肿瘤靶向治疗的现状与进展 - 师英强-

1、专家论坛文章编号:1005-2208(200606-0422-03肿瘤靶向治疗的现状与进展师英强作者单位:复旦大学附属肿瘤医院,上海200032E -m a i l :s h i y i n g q i a n g c s c o .o r g .c n中图分类号:R 6文献标识码:A自1890年H a l s t e d 开创乳腺癌根治术以来,外科手术在肿瘤治疗中的主导地位持续了百年历史。随着科学技术的飞速发展,外科治疗也经历了超根治、根治、保存功能的改良手术,直至微创手术的变革。同时更加广义的各种治疗手段不断涌现,如单克隆抗体,生物及免疫治疗,直至近几年发展起来的靶向治疗等,正在改变外科治

2、疗的常规及规范。靶向治疗在多种肿瘤中显著的疗效,已使其成为化疗以后又一新的行之有效的治疗手段,而且其发展之迅速、疗效之佳,已引起了国内外学者的关注,作为外科医师理应了解当前靶向治疗的进展。1目前应用的靶向治疗药物恶性肿瘤的发生发展是一系列多途径、多阶段的分子事件,如细胞修复功能障碍、细胞增殖过盛、各种促生长因子过度表达、细胞周期紊乱、信号传递通路表达变异、凋亡功能抑制等。靶向治疗(t a r g e t e dt r e a t m e n t 即针对细胞受体、关键基因和调控分子等生物靶点进行干预阻断肿瘤的增殖,达到静息或阻止肿瘤的发生发展过程,促进肿瘤细胞凋亡的特异性治疗。自1997年第1个

3、分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华上市以来,针对不同分子靶点的药物不断出现,目前批准治疗肿瘤及临床应用的靶向药物包括:(1利妥昔单抗(美罗华,治疗淋巴瘤;(2曲妥珠单抗(赫塞汀,治疗乳腺癌;(3伊马替尼(格列卫,治疗白血病、胃肠道间质瘤;(4吉非替尼(易瑞沙,治疗非小细胞肺癌;(5西妥昔单抗,治疗大肠癌;(6B e v a c i z u m a b (贝伐单抗,治疗大肠癌、乳腺癌;(7E r l o t i n i b (厄勒替尼,治疗非小细胞肺癌1。以上靶向药物通过不同的作用机制抑制肿瘤生长,如伊马替尼系蛋白酪氨酸激酶抑制剂,在体内、外及细胞水平抑制酪氨酸激酶的活性。B e v a c i z

4、 u m a b 可与血管内皮生长因子结合,阻止肿瘤新生血管形成。由于肿瘤的致病过程及分子靶点不同,靶向治疗的疗效差异也有显著性。与化疗药物联合应用有效率可维持到45%95%。但某些单药疗效可近80%。为提高疗效,现多主张试用不同靶点药物联合,各种临床试验正在进行中。2常见肿瘤的靶向治疗2.1乳腺癌曲妥珠单抗在治疗乳腺癌作用上已有重大突破,近2年的资料表明,早期病人术后,辅助化疗和曲妥珠单抗能提高治愈率,两组大规模的临床试验已证实曲妥珠单抗组较单纯化疗组术后复发的风险下降了52%。2005年的资料显示,晚期乳腺癌应用紫杉醇加贝伐单抗,比单用紫杉醇的无进展存活率(P F S 平均从6.1个月提高

5、至10.9个月。由于乳腺癌治疗选择的药物较多,有关靶向治疗的确切疗效仍在研究中。2.2大肠癌近年应用的新化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨已使大肠癌的疗效显著增加。在此基础上2004年美国F D A 又批准西妥昔单抗及贝伐单抗作为大肠癌的二线治疗。2004年文献报道依立替康单用及与贝伐单抗联合应用2813例,有效率分别为35%及45%,中位存活期为15.6和20.3个月。2005年以奥沙利铂为主的F o l -F o x 4方案加贝伐单抗也可提高有效率、中位存活率和无进展存活率。目前奥沙利泊、卡培他滨及贝伐单抗的临床试验也在进行中2。在外科治疗的基础上,强强联合化疗加之靶向治疗大肠癌,将成

