一九九九年第四期;30-31 亚洲医药

1、一九九九年第四期；3031 亚洲医药循证医学指导下心力衰竭药物治疗的新认识The new consideration of the medicine treatment in heart failure under the guide of evidence-based medicine吕卓人 薛小临 刘梅颜Zhuo-ren Lu Xiao-Ling Xue Mei-Yan Liu西安医科大学第一附属医院（中国 710061）First Affiliated Hospital of Xian Medical University (China 710061)摘要 近年来，“循证医学”的概念被引

2、入医学领域，一大批随机、双盲、安慰对照的临床试验问世。本文综合了最近49个有关心力衰竭治疗方面的临床研究资料，这些建立在循证医学基础上的有力的证据为我们提供了心力衰竭药物治疗的新认识。关键词 循证医学 心衰 药物 治疗Abstract Recently, a new concept of “EVIDENCE-BASED MEDICINE” was introduced into medical practice. A numbers of randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials were carried out.

3、 In this paper, 49 new clinical trials in heart failure were reviewed. Also, a great deal of strong evidences were supplied to build a new consideration of the medicine treatment for heart failure.Key words evidence-based medicine, heart failure, medicine treatment近来年，循证医学（Evidence-Based Medicine）的新

4、概念引入临床医学领域，不仅改变了以个人临床经验和推论为基础的认识方式，改变了以病理生理学等实验或临床指标为评价标准的临床实践，以及小范围或小规模临床研究为制定临床指导原则的传统医学模式，也纠正和更新了以往不少模糊和错误的观点，并为医学工作者提供了科学的方法论，指导临床医学实践。以往心力衰竭的治疗多着重于缓解血流动力学的变化，而以循证医学理论指导下的一大批国际多中心、大规模、双盲、对照、随机、以死亡率及心血管事件为主要观察终点，设计严密的临床研究提供了大量新的令人信服的有力证据，给予心力衰竭的药物治疗以新的面貌。本文汇总了近十余年来49个有关心力衰竭治疗的临床研究，针对传统观点的误区，以期建立循

5、证医学指导下力衰竭药物治疗的新认识。1 洋地黄和其它正性肌力药1.1 洋地黄洋地黄是传统的正性肌力药，被公识为适用于心衰伴房颤，但对充血性心力衰竭（CHF）伴窦性心律者是否有利一直存在争议；对于左室舒张功能障碍为主（射血分数）的CHF是否适用也缺乏有力的证据，Digoxin在心肌梗死后使用的安全性也受到怀疑。1993年PROVED和RADIANCE，1997年发表在新英格兰杂志上的DIG，以及SPRINT研究结果表明，当今对洋地黄的认识可归纳为：心衰患者无论有无房颤（包括有症状的心衰伴窦性心律者）均需给予地高辛；房颤患者可根据室率调整剂量，而窦律者是否根据血清地高辛浓度调整剂量尚无定论；DIG

6、试验中心功能IV级死亡率的影响还有等进一步的研究；AMI后伴心衰的长期治疗中地高辛剂量宜小（）；洋地黄仍为治疗CHF最佳的正性肌力药，尤其与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合应用时，能增加效果，减少剂量及其副作用。 cAMP依赖性正性肌力药（受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂）实验室研究结果曾令人鼓舞地显示cAMP依赖性正性肌力药具有良好的血流动力学作用，应用于临床并被寄予厚望。PROMISE试验（1991）与PRIME试验均因治疗组死亡率增高，临床终点指标没有得到改善，而被迫提前终止。目前已公认除洋地黄以外的其他正性肌力药物仅限于终末期心衰、准备作心脏移植的患者，部分急性左心功能不全者短期应用

7、可能有一定的疗效。2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI首先用于高血压的治疗，鉴于良好的血流动力学效应，逐渐应用于心衰的治疗。然而ACEI对心力衰竭的发生发展的重要作用，还是在循证医学指导下的大量证据给予了新的认识。 ACEI对慢性心衰的影响SOLVD（1991）、MHFT（1992）、CONSENSUS（1992）均显示ACEI组死亡危险降低、死于心血管病的危险降低、因心衰而住院的危险性降低，统计学显示有高度显著性差异。 ACEI与血管扩张剂的比较V-HEFT II试验（1991）结果显示依那普利组较血管扩张剂组猝死者少，特别是心功能I级和II级。其他大规模的临床研究还有ISIS-4

8、、GISSI-3、SMILE、AIRE、TRACE、SAVE等，大量证据表明：对NYHA I级或无症状性心衰患者ACEI可防止心衰的发展，对于NYHA II-IV级有症状的心衰患者可降低死亡率，延缓心衰恶化，减少住院率。不仅收缩性心力衰竭者，而且舒张性心力衰竭者均适用于ACEI，除非有禁忌症或不能耐受者，因此ACEI可作为心衰的基础用药。ACEI对心梗后心衰可降低死亡率，减少再梗塞的发生，但是静注ACEI制剂不主张应用于心梗后患者（CONSENSUS II）。ACEI还能延缓心室重塑，阻止心室扩大的发展。根据临床试验结果，专家们建议宜从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量，而不按症状的改善来调整剂

