雌激素与骨关节炎的实验研究进展

1、雌激素与骨关节炎的实验研究进展?702?雌激素与骨关节炎的实验研究进展周小莉李荣亨(重庆医科大学附属第一医院中西医结合科,重庆400042)关键词】骨关节炎;雌激素类中圈分类号】1.684.3文献标识码】A文章编号】1005-9202(20o7)07-0702-03骨关节炎(Osteoarthritis,OA)又称骨关节病,退行性关节病,增生性关节炎,老年性关节炎,是最常见的一种慢性,进展性关节疾病,其主要发病机制为胶原分子结构改变,胶原纤维破坏及其表达异常;蛋白多糖(proteoglycan,PG)分解代谢增强,含量下降;软骨细胞和滑膜细胞合成的某些细胞因子数量增加;基质金属蛋白酶(MMP)

2、与金属蛋白酶抑制物(tissueinhibi-torsofmetalloproteinases,TIMP)失衡等.流行病学研究发现,5O岁以前男性OA患病率高于女性,5O岁以后女性手,髋和膝关节OA患病率明显高于男性;而且,雌激素替代治疗能降低OA发生,发展的危险性,改善其临床症状.由此可以推测,雌激素水平的变化可能与OA有关.近年来,雌激素对骨关节炎软骨胶原,蛋白多糖,细胞因子以及基质金属蛋白酶等的影响的实验研究已取得了一些进展,本文结合文献对此作一综述.1雌激素受体(estrogenreceptor.ER)在关节软骨组织的表达ER广泛存在于机体的许多组织器官中,有ER.和ERB两种亚型.近

3、年来陆续证明了在人体关节软骨组织中雌激素受体两种亚型都存在,说明关节软骨是雌激素靶组织之一.Fen在人的腰椎,胸椎软骨及骺软骨中发现了ER,主要分布于软骨浅层和中层,雌激素通过ER介导促进软骨细胞增殖】.Ushiyama等检测人软骨标本发现,所有标本的软骨细胞均表达ER-和ER-B基因,与部位及软骨退变无关】.Bergink等对膝关节OA老年患者ER-d基因多态性观察发现,ER.d基因多态性与膝关节OA相关,尤其是与骨赘关系密切】.Kee等对退行性脊柱炎病人关节面软骨进行检测,发现软骨面存在ER.软骨面ER的高表达可能是退行性脊柱炎的原因之一【8】.OA的主要病理改变发生在关节软骨组织,因此可

4、以推测雌激素与OA之间存在某种必然的联系.2雌激素对软骨胶原的影响关节软骨内的胶原高度有序地排列成胶原纤维网架结构,带阴性电荷的PG镶嵌在内.研究显示,胶原纤维是关节软骨形态结构的主要维持者,是关节软骨力学功能的主要承担者.通讯作者:李荣亨(1945-),男,教授,博士生导师,主要从事中西医结合治疗风湿病,老年疾病的研究.作者简介:周小莉(1976-),女,在读博士,主要从事中西医结合防治老年病的研究.中国老年学杂志2007年4月第27卷骨关节炎与其变化有密切的关系】.关节软骨的胶原主要是型胶原,形成细胞外基质基本的纤维框架结构.当关节软骨表面由于某种原因发生炎症时,暴露出以型胶原为主的各种成

5、分,从而激发B淋巴细胞产生抗型胶原的自身抗体,导致骨关节炎中的免疫反应.型胶原的缺陷将导致先天性骨关节炎,而OA的发展也伴随着型胶原降解的增加,血清中型胶原的抗体增加".体外实验发现,低浓度雌二醇(1Omol/L,低于生理浓度)能够对抗IL-B对型胶原表达的抑制,提示对已部分变性的软骨细胞给予低于生理浓度的雌二醇有助于维持其型胶原的表达,从而延缓关节软骨变性".在动物实验中,去卵巢3个月后可见到软骨胶原开始有下降的趋势,6个月后出现明显的软骨基质胶原含量下降.这说明雌激素的减少影响了软骨细胞分泌胶原,或者加速了软骨基质的分解作用.Mouritzen等检测健康男性和女性尿中的

