抗艾滋病毒药物及治疗方案

1、艾滋病(AIDS为获得性免疫缺陷综合征的简称,是由人免疫缺陷病毒(HIV感染而引起的慢性感染性疾病,主要经性接触、血液和母婴三种途径传播。HIV 经破坏人的免疫系统、尤其是破坏CD4+ T 淋巴细胞使患者细胞免疫功能受损,易并发严重的机会性感染和肿瘤。自1987年第一个抗HIV 药物齐多夫定(AZT用于临床至2011年1月止,已有6大类、共30种抗HIV 药物获得美国FDA 批准,其中包括14种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs、4种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs、9种蛋白酶抑制剂(PIs、1种整合酶抑制剂、1种融合抑制剂和1种进入抑制剂趋化因子受体(CCR5拮抗剂,AlDS 抗病毒治疗也

2、从最初的单药治疗发展到现在的高效抗逆转录病毒联合治疗(HAART。本文简述AlDS 抗病毒治疗药物与其不良反应、以及抗病毒治疗方案等的研究现状。1 抗HIV 药物11.1 NRTIs此类药物能选择性地与HIV 逆转录酶结合、抑制逆转录酶活性而影响HIV 的复制,主要有阿巴卡韦(ABC、替诺福韦(TDF、AZT、拉米夫定(3TC、司他夫定(d4T、去羟肌苷(ddI和恩曲他滨(FTC等以及由以上药物组成的合剂AZT/3TC、ABC/3TC、TDF/FTC、三协维(ABC/AZT/3TC、3TC/AZT/ABC 和FTC/依非韦仑(EFV/TDF 等。这些合剂的组成及用法如下:AZT/3TC 片含3

3、TC 150 mg、AZT 300 mg,成人推荐剂量为每日2次、每次口服1片;ABC/3TC 片含3TC 300 mg、ABC 600 mg,成人推荐剂量为每日1次、每次口服1片;TDF/FTC 每片含FTC 200 mg、TDF 300 mg,成人推荐剂量为每日1次、每次1片;三协维片含3TC 150 mg、AZT 300 mg、ABC 300 mg,成人推荐剂量为每日2次、每次1片;FTC/EFV/TDF 片含FTC 200 mg、EFV 600 mg、TDF 300 mg,成人推荐剂量为每日1次、每次1片,睡前或睡时服用。国内目前临床上常用的有d4T、AZT、AZT/3TC、3TC 和

4、TDF 等。*国家“十一五”科技重大专项“特大城市结核病综合防治模式研究”(项目编号2009ZX10003-017*作者简介:朱翠云(1969-,女,副主任医师。主要研究方向:感染性疾病的诊治抗艾滋病毒药物及治疗方案*朱翠云*(上海市(复旦大学附属公共卫生临床中心 上海 201508摘 要 抗病毒治疗能使艾滋病从一种致死性疾病变为可以治疗、但尚不能完全治愈的慢性疾病,目前已经成为治疗艾滋病最重要的措施并明显改善了艾滋病患者的预后。本文对临床上常用的抗艾滋病毒药物及其不良反应、抗艾滋病毒治疗方案作一简介。关键词 艾滋病 抗病毒治疗中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1006-15

5、33(201111-0531-04Anti-HIV drugs and their therapeutic regimens *ZHU Cui-yun *(Shanghai Public Health Clinical Center,Fudan University,Shanghai,201508ABSTRACT AIDS is one of the leading causes of death worldwide. The highly active antiretroviral therapy (HAART has significantly contributed to virolog

6、ical suppression and improvement of immune function and quality of life. The paper reviews the progress in six classes of antiretroviral drugs commonly used in clinic and their side effects,preferred and alternative antiretroviral regimens for antiretroviral therapy-na ve patients.KEY WORDS AIDS ;an

