老年高血压药物治疗进展及评价

1、    老年高血压药物治疗进展及评价        中分类号：R544.1文献标识码：A文章编号：1004-3934（2000）04-0193-05Progress in Pharmacologic Treatment ofElder Hypertension and It's EvaluationYE Xian-hua,YUAN Hong(The Third Affiliated Hospital of Hunan Medical University,HunanC

2、hangsha410013)高血压病是老年人最常见病，已成为老年人致死致残的首要原因，对老年高血压病的治疗日愈引起人们的重视，本文就近10年来的一些研究综述如下：1老年高血压降压治疗的几个问题1.1降压治疗的益处：在过去10年中完成了大量老年人抗高血压治疗的多中心协作大规模临床试验16，为老年高血压治疗提供了有力的实践经验。现已肯定老年人抗高血压治疗特别有益。JNC-VI报告7指出：降压治疗肯定减少