6、为今后若干年的热点,同时对于高危期以及肝转移的病例,也将列为靶向治疗的重点研究内容。2.3肾癌美国纽约纪念肿瘤中心M o t z e r 医师应用酪氨酸激酶抑制剂S U 11248,该药能阻断多种受体通路的信号传导。63例用药后,21例(33%部分缓解,中位随访10.5个月,43例仍存活,预计1年存活率为65%,该作者认为这是近20年来对肾癌第1个真正有效的药物3。2005年文献最新报道,884例参加了S o r a f e n i b 组(400m g ,每日2次和安慰剂的临床实验,显示无疾病进展存活分别为24周及12周(P =0.00001。2.4肺癌在2005年A S C O (美国临床

7、肿瘤学会会议上,有报告期非小细胞性肺癌,应用贝伐单抗加泰素和卡铂与单纯化疗比较提高存活期平均23个月,有效率为27.2%比10.2%(P <0.001,使非小细胞肺癌的治疗上升至一个新的阶段。N C C N (美国癌症综合治疗网诊疗指南已加入靶向药物治疗的内容。2.5胰腺癌加拿大多中心国际临床试验发现,应用E r-l o t i n i b加吉西他滨,较吉西他滨单药明显改善总体存活及疾病无进展存活,这就为胰腺癌治疗建立了新的模式即靶向治疗加化疗,但这种治疗模式的可靠性仍须大规模临床试验加以证实。3胃肠道间质瘤靶向治疗最成功的典范胃肠道间质瘤(G I S T应用靶向治疗已取得令人瞩目的疗效

8、,无论在基因、病理、外科、药物治疗中均取得进展,同时由于改善了治疗效果,靶向治疗G I S T的药物伊马替尼(i m a t i n i b m e s y l a t e则成为靶向治疗的典范,文献报道其有效率已达80%。自1983年M a z u r及C l a r k命名G I S T以来,过去认为此类肿瘤多诊断为平滑肌肉瘤,日本学者H i r k t a l(1998报道间质瘤基因C-K i t的产物,酪氨酸激酶受体C D117,此标记物即成为诊断G I S T的“金标准”4。G I S T的治疗的以外科手术为首选,但外科手术的无瘤操作更为严格,防止肿瘤破溃也成为预防术后复发的关键。该肿

9、瘤预后较差,即使是完整切除术后5年存活率也仅为40%50%,就诊时15%30%已出现转移,肿瘤常在术后1年复发,如仅行姑息性切除或术中肿瘤破溃,36个月即出现复发,局部晚期病例存活期平均为1020个月。而且该类肿瘤对常规化疗耐药,曾有报道270例中仅12例(4.4%对常规化疗有效。自从20世纪末检测出G I S T酪氨酸激酶受体的表达以来,认为应用伊马替尼是目前治疗G I S T有效的靶向药物,其选择性抑制酪氨酸激酶,与A T P结合位点相互作用,从而阻止下游蛋白的磷酸化及一系列信号传导,达到抑制肿瘤增殖的效果。即使对于中晚期的病人,也可达到较佳疗效。D e m e t r i等5在一多中心研

10、究中报告,147例晚期G I S T 经治疗后,在可评价的140例病人中有79例(53.7%获得部分缓解,41例(27.9%获得疾病稳定,共有81.6%的病人临床受益,88%的病人已存活1年以上。如此疗效在几年以前还是难以想象,即使是外科手术,对这样的晚期病例也是束手无策。在伊马替尼的疗效方面,D e m a t t e o等组织的国际性S0033期临床试验反映了746例病例的治疗结果。在应用400m g及800m g伊马替尼的两组病人中进行2年存活率评估,发现490例未减量病人为76%,而182例减量者为70%。疗效及安全性均得到验证。目前,胃肠道间质瘤的临床治疗正向外科学、肿瘤内科学等多学