7、tiretroviral therapy 表1 常用的核苷类逆转录酶抑制剂通用名(缩写剂型成人推荐剂量主要不良反应齐多夫定(AZT300 mg 片剂、10 mg/ml 糖浆300 mg、每日2次(不需 考虑进食因素影响骨髓抑制、大细胞性贫血或中性粒细胞减少;恶心、 呕吐、头痛、失眠、虚弱等;指甲色素沉着;乳酸 酸中毒及严重脂肪变性的肝肿大(罕见、但可危及 生命;高脂血症;胰岛素抵抗或糖尿病;肌病1.2 NNRTIs此类药物能选择性地作用于HIV逆转录酶的某个位点、使HIV失去活性或活性降低、从而抑制HIV的复制,是一类强力抗HIV药物,主要包括地拉韦定(DLV、EFV、依曲韦林(ETR、奈韦拉

8、平(NVP等。国内目前临床上常用的为EFV和NVP。表2 常用的非核苷类逆转录酶抑制剂通用名(缩写剂型成人推荐剂量主要不良反应依非韦伦(EFV600 mg片剂600 mg、每日1次,睡前服用(空腹可减轻副作用皮疹;神经精神症状;转氨酶水平升高;高脂血症; 大麻试验假阳性;潜在致畸性奈韦拉平(NVP200 mg片剂、50mg/5 ml口服液200 mg、每日1次共14 d,然后200 mg、每日2次(不需考虑进食因素影响皮疹、包括Stevens-Johnson综合征;曾报告致症状性肝炎(包括肝坏死地拉韦定(DLV100和200 mg片剂400 mg、每日3次(不需考虑进食因素影响皮疹;转氨酶水平

9、升高;恶心、头痛依曲韦林(ETR100和200 mg片剂200 mg、每日2次,餐后服用皮疹、包括Stevens-Johnson综合征;已报告有超敏反应,表现为皮疹、组织损伤和部分器官功能不全如肝功能衰竭;恶心1.3 PIs此类药物系通过抑制蛋白酶阻断HIV复制和成熟过程中所必需的蛋白质合成、从而抑制HIV复制,主要有阿扎那韦(ATV、地瑞拉韦(DRV、福沙那韦(FPV、茚地那韦(IDV、洛匹那韦/利托那韦(LPV/r、奈非那韦(NFV、利托那韦(RTV、沙奎那韦(SQV和替拉那韦(TPV等。国内目前临床上常用的是LPV/r。通用名(缩写剂型成人推荐剂量主要不良反应拉米夫定(3TC150 mg

10、胶囊、300 mg片剂、10 mg/ml糖浆150 mg、每日2次或300 mg、每日1次 (不需考虑进食因素影响副作用小;但在合并乙型肝炎病毒感染患者中,停用3TC可致急性肝衰竭司他夫定(d4T15和30 mg胶囊、1 mg/ml糖浆30 mg、每日2次(不需考虑进食因素影响周围神经病变;脂肪营养不良;胰腺炎;乳酸酸中毒及严重脂肪变性的肝肿大(罕见、但可危及生命;高脂血症;胰岛素抵抗或糖尿病;快速进展的下行性神经肌肉衰弱(罕见替诺福韦(TDF300 mg片剂300 mg、每日1次(不需考虑进食因素影响可致肾功能不全、范可尼综合征(多发性近端肾小管功 能障碍综合征;骨质软化;潜在的骨密度下降;

11、在 合并乙型肝炎病毒感染的患者中,停用TDF可致急 性肝衰竭;无力、头痛、腹泻、恶心、呕吐和胃肠 胀气恩曲他滨(FTC200 mg硬胶囊剂、10 mg/ml口服液200 mg硬胶囊剂、每日1次或口服液、每日1次24 ml(不需考虑进食因素影响毒性小;色素沉着/皮肤变色;在合并乙型肝炎病毒感染患者中,停用FTC可致急性肝衰竭阿巴卡韦(ABC300 mg片剂、20 mg/ml口服液300 mg、每日2次或600 mg、每日1次(不需考虑进食因素影响超敏反应(携带HLA-B 5701基因的患者更易发生超敏反应,故在用ABC前应做HLA基因检测,过敏者也不宜再次使用该药,症状包括发热、皮疹、恶心、呕吐

