LDL与动脉粥样硬化的综述

1、低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的相关性【关键词】氧化型低密度脂蛋白 B 型低密度脂蛋白 动脉粥样硬化 冠心病 泡沫细胞【摘要】LDL由大小、密度等不同的颗粒组成，一般分为以大颗粒疏松的A型，小颗粒致密为主的 B 型低密度脂蛋白。并且小颗粒致密的 B 型低密度脂蛋白是动脉粥样硬化形成的强 危险因素。另外，从 80年代开始，越来越多的资料表明动脉粥样硬化与一些修饰的LDL通过一种或多种其他受体的摄取关系密切。动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起，常导致血栓形成、供血障碍等。动脉粥样硬化多见于 40 岁以上的男性和绝经期后的

2、女性。如今，动脉粥样硬化性心脑血管疾病是危害人 类健康最严重的疾病之一。 大量的流行病学及临床研究表明， 血浆中低密度脂蛋白的胆固醇 （LDLC浓度异常升高、低密度脂蛋白（LDL）被氧化在动脉粥样硬化（atherosclerosis , As）发 生中起着重要的作用。LDL由大小、密度等不同的颗粒组成， 一般分为以大颗粒疏松的 A型， 小颗粒致密为主的 B型低密度脂蛋白。研究得出健康人群中B型LDL亚组分较A型易于氧化1,并且动脉粥样硬化疾病中的冠心病（CHD）患者LDL氧化易感性同As发生程度相关2。LDL 的LDL；LDL也1. 氧化型低密度脂蛋白（ OXLDL）1.1体内LDL的氧化体内

3、参与LDL氧化的细胞包括内皮 细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细 胞、纤维母细胞、 中性粒细胞等等。 LDL 的氧化发生于隔离的微环境中，在此微 环境中LDL不易被抗氧化剂保护。目前， 就氧化场所而言， LDL 在动脉壁内的氧 化已得到认同。参与 LDL 氧化的酶有 MADPH 氧化酶、 15-脂氧化酶、髓过氧 化物酶、线粒体电子传递系统等等3。LDL 的氧化十分复杂，其蛋白质和脂质 部分都可发生氧化。 LDL 的氧化有两个 重要特性。一是氧化的不均性。 氧化成分不同可产生不同的氧化型 氧化程度的不同，产生的氧化型不同。二是， LDL 氧化可使分子上多不 饱和脂肪酸降解为一系列长度为 39 个

4、 碳的小片段，包括可与其他脂质或载脂 蛋白B相连的醛或酮。LDL的氧化过程 是一种自由基的链式连锁反应，可分为 三个阶段：迟滞阶段，氧化自由基消 耗LDL中的内源性抗氧化物，LDL抗氧 化活性丧失；增殖介导换，氧自由基 攻击LDL中不饱和脂肪酸上的双键，使 之断裂，先形成不饱和脂肪酸自由基， 再氧化成脂过氧化基，最后生成过氧化 脂质，与另外不饱和脂肪酸自由基分子 连锁循环反应下去，使脂质不断恶性循 环氧化，生成大量的过氧化脂质；分 解阶段，过氧化脂质经一步分解的产物 是活跃的反应醛类物质，可以喝载脂蛋 白B发生交联共价结合，产生新的抗原 决定簇，即所谓“修饰” ，完全丧失与 LDL-R 的结合

5、作用，转而被巨噬细胞的 清道夫受体识别结合。所以过氧化脂质 的分解和反应性醛类物质的形成是巨噬 细胞清道夫受体识别 Ox-LDL 的必要条 件 4。OX-LDL 不仅可以促进泡沫细胞的形 成，还可以趋化单核细胞，抑制组织巨 噬细胞游走，损伤内皮细胞，刺激内皮 细胞释放巨噬细胞趋化蛋白 -1 和巨噬细 胞集落刺激因子，抑制 NO 诱导的血管 舒张，促进巨噬细胞和平滑肌细胞发生 有丝分裂；另外，可自身产生抗体，引起抗原 -抗体反应。这些都可以促进 As 的形成和发展。1.2 OX-LDL受体的种类现知, 泡沫细胞形成是动脉粥样 硬化形 成的 早期事件, 在血 管 内 皮 发生损伤的情况下,血液中的

6、单核 细 胞通 过内 皮间隙, 在内 膜 下转化 为巨噬细胞。巨噬细胞介导渗入血 管内皮下的低密度脂蛋白胆固醇发 生氧化修饰，形成 OX-LDLo而巨噬 细胞上有OX-LDL受体4种，其一即 为清道夫受体，氧化后的 LDL 主要 通过A型清道受体吞噬，导致细胞内 脂质堆积，形成泡沫细胞。清道夫受 体是由Kodama等在巨噬细胞上纯化 出的介导乙酰化 LDL 摄取的受体， 故也称为乙酰化 LDL受体。该受体 为分子量220kDa的三聚体，由77kDa 的糖蛋白亚单位组成。其二是CD4 o分子量为88kDa的糖蛋白。存在于 血小板、单核细胞、巨噬细胞和毛 细血管内皮细胞5o目前其生理功能 尚不十分

7、清楚。其三是 Fc 受体。该 受体是从小鼠的巨噬细胞文库中克6隆出的一种 OX-LDL 受体蛋白 6。分子量为50kDa,是一种含一个跨膜区 的糖蛋白，可与 OX-LDL 高度亲和。 其 四 是 macrosialin , 分 子 量 为 87-115kDa 、重度糖基化的跨膜蛋白。巨噬细胞上的 OX-LDL 受体不仅 可以影响细胞代谢,还可影响细胞 的清除功能。 OX-LDL 可竞争性抑制 氧化损伤的红细胞及凋亡的胸腺细 胞与巨噬细胞的结合,使巨噬细胞 清除体内受损、凋亡的细胞时功能 受阻 7.1.3 Ox-LDL 在动脉粥样硬化中的发 生 首先血管内皮细胞覆盖在血管内腔 表面，维持血管结构