11、科综合治疗的方向发展。以靶向治疗与外科结合的综合治疗方案已在N C C N20042005年版公布。2005-05-13在美国奥兰多召开的41届A S C O会议报道外科手术与伊马替尼联合应用已取得显著进展,以美国肿瘤外科学会、纽约纪念肿瘤中心、休斯顿M DA n d e r s o n肿瘤中心为首的48个医疗单位,对106例胃肠道间质瘤病人行伊马替尼术后辅助治疗,入组标准为肿瘤完全切除,C-K i t 阳性,肿瘤直径10c m,肿瘤破溃,<5个腹腔转移灶者,给予每日400m g口服,术后平均应用59d(2584d,87例(82%已安全用药1年,72例(68%全程用药而未改变计划。因此对

12、于术后高危病人用药是安全的,有关存活率仍在等待最终结果6。波兰学者R u t k o w s k i报道16例经术前服药达到P R的胃肠道间质瘤术后达到R/R1切除。甚至有3例术后标本病理无法发现间质瘤的细胞形态,因此提示经药物治疗的P R病人,在外科治疗残余肿瘤后仍可达到C R效果。无论术前用药及术后辅助用药,在制定合理用药中缓解病痛,达到根治。长期存活方面均起到重要作用,这也将改善胃肠道间质瘤的治疗等问题。复旦大学肿瘤医院曾会诊治疗1例G I S T病例。该病人自2000年起手术5次,2004年再次复发。2005年3月起服药5个月后,盆腔中数十枚肿块减少至C T影像上只有2枚,再手术切除,

13、达到R切除。伊马替尼同样可以治疗肝转移者,我院曾治疗8例,疗程124个月不等,1例服药1个月后因经济原因停药。服3个月以上均有效,1例转移灶甚至消失。同时应用L o g-r a n k检验,服用伊马替尼,影响转移者的存活(P=0.0157。因内外已有服用伊马替尼长期存活3年以上,此期间往往无须行手术治疗。靶向治疗的疗效通常依据病人的主诉、体征和C T作出评价。目前认为P E T在G I S T疗效评估中占有重要地位,P E T的显像结果往往与临床症状缓解相一致,早期应用P E T检查,可以剔除大约15%的用药无效者。今年A S C O 会议,休斯顿M DA n d e r s o n肿瘤中心T

14、 r e n t医生报道了伊马替尼用药早期的一系列生理变化:病人在术前每天服用伊马替尼600m g,并在治疗前和治疗后3、5、7d接受C T、F D G-P E T扫描。全部病人均接受治疗前活检并在结束药物治疗6h内切除肿瘤。该研究观察的指标分别有:C T参数肿瘤血流(B F、血流量(B U;P E T参数摄取F D G的最大标准活性值(S U V。10例G I S T病人在接受药物治疗后7例S U V值减少30%,而血流及血流量无明显变化。术后病理检查显示,对药物治疗有效的肿瘤其细胞凋亡增加了数倍(P<0.05。因此应用P E T检查在服药后37d内即可明确疗效,明显少于C T所需的时

15、间。目前国外正在进一步制订影像学手段评估疗效的标准,并将其与病灶密度、临床参数的变化相结合,这将促进药物治疗与外科治疗的进一步结合,使治疗再上一个新台阶。伊马替尼虽然在治疗G I S T发挥独特效果,但仍有15%的病人原发耐药,以及继发耐药,以S U11248为主的多靶点药物也正在试用于耐药者。另外对于依马替尼的剂量,以及停药后的再治疗仍未能解决。最佳方案仍在探索中。4今后外科与靶向治疗结合的趋势4.1认识历史及现状综合治疗的模式随着靶向药物的问世逐渐增加了新内涵。20世纪70年代以前外科为主的治疗模式正在发生变化,目前认为淋巴瘤,卵巢癌、膀胱癌等如应用化疗与外科手术疗效更佳。有效的放、化疗后

16、再切除残留病灶,则较单纯手术更能提高存活率,“围而歼之”已成为肿瘤治疗的基本策略。美国纽约纪念肿瘤中心所提倡的骨肉瘤T5、T10方案均为术前化疗后再手术。早期病例5年存活率已达70%80%。目前认为局部进展期的胃癌应用术前新辅助化疗,明显提高可切除率,改善无进展生存率及总体存活率8。靶向治疗药物的出现将类似新辅助化疗,正在改变肿瘤的传统治疗模式。目前至少已有9类肿癅可以在综合治疗中同时应用靶向药物。外科在肿癅治疗中的主导作用,或将逐渐成为综合治疗中的局部治疗手段。目前已有专家认识到,外科医生在某些肿癅的作用是有限的,新的挑战已经到来9。4.2外科医生应积极参与国内外临床试验早在1995年,美国