12、、腹泻、腹痛、不适、疲乏、呼吸道症状(咽痛、咳嗽、呼吸短促等;有些队列研究提示,可能增加心肌梗死风险,但未在其它研究中得到证实(续表11.4 整合酶抑制剂此类药物的作用是阻断病毒DNA整合进入宿主细胞染色体中,目前获得美国FDA批准的只有雷特格韦(raltegravir, RAL,对成人推荐剂量为每日2次、每次400 mg,但同服利福平时应每日2次、每次800 mg。RAL服药不需考虑进食因素影响,主要不良反应有恶心、头痛、腹泻、发热、肌酸磷酸激酶(CPK水平升高、肌无力和横纹肌溶解。1.5 融合抑制剂此类药物能通过阻止病毒与T细胞等免疫细胞的接触融合而干扰HIV进入T细胞、由此防止AlDS患

13、者的免疫系统遭受病毒破坏,第一个获得美国FDA批准的是恩夫韦肽(enfuvirtide, T-20,对已产生抗药性的HIV变种更为有效,但价格昂贵。T-20为冻干粉针剂(108 mg/瓶,对成人推荐剂量为每日2次、每次皮下注射90 mg (1 ml,不良反应有注射部位疼痛或不适、结节、红斑等以及细菌性肺炎发生率增加,少数患者(发生率1%出现超敏反应,表现为皮疹、发热、恶心、呕吐、怕冷、寒战、低血压和血清转氨酶水平升高等。西夫韦肽(sifuvirtide是我国自行研发的一个融合抑制剂,已进入临床试验阶段2。1.6 CCR5受体拮抗剂3第一个口服CCR5受体拮抗剂马拉维若(maraviroc, M

14、VC于2007年8月获得美国FDA批准,能阻断病毒进入T细胞的主要途径CCR5辅助受体,而病毒不能进入靶细胞就不能复制。MVC仅可用于治疗CCR5嗜性HIV感染。但因MVC并不作用于病毒本身,故其对突变HIV也有效。MVC有150和300 mg两种片剂,当同时使用CYP 3A抑制剂(有或没有CYP 3A诱导剂、包括PIs(除TPV/r外时,成人剂量为每日2次、每次150 mg;当同时使用NRTIs、T-20、TPV/r、NVP、RAL 或其它作用不强的CYP 3A抑制剂或诱导剂时,剂量为每日2次、每次300 mg;当同时使用强CYP 3A诱导剂(包括EFV、ETR等且没有使用CYP 3A抑制剂

15、时,剂量为每日2次、每次600 mg。MVC服药不需考虑进食因素影响,最常见不良反应为腹痛、咳嗽、晕眩、肌骨骼症状、发热、皮疹、上呼吸道感染、肝毒性和直立性低血压等。表3 常用的蛋白酶抑制剂通用名(缩写剂型成人推荐剂量主要不良反应阿扎那韦(ATV100、150、200和300 mg胶囊初始方案:400 mg、每日1次或300mg+RTV 100 mg、每日1次;同时用TDF或复治方案:300mg+RTV 100 mg、每日1次;用EFV的初治方案:400 mg+RTV 100mg、每日1次高间接胆红素血症;PR间期延长、有症状的I度房室传导阻滞;高血糖症;脂肪分布不均;可能增加血友病患者的出血

16、几率;肾结石;皮疹(发生率20%;血清转氨酶水平升高;高脂血症(特别是与RTV合用时地瑞拉韦(DRV75、150、300、400和600 mg片剂初治或复治且没有DRV突变的:800mg+RTV 100 mg、每日1次;至少有1处DRV突变的:600 mg+RTV100 mg、每日2次(均应与食物同服皮疹(发生率10%;肝毒性;腹泻、恶心;高脂血症;血清转氨酶水平升高;高血糖症;脂肪分布不均;可能增加血友病患者的出血几率茚地那韦(IDV100、200和400 mg胶囊仅作为不能耐受NNRTIs的替代用药:800 mg、每8 h 1次餐前1 h或餐后2 h服用,可与脱脂牛奶或低脂食物同服;800