8、功能完整性。 Ox-LDL 弓起血管内皮细胞功能障碍 和内皮细胞损伤是启动动脉粥样硬8化发生的重要环节 8。研究发现与 Ox-LDL 共培养 24 小时后,内皮细胞参与细胞骨架构成的 微丝明显破坏、断裂、稀疏、分布9紊乱 9。该作用导致内皮细胞间隙稀疏,通透性增加,有利于脂质成分 通过内皮层进入内皮下,此作用可 能是 Ox-LDL 导致 As 的形成机制之 一。也有学者认为Ox LDL 能促进细胞色素 C 从线粒体中释放到细 胞质中,损坏线粒体膜,进而诱导 内皮细胞的凋亡 10。 Ox-LDL 可以抑 制NO的合成、释放，弓I起内皮功能 障碍 11。 Ox-LDL 可以刺激单核细胞 趋化蛋白

9、1 是单核细胞向内皮下趋 化 穿 越 的 最 重 要 的 转 运 蛋 白 o Ox-LDL 由于表面的抗原决定簇的改 变，可以改变巨噬细胞及血管平滑 肌细胞表面的清道夫受体 A 识别结 合，这种结合速度快，数量大，同 时又不受细 胞 内 胆固醇浓度 的 负 反馈调节限制，而且 Ox-LDL 能抵抗溶酶体和组织蛋白酶对它的 降解，造成细胞内脂质大量聚集而 转 变 成 泡 沫 细 胞 o 巨 噬 细 胞 吞 噬 Ox-LDL 后，由于 Ox-LDL 的细胞毒物 作用，可刺激巨噬细胞分泌一种特 定 的 巨 噬 细 胞 集 落 因 子 ( macrophage colony stimulating f

10、actor, M-CSF )o M-CSF 诱导巨噬12 细胞表面清道夫受体表达 oOx-LDL 弓起平滑肌细胞从血管中 膜移行入内膜并通过诱导巨噬细胞、 血管内皮细胞及血小板细胞产生一 些生长因子，促进平滑肌增生，且 碱性成纤维细胞生长因子诱导血管 平滑肌表面的清道夫受体表达，导 致血管平滑肌细胞内吞Ox-LDL,血管平滑肌细胞吞噬大量Ox-LDL后形成平滑肌源性泡沫细胞132.2.1B 型 LDL体外模拟脂蛋白代谢途径大颗粒疏松A型LDL在具有较高含量甘油三酯（TG）的条件下，经过胆固醇 酯（CE转运蛋白介导 LDL中TG与LDL 中的CE交换，使LDL中的CE水平下降、TG升高。再经过脂

11、蛋白酯酶水解 LDL 中部分TG,使LDL颗粒直径变小、密 度增加，导致A型LDL变成强致病性的B 型 LDL （图 1） 14。U g1皿I n对厂册升乩 和汕；甬丽一> 倒!就奄k密应iv h 沏-flfii 的；F 饭 n '肪爺白冊分甘池一笛iFIH 別 DM22图1.B型低密度脂蛋白形成机制B型LDL的致病性LDL中TG可直接改变B型低密度脂蛋 白的结构和组成。研究发现B型低密度 脂蛋白中的TG与载脂蛋白B结合力降 低，不易从通过LDL受体介导的循环途 径中清除，因此在血浆中停留时间延长，更有机会被氧化和被巨噬细胞摄取。有人用冠心病（CHD）患者男性，年龄 50-65岁

12、为对象做了相关实验，得出如 图表2的血脂、OX-LDL及载脂蛋白水 平；图3的CHD患者LDL及亚组分氧 化易感性。M患者饰隅.語白水平杠士町aa'Z.S鸟IHi| FremPb总Tl；li'nifTsi'LI.|Hl 卜 CHLM-阳Inmnl/Lt(h-UL i訥&LLUUbCHapii.lliFh隅阳融騒n5,3±1.OL ；7±a 吟和如於吐1當222： 1：4"1 曰二 UITLII±Q26'赧a14 0±a 9l.2±IJ4149±G13灿83啦陆l.'illft?

13、0±Q2；注:罚炭吐虬伙（1（11图2 CHD患者血脂和载脂蛋白水平01.殳亚騒唱化臥酣"吐和击貳于牡millniUJ.Ti rBMilCl>njp J .11-' hiniir :*总*乜imud订""口叩口.！IJ划丄；出LUL丄到总丄1122慣土 w15 UCl.E I Him1.5*1.aITiH飲 *x：6=3y 伽土 ST31-=-皿屮一-业汕岂恥致LHl" LL，L肌駕虫世加，应I）IJ5/>< ml: -丸卅图3 LDL及亚组分氧化易感性由图表2得出：CHD组的OX-LDL水平显著升高15。表3可以看出

14、，CHD患者B型较A 型延滞时间明显缩短，总氧化值亦显著升高，所以B型较A型易于氧化，且氧化程度咼。【参考文献】1. Graaf J , Hak -Lemmers H, Hectors M,in J B oCet al .Enhanced susceptibility to vitro oxidation of the density low density lipoprotein subfraction in healthy subjects. Arteriosclerosis Thrombosis, 1991, 11: 298 -306.2.Miller BD, Alderman EL ,

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