6、型胶原的浓度,发现更年期后妇女尿中的型胶原的浓度明显高于更年期前,而使用雌激素替代疗法后尿中的型胶原浓度明显降低".这些实验说明,维持人体内一定的雌激素水平,特别是生理浓度水平的雌激素,可促进软骨细胞分泌胶原和/或抑制软骨胶原的分解,有预防和治疗OA的作用.但其作用机制目前还不清楚,需要进一步的探讨研究.3雌激素对OAPG的影响PG和型胶原都是关节软骨基质的重要成份,PG有高度的吸水性,吸附大量水,使软骨有独特的弹性和低摩擦性,高抗压性,对维持软骨的生物力学性起重要的作用.分子生物学研究结果表明,PG在传递细胞间信息,维持细胞表型以及保持组织整体功能等方面发挥着极其重要的生物学作用.

7、一般认为软骨PG的丢失是骨关节病发生的重要标志.在OA的病理过程中,有多种机制参与PG的破坏过程,包括机械因素,酶类作用,免疫反应,细胞因子等因素.以上因素使PG降解加速.从基质中迅速丢失,从而在OA发病中起到一定的作用.实验研究表明,生理浓度的雌二醇可以刺激被IL-B抑制的软骨细胞重新表达小分子PG的mRNA;高浓度与低浓度雌二醇对软骨细胞PG表型表达的作用完全相反,体现了雌激素对软骨细胞表型表达并非简单的单向调控,而是双向调节平衡作用¨.雌激素不但对OA时软骨细胞PG的分泌具有促进作用.而且能维持其内部结构稳定性,抑制PG的分解,从而抑制骨关节炎的发生".低浓度雌激素可

8、部分恢复变性软骨细胞PG表型的表达,对延缓软骨退变,加强软骨修复有益H】.74雌激素对软骨细胞生长因子的影响OA本质不是免疫性疾病,但是在发病过程中,存在免疫炎症反应,也离不开细胞因子的作用.软骨组织内含有丰富的细胞因子,按其在软骨代谢中的作用分为生长因子和炎症因子.目前研究较多的生长因子主要包括:成纤维细胞因子(FGF),转化细胞生长因子(TGF),胰岛素样生长因子(IGF),骨形态发生蛋白(BMP_2,BMP-7),血小板衍生生长因子(PDGF)等.这些生长因子或通过细胞因子间的相互作用,或通过与相关细胞因子受体的作用而起到增加基质合成,抑制金属蛋白酶介导的软骨降解,促进软骨细胞增殖,对破

9、坏的骨质有重建和修复等作用,因而大部分生长因子对OA具有保护作用.雌激素可刺激破骨细胞,成骨细胞,血管平滑肌细胞和成纤维细胞TGF-B的表达;增加绝经后妇女血清中的TGF水平¨.去卵巢大鼠骨组织中TGF.61蛋白水平和mRNA水平均低于假手术组.雌激素能使软骨细胞PDGF表达增加,而在去势动物表达微弱.Mahr等认为在性激素的影响下,雌性STR/ort小鼠TGF-Bl表达较雄性高,对软骨起一定的保护作用,这可解释OA雌雄病变程度的差异.雌激素通过雌激素受体复合物与IGF-1基因启动子相互作用对IGF-1水平进行调控,同时,雌激素还可促进关节软骨细胞合成和胰岛素样生长因子结合蛋白(IG

10、FBP)-3,IGFBP-3通过调节IGF-1的活性,进而调节关节软骨内IGFBP-2水平,最终使关节软骨细胞合成的软骨基质增加,保护关节软骨.激素不仅可促进生长激素依赖的IGF-B的生成,并能促进成骨细胞,破骨细胞合成FGF-2,FGF-7,IGF-1,TGF-Bl和eNOS,雌激素可通过刺激以上生长因子的作用促进血管形成,有利于软骨下骨的修复J.参与OA的炎症因子主要有单核细胞因子白介素-1(IL-1),白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子(TNF-).炎症因子作用于软骨细胞的机制包括:诱导MMP,促分解代谢因子和其他炎症因子基因的表达,引起软骨基质的降解,并能抑制软骨细胞合成具有透明软骨