9、量；推荐应用较大剂量；ACEI宜终生应用。冠心病心衰患者并用阿斯匹林时，可能减弱ACEI的作用（SOLVD），但尚缺乏结论性的证据。SAVE、AIRE及CONSENSUS II临床试验未发现ACEI比安慰剂组的死亡率有所降低。ACEI联合襻利尿剂治疗心衰，复发率及死亡率反而增高，推测可能与ACEI长期治疗的醛固酮逃逸现象（Aldosterone escape phenomenon）有关。目前Dr. Pitt正组织RALES实验，用ACEI和醛固酮受体拮抗剂-安体舒通联合治疗1400名心衰，以死亡率和再住院率作为评价终点，三年后可见到研究结果。3 b-阻滞剂传统的观点认为，由于b-阻滞剂具有负性

10、肌力作用，所以禁用于心力衰竭。然而，近年来有一系列大规模的临床试验对传统观点提出挑战。 b-阻滞剂降低心衰死亡率MDC(1993)、CIBIS(1994)、MERIT-HF(1997)、CIBIS II(1998年)试验均显示b-阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔)降低心衰死亡率约1/3，不同年龄组、性别、心功能级别结果都一样。 非选择性b-阻滞剂治疗CHF 卡维洛尔（Carvedilol）是一种新的非选择性b-阻滞剂，它不引起反射性心动过速，同时阻滞血管b-受体，起到血管舒张的作用。已有几项大规模的临床试验问世。PRECISE等试验显示卡维洛尔组症状改善、LVEF增加，临床恶化率、病残率和死亡率均降

11、低。然而，口服b-阻滞剂治疗心衰尚需作近一步研究，特别是临床应用或治疗方案的制定还需推敲。国内外的经验可归纳为：用于原发性扩张型心肌病、缺血性心脏和肥厚性心肌病经常规治疗无效者。多用于CHF后期，尤其伴心动过速者、不用于急性心力衰竭。应用b-阻滞剂治疗前收缩压至少在95mmHg以上，强调后小剂量开始，递增剂量要缓慢，每2-4周调整一次剂量，从起始剂量到达目标剂量的时间大约需要6周以上，心功IV级者调整剂重所需时间更长些。须长期治疗，一般于6个月甚至12个月后才有较明显的效果。对以舒张功能不全为主的心衰效果较好，而对收缩功能不全为主的心衰可与洋地黄合用。4 利尿剂利尿剂是治疗中度以上CHF的基本

12、药物，然而由于过分利尿可导致肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活引起血管收缩，血容量不足可致低血压，尤其是合并使用ACEI可能诱发血压过低或肾功能不全。近年来对醛固酮的深入研究，使利尿剂对心衰的治疗作用有了些新认识。RALES试验（1995）结果显示，小剂量安体舒通（50mg/d）与ACEI合用不引起高钾血症。目前RALES病死率研究正在进行中，以确定每日加用25mg安体舒通，随访3年，观察1400例心衰患者的病死率和再住院率。目前对利尿剂在心衰中应用的认识有：所有有症状的心衰患者，即使无水肿时，也应给予利尿剂，患者需每日测体重以检出隐性水肿。无症状的心功能I级者不宜使用利尿剂，以免血容量降

13、低致心输出量减少，激活RAS。保钾利尿剂纠正低血钾症优于补充钾盐，与ACEI合用时需注意监测血清肌酐与血钾，每5-7天测定1次，直至稳定。安体舒通是醛固酮受体拮抗剂，因而在心衰的治疗中有特殊地位。5 钙拮抗剂所有的指南均明确指出，对收缩性心衰患者钙拮抗剂并未证实有益，甚或有害，包括某些新的长效制剂，因此不主张应用，但仍有不同观点的临床研究。DIDI试验（1996）观察地尔硫卓对扩张型心肌病患者存活、血流动力学和生活质量的影响，PRAISR试验（1996）则观察氨氯地平对重度心衰患者的疗效和安全性。关于钙拮抗剂在心衰治疗中的地位，现有的临床试验证据尚不充分，尤其是收缩功能不全的CHF中应慎重使用

14、，对左室舒张功能不全者，地尔硫卓可供选择，肥厚性心肌病患者发生左室舒张功能减弱时，维拉帕米有一定的疗效。6 胺碘酮心力衰竭时并发室性心律失常极为常见，50%的死亡是由室颤引起的。除b-阻滞剂有抗心律失常作用，减少猝死的发生（CAST Study）外，近年来有应用胺碘酮治疗心衰合并心律失常的大规模临床试验，如GESICA（1994）和CHF STAT试验（1996）。对于心衰合并室性心律失常者，如无症状则不必治疗，抗心律失常药特别是I类药，在心衰患者中易有“致心律失常作用”。对于CHF患者使用胺碘酮尚不能作出肯定的推荐，但对有症状的心律失常者可试用小剂量胺碘酮。心衰患者心律失常的治疗首先是寻找各种诱发室性心律失常的予以纠正，如心肌缺血、电解质紊乱、洋地黄中毒、cAMP依赖性正性肌力作用药物的使用。此外，SOLVD、V-HEFT、CONSENSUS等试验均证实，对中、重度心衰的治疗可使猝死率下降。7 血管紧张素II受体拮抗剂血管紧张系II受体拮抗剂是近年来才进入临床的降压药，但进展很快，已有应用于心衰的研究报告，如ELITE试验（1997）。但对于血管紧张素II受体拮抗剂对心衰治疗作用的评价还为时过早。循证医学为我们提出一个新的概念：“Evidence-based medicine is the pr