)；PCT组(n=102)所有停用抗生素患者，624h再次检测PCT水平短期跟踪 : (14-21 日)，长期跟踪: 6 个月Stolz D, et al. Chest. 2007;131(1):9-19.主要结论 PCT可以作为

19、COPD加重的生物标志物 ：可指导单个病例和单次加重发作的临床管理，短期和长期随访都可以降低抗生素的使用PCT可在COPD出现加重指标时，显著且持续降低抗生素的使用至随访6个月时止症状无法确证CAP患者中：PCT水平高于 0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以帮助临床医生对CAP的诊断在ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用（PRORATA trial）研究背景：在重症监护室(ICU)治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。Bouadma L, et al. Lancet 2010 Feb 6;375(

20、9713):463-74研究方法：多中心随机对照试验 5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护室 1所综合医院的内外科重症监护室 共计630名的疑似细菌感染的患者1315名疑似感染患者的合格性被评估685名没有被纳入研究 158名在ICU住院时间估计3天 138名SAPS II65 104名在评估前用抗生素时间24小时 99名需要进行长期抗生素治疗 63名后勤方面的原因 46名放弃治疗 31名嗜中性白血球低下 15名没有医疗保险 12名已纳入其他研究 10名不同意研究 4名低于18岁 5名其他原因630名被纳入研究并随机分配到一个处理组311名分配到降钙素组319名分配到对照组4名

21、被排除4名退出307名纳入分析(1名在跟进过程中的第15天损失)5名别排除4名退出1名随机化两次314名纳入分析(1名在跟进过程的第22天损失)开始抗生素治疗的指导方针浓度0.25g/L强烈建议不使用抗生素浓度0.25并0.5g/L不建议使用抗生素浓度0. 5并1g/L建议使用抗生素浓度1g/L强烈建议不使用抗生素如果用于计算降钙素的学样是在研究初期取的，那么6-12小时后再取样算一次降钙素浓度继续或停止抗生素治疗的指导方针浓度0.25g/L强烈建议停用抗生素从峰浓度下降80%或浓度0.25并0.5g/L建议停用抗生素从峰浓度下降80%或浓度0.5g/L建议继续使用抗生素与峰浓度相比浓度升高及

22、浓度0.5 g/L强烈建议更换抗生素主要结论 对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期PCT指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。对于PCT组的患者，在研究开始的第28天后，PCT组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，与使用抗生素组相比相对减少了23%小结：PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露(有效)且不增加30天全因死亡率和治疗失败率(安全)Schuetz P, et al. BMC Medicine 2011, 9:107 研究数治疗组对比组调整后OR(95% CI)所有呼吸道感染患者14N=2085N=2126死亡死亡,n.(

23、%)118(5.7)134(6.3)0.94(0.71-1.23)治疗失败治疗失败,n.(%)398(19.1)466(21.9)0.82(0.71-0.97)a总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d4(0-8)8(5-12)-3.47(-3.78- -3.17) b初级治疗患者2N=507N=501死亡死亡,n.(%)01(0.2)NA治疗失败治疗失败,n.(%)159(31.4)164(32.7)0.95(0.73-1.24)总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d06(0-7)-3.06(-3.48- -2.65) b急诊患者7N=1291N=1314死亡死亡,n.

24、(%)61(4.7)59(4.5)1.03(0.7-1.5)治疗失败治疗失败,n.(%)182(14.1)228(17.4)0.76(0.61-0.95) a总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d5(0-8)9(5-12)-2.96(-3.38- -2.54) b特护病房患者5N=287N=311死亡死亡,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)治疗失败治疗失败,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d8(5-15)12(8-18)-3.21(-4.32- -2.10)

25、 ba,P0.01b,P0.0530天总体全因死亡率和治疗失败率PCT组和对照组无显著差异，证明JAMA荟萃分析Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vol 309, No. 7 小结：PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露(有效)且不增加30天全因死亡率和治疗失败率(安全)Schuetz P, et al. BMC Medicine 2011, 9:107 研究数治疗组对比组调整后OR(95% CI)所有呼吸道感染患者14N=2085N=2126死亡死亡,n.(%)118(5.7)134(6.3)0.94(0.71-1.23)治疗失败治疗失败,n.

26、(%)398(19.1)466(21.9)0.82(0.71-0.97)a总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d4(0-8)8(5-12)-3.47(-3.78- -3.17) b初级治疗患者2N=507N=501死亡死亡,n.(%)01(0.2)NA治疗失败治疗失败,n.(%)159(31.4)164(32.7)0.95(0.73-1.24)总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d06(0-7)-3.06(-3.48- -2.65) b急诊患者7N=1291N=1314死亡死亡,n.(%)61(4.7)59(4.5)1.03(0.7-1.5)治疗失败治疗失败,n.(%)

27、182(14.1)228(17.4)0.76(0.61-0.95) a总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d5(0-8)9(5-12)-2.96(-3.38- -2.54) b特护病房患者5N=287N=311死亡死亡,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)治疗失败治疗失败,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)总体抗生素暴漏时间总体抗生素暴漏时间(IQR).d8(5-15)12(8-18)-3.21(-4.32- -2.10) ba,P0.01b,P0.05总体抗生素暴露PCT组显著低于对照组，证明JAMA荟萃分析Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vo