11、特性的蛋白多糖和型胶原,促进生成有纤维母细胞特性的I型胶原,从而使软骨细胞变性.目前的研究认为,炎症因子是OA的重要致病因素,与软骨代谢关系密切.雌激素对某一种或多种炎症因子具有直接或间接抑制效应,从而对关节软骨起到保护作用.体外培养的单核细胞,骨髓巨噬细胞和成骨细胞在雌激素缺乏的情况下,这些细胞中炎症介导活性细胞因子IL.1,IL-6和TNF-表达和分泌水平增加".尽管雌激素调节IL.1,TNF的分子机制尚未完全清楚,但已在单核细胞,巨噬细胞上发现雌激素受体,雌激素可以降低单核细胞中IL.1mRNA的稳态水平.而且,在人单核细胞株中转染雌激素受体及IL.1/CAT,TNF/CAT结

12、构后,发现雌激素可下调IL-1,TNF启动子的活性,这种影响可能是间接的,因为IL.1,TNF的启动子中无雌激素作用元件.IL-1,TNF诱导基质细胞和成骨细胞产生IL一6,这种诱导作用随雌激素增加而抑制,随雌激素减少而被促进.实验证实去卵巢小鼠的骨髓培养中IL-6产生增加,这种效应至少在小鼠中被认为是雌激素间接影响了IL-6启动子近端225bp的转录活性玎.另一方面雌激素也能通过糖皮质激素(GC)的介导,对炎性细胞因子产生间接抑制作用.因为雌激素可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分?7O3?泌GC,内源性GC是体内的重要抗炎及免疫抑制物质,它通过复杂的网络调节对多种炎症细胞因

13、子产生抑制作用,包括IL.1,IL-6,TNF.,对关节软骨起到保护作用.5雌激素对基质金属蛋白酶类(Matrixmetalloproteinases,MMPs)的影响MMPs是有多种结构相似的蛋白构成的一个蛋白酶家族,在关节的肌腱,韧带,软骨等组织中均有表达.MMPs参与体内细胞外基质的降解,在OA关节软骨基质及软骨细胞破坏的病理过程中起着重要作用.TIMP是MMPs主要的拮抗剂,MMPs和TIMP之间的关系失衡是OA软骨降解的重要机制.骨关节炎时,软骨与滑膜中MMPs表达明显增高,而TIMP表达则有所降低.骨关节炎晚期时则仅有MMPs表达,表明已丧失调控作用,呈不可逆性变化.体外实验证明药

14、理浓度(10moVL)和低浓度雌二醇(10moVL)既能诱导正常软骨细胞表达MMP-I,又能抑制经IL一1B诱导变性的软骨细胞表达MMP.1】.体现了雌激素对关节软骨代谢并非简单的单向调节,而是随环境,对象的变化而改变,动态地维持其代谢平衡.同时,雌激素能减少软骨细胞MMP-1-,3,13的mRNA表达,刺激被IL-1抑制的软骨细胞重新表达TIMP-1,改善软骨细胞分泌MMPs和TIMPs的不平衡状态J,表明对已发生变性的软骨而言,雌激素也许能延缓其退变过程,从而达到保护软骨的作用.此外,雌激素可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌GC,从而间接抑制MMPS的产生,对关节软骨起

15、到保护作用.实验证明GC可以抑制经IL-1B诱导变性的软骨细胞表达MMP-1,MMP-3,同时能刺激被IL-1抑制的软骨细胞重新表达TIMP.1.雌激素对MMP一1和MMP-3mR.NA表达均有抑制作用,降低滑膜中MMP/TIMP比例,从而可减少MMP对软骨基质的降解作用,联合孕激素以上作用会加强.6问题与展望许多研究表明雌激素对OA具有保护和治疗作用,但是,也有不少学者对此提出质疑,如一些流行病学研究资料显示,雌激素与OA之间并无明显的相关性】,甚至还有人提出雌激素是引起OA的危险因素,他们认为体内较高的内源性雌激素可导致骨量增加,使负重关节的机械负荷加重,从而诱发或加速了OA的病理改变;而

16、且,目前雌激素对OA的保护和治疗作用研究主要还是以动物实验和体外细胞培养为主,而在人体内的实验研究报道的文献很少,提示我们有必要对雌激素与OA之间的关系做进一步的研究.7参考文献1Hemdon,JamesHOsteearthritisinwomenaftermenopauseJ.Meno.pause,2004;11(5):499-501.2NevittMC,FelnDT,WilliamsEN,eta/.Theeffectofestrogenpluspro-gestinonkneesymptomsandrelateddisabilityinpostmenopausalwomenJ.Arthrit

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