17、 mg+RTV 100 mg、每日2次与或不与食物同服肾结石;胃肠不耐性、恶心;肝炎;间接胆红素水平升高;高脂血症;头痛、衰弱、视力模糊、眩晕、皮疹、口腔金属味、血小板减少、脱发、溶血性贫血;高血糖症;脂肪分布不均;可能增加血友病患者的出血几率洛匹那韦/利托 那韦(LPV/r200/50 和100/25 mg片剂、400/100 mg/5 ml口服液(含42%的乙醇400/100 mg、每日2次或800/200 mg、每日1次胃肠不耐性、恶心、呕吐、腹泻;胰腺炎;虚弱;高脂血症(特别是高甘油三酯血症;血清转氨酶水平升高;高血糖症;胰岛素抵抗或糖尿病;脂肪分布不均;PR间期延长;QT间期延长利托

18、那韦(RTV100 mg软胶囊、100mg 片剂、80 mg/ml口服液(含有43%的乙醇与其它PIs合用:100400 mg/d、分12次服用(与食物同服可增加耐受性胃肠不耐性、恶心、呕吐、腹泻;口周和四肢感觉异常;高脂血症(高甘油三酯血症虚弱;口味改变;高血糖症;脂肪分布不均;可能增加血友病患者的出血几率2 治疗方案及时机自1996年开始应用多种抗HIV药物联合疗法即HAART疗法以来,该疗法已被证实是治疗HIV感染最有效的治疗方法。目前国内推荐的抗HIV初始治疗方案为AZT/ d4T+3TC+EFV/NVP4,此方案在控制病毒复制、重建免疫功能等方面疗效显著,是稳定病程、控制机会性感染以

19、及提高AlDS患者生活质量、改善其生存状况的有效措施。实施抗病毒治疗后,HIV相关疾病的发病率和AlDS 患者的死亡率都大大降低。至于抗HIV治疗的时机,目前认为对CD4+ T淋巴细胞计数200/mm3并出现HIV感染相关临床症状的患者应立即开始抗病毒治疗;而对CD4+ T细胞计数200/ mm3的无症状患者,最佳治疗时机仍未明确。但“抗逆转录病毒治疗策略(SMART”亚组研究等大规模队列观察已显示,在CD4+ T细胞计数350/mm3时即开始抗病毒治疗者,他们进展为AIDS或发生机会性感染的风险远低于以200/mm3为治疗阈的人群5。美国卫生与人类服务部(DHHS在2007年12月修订的相关

20、指南中推荐,应对CD4+ T细胞计数350/ mm3并出现HIV感染相关临床症状的患者进行抗病毒治疗,而对CD4+ T细胞计数350/mm3的无症状患者则应权衡利弊后再决定是否开始治疗。目前,人们对抗HIV 治疗时机有了新的认识1。2011年DHHS公布的最新指南认为,CD4+ T细胞计数500/mm3的患者也可接受抗病毒治疗,首选方案为TDF/FTC+EFV或DRV/r、或ATV/r、或RAL,备选方案为ABC/3TC+LPV/r或FPV/r、或MVC。由于HAART不能彻底清除患者体内的HIV,故一旦开始抗HIV治疗就应终生坚持。SMART研究显示,间断抗病毒治疗患者的总死亡率(尤其是非A

21、IDS死亡显著高于持续治疗者5,从而再次强调了长期抗病毒治疗和良好依从性的必要性。参考文献1 DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults andAdolescentsA Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.contentfiles/AdultandAdoles

22、centGL.pdf.2 He Y,Xiao Y,Song H,et al. Design and evaluation ofsifuvirtide,a novel HIV-1 fusion inhibitorJ.J Biol Chem,2008,283(17:11126-11134.3 Westby M,van der Ryst E. CCR5 antagonists:Host-targetedantiviral agents for the treatment of HIV infection,4 years on J.Antivir Chem Chemother,2010,20(5:179-192. 4 李太生. 国内外艾滋病抗病毒治疗研究进展J.传染病信息,2008,21(6:324-326.5 Emery S,Neuhaus JA,Phillips AN,et al. Major clini