17、的外科医生已认识到单纯外科治疗的局限性,以及应主导临床试验的重要性。因此成立了美国肿瘤外科学院学会(A C O S O G,集中了国内外7万名外科医生,在美国国立癌症研究院(N C I的支持下,以外科医生为主导,进行了近20项国际临床试验并建立了规范的资料库,组织库等设施。两项多中心、前瞻性、大规模的靶向治疗临床试验正在实施中10。这样可在短期内积累大量病例,缩短研究周期,尽快得出结论的优势。2005年A S C O会议报道了由A C O S O G发起的胃肠道间质癅的术后辅助治疗初步资料,术后高危病人入组并证实术后用伊马替尼靶向辅助治疗的安全性。国内以中华医学会外科分会胃肠外科学组领导的术后

18、辅助治疗多中心试验,共16所医院76例入组。可以预示国内外的外科医生均已积极投入肿瘤临床试验中,并正在发挥新的角色及作用。靶向治疗已改变外科治疗的策略,同时外科手术又保证了药物治疗的疗效。二者密切应用将成为日后的趋势。靶向治疗虽然在过去10年之内取得巨大进步,预示靶向治疗时代已将来临,但目前并不能替代外科手术、化疗、放疗等传统肿瘤治疗方法,当前的药物治疗正从化疗单纯细胞毒性攻击到分子靶向调节过渡的时期,诸多分子检测的临床指标也已开始监测靶向治疗的效果11。虽然许多问题需要研究,但可以预示靶向治疗前程无量,或许将引导未来。参考文献1宋恕平,梁军,苗志敏.中国临床肿瘤学教育专辑(2005M.青岛:

19、中国海洋大学出版社,2005:1-17.2V e n o o kA P.E p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r t a r g e t e dt r e a t m e n tf o r a d v a n c e dc o l o r e c t a l c a r c i n o m aJ.C a n c e r,2005,103(12:2435-2446.3M o t z e r R J,R i n i B I,M i c h a e l s o nM D,e t a l.S U O11248,an o v e l

20、t y r o s i n e k i n a s ei n h i b i t o r,s h o w sa n t i t u m o r a c t i v i t yi ns e c o n d-l i n e t h e r a p y f o r p a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i c r e n a l c e l l c a r c i n o m a:r e s u l t s o f a p h a s et r i a l p r o cJ.A mS o c C l i n O n c o l,2004,22(14s:382.4

21、师英强,杜春燕.胃肠道间质癅临床治疗进展J.实用肿瘤杂志,2003,18(4:263-265.5D e m e t r i G D,v o n M e h r e n M,B l a n k eC,e t a l.E f f i c a c ya n ds a f e t yo f i m a t i n i bm e s y l a t ei na d v a n c e dg a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a l t u m o r s J.NE n g l J M e d,2002,347(7:472-480.6D e m a t t e

22、 oR P,A n t o n e s s uW,C h a d a r a m Y V,e t a l.A d j u v a n t i m a-t i n i bn e s y t a t ei np a t i e n t w i t hp r i m a r yh i g hr i s kg a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a l t u m o r(G281.f o l l o w i n gc o m p l e t er e s e c t i o n:s a f e t yr e-s u l t s f r o mt h eU

23、SJ.J C l i nO n c o l,2005A s c oA n n u a l m e e t i n g p r o c e e d i n g s.2005,23(16s:818.床特征和生存分析J.中华消化杂志,2005,25(9:521-525.8C u n n i n g h a m G C D.G a s t r o i n t e s t i n a l C a n c e r:r e c e n t d e v e l o p m e n t si nm e d i c a l o n c o l o g yJ.E u r J S u r gO n c o l,2005,31(5:453-460.战J.临床肿瘤学现状,2005,2(2:15-19.10P o s t h e r K E,W e l l s S A.T h e f u t u r eo f s u r g i c a l r e s e a r c h:t h er o l eo f t h e A m e r i c a nC o l l e g eo f S u r g e o