生物电子等排原理课件

1、LOGO生物电子等排原理生物电子等排原理 张青张青12101010生物电子等排及其发展生物电子等排及其发展v“生物电子等排”概念最初应追溯到1919 年。当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在物理、化学性质方面具有相似性，如O2 - 、F- 和Ne ，N2和CO ，N2O 和CO2 ，N3和NCO ，以NO3- 与CO32 - 等。1925 年，Grimm 总结了Hinsbeng 和Huckel 有关等价的概念，提出了“氢化物取代规律”。氢化物取代规律氢化物取代规律v氢化物取代规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化性质具有相似性，它的含义为：

2、从周期表第IV A 起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子，假原子之间互为电子等排体。如-CH3 、-NH2 、-OH 与F 相似，可看成是假F 原子；-CH2 和-NH 与O 相似，可看成是假O 原子；- CN 、-OCN、-SCN 与卤素相似，可看成是假卤素。生物电子等排体的主要类型生物电子等排体的主要类型v生物电子等排体分为经典的生物电子等排体和非经典的生物电子等排体这两大类。经典的生物电子等排体的形状、大小和外层电子构型大致相同，在构成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面也极其相似，根据Erlenmeyerv氢化物取代规律，可分为一价、二价、三价、

3、四价及环内等价五大类。经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体一价基团的生物等电子排体一价基团的生物等电子排体二价基团生物电子等排体二价基团生物电子等排体三价基团生物电子等排体三价基团生物电子等排体四价基团生物电子等排体四价基团生物电子等排体环环内互换的生物电子等排体内互换的生物电子等排体一价生物电子等排体一价生物电子等排体异丙肾上腺素索特瑞醇将异丙肾上腺素上的间位将异丙肾上腺素上的间位羟基用甲磺酰氨基进行取羟基用甲磺酰氨基进行取代，可以得到索特瑞醇，代，可以得到索特瑞醇，后者仍可保持对后者仍可保持对受体的受体的拮抗作用，用作抗心律失拮抗作用，用作抗心律失常和抗高血压药。由于甲常和抗高血压药。

4、由于甲磺酰氨基不能被磺酰氨基不能被O-O-儿茶酚儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因甲基转移酶代谢失活，因而延长了索特瑞醇的作用而延长了索特瑞醇的作用时间，并且提高了其生物时间，并且提高了其生物利用度利用度。二价生物电子等排体二价生物电子等排体酚妥拉明HONGHONG等人利用生物电等人利用生物电子等排原理设计合成子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类了一系列酚妥拉明类似物。他们将酚妥拉似物。他们将酚妥拉明明(4)(4)上与环相连的上与环相连的C C原子替换为原子替换为N N，经过修，经过修饰和改造合成了化合饰和改造合成了化合物物(5)(5)和和(6)(6)，通过药，通过药理学试验发现，这两理学试验发现，

5、这两种新化合物对小鼠肾种新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的别是酚妥拉明的1.61.6倍倍和和4.14.1倍。倍。三价生物电子等排体三价生物电子等排体三价电子等排体应用最多的是三价电子等排体应用最多的是-N=-N=与与- -CH=CH=的互换，主要以环内居多。抗抑郁药的互换，主要以环内居多。抗抑郁药地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系抗精神病药物，相互之间是三价原子等排抗精神病药物，相互之间是三价原子等排变换的成功实例。应当指出，由于中间环变换的成功实例。应当指出，由于中间环的变化，三环的拓扑形状是不同的的变化，三环的拓扑形状是

6、不同的。四价生物电子等排体四价生物电子等排体四价电子取代中常用的是季胺四价电子取代中常用的是季胺盐中氮原子与季碳原子的替换。盐中氮原子与季碳原子的替换。构效关系研究表明，用氨基替换构效关系研究表明，用氨基替换肉毒碱中羟基而产生的类似物，肉毒碱中羟基而产生的类似物，与其四价三甲基胺基团被其电子与其四价三甲基胺基团被其电子等排体叔丁基替换产生的类似物等排体叔丁基替换产生的类似物具有相似的活性。具有相似的活性。环内互换的生物电子等排体环内互换的生物电子等排体v苯环、噻吩的互换以及吡啶、噻唑的替换都是生苯环、噻吩的互换以及吡啶、噻唑的替换都是生物电子等排替换中比较经典的运用。在具芳环的物电子等排替换中

7、比较经典的运用。在具芳环的药物结构中以环内等价电子等排体在芳环中置换，药物结构中以环内等价电子等排体在芳环中置换，可以保留原来的生物活性。磺胺类抗菌药磺胺吡可以保留原来的生物活性。磺胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑以及磺胺嘧啶的发展就是其中最为啶、磺胺噻唑以及磺胺嘧啶的发展就是其中最为经典的一个例证。经典的一个例证。BellBell等认为磺胺类药物的抗菌等认为磺胺类药物的抗菌作用与其作用与其pKapKa密切相关。环内等价电子等排体引入密切相关。环内等价电子等排体引入苯环中将增大芳香环的电负性，使苯环中将增大芳香环的电负性，使pKapKa降低，抑菌降低，抑菌作用增强，但是作用增强，但是pKapKa有

8、一个适宜的数值，过低时抑有一个适宜的数值，过低时抑菌作用也要降低。菌作用也要降低。非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体v非经典电子等排体不符合经典的电子等排体及电性方面的定义，这类电子等排体通过模拟分子或者基团的空间排列、电性或其他对保持生物活性至关重要的物理化学参数而被运用在药物设计中。最常见的非经典的生物电子等排体的相互取代包括三种类型：基团反转、环的改变和相似极性基团的替换。非经典的生物电子等排体应用非经典的生物电子等排体应用基团反转基团反转环与非环取代环与非环取代pKa相近的电子等排体相近的电子等排体基团反转基团反转v基团反转是同一功能基团间进行的电子等基团反转是同一功能基团间

9、进行的电子等排。排。-COOR-COOR与与-OCOR-OCOR基团，都是酯，且有相基团，都是酯，且有相似的疏水性，在原有的羧酸和醇的结构差似的疏水性，在原有的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应也较近似，所以这种酯基反转常电性效应也较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶（又名杜冷丁）是哌啶羧酸的酯，而安啶（又名杜冷丁）是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同。但酯基倒置后，后者解度，药效学相同。但酯基倒置

10、后，后者镇痛作用比前者增强了镇痛作用比前者增强了1515倍。倍。环与非环取代环与非环取代3g3b3c3d3e3f3a这一类包括立体或电性上相似，从而保持相似生物活性的环与非这一类包括立体或电性上相似，从而保持相似生物活性的环与非环电子等排体。雌二醇（环电子等排体。雌二醇（3a3a）及其各种类似物结构中，特定空间构）及其各种类似物结构中，特定空间构型的官能团对于活性的保持是必须的。研究发现，己烯雌酚（型的官能团对于活性的保持是必须的。研究发现，己烯雌酚（3b3b）的双键对于苯酚及乙基基团在受体部位正确的空间分布取向是相当的双键对于苯酚及乙基基团在受体部位正确的空间分布取向是相当重要的。结构或构象

11、刚性的类似物（重要的。结构或构象刚性的类似物（3b3d3b3d）与雌二醇的活性相当，）与雌二醇的活性相当，而非刚性类似物（而非刚性类似物（3e3g3e3g）则几乎无活性。）则几乎无活性。pKa相近的电子等排体相近的电子等排体v 酚羟基官能团最常见的替代物为由于吸电子基团的存在而酚羟基官能团最常见的替代物为由于吸电子基团的存在而导致酸性的导致酸性的NHNH基团。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基团由于与基团。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基团由于与酚羟基具有相似的酚羟基具有相似的pKapKa值而通常被用于电子等排体，在设值而通常被用于电子等排体，在设计合成促性腺素释放激素（计合成促性腺素释放激素（GnRHGnRH）拮抗剂过程中，脲、磺）拮抗剂过程中，脲、磺酰脲、磺酰胺都可以替换酚羟基，尤其是替换后得到的甲酰脲、磺酰胺都可以替换酚羟基，尤其是替换后得到的甲磺酰胺类似物，其结合力大大增强。磺酰胺类似物，其结合力大大增强。v 羧基的羧基的pKapKa值值4.24.44.24.4与四氮唑与四氮唑pKapKa值值4.94.9相近，二者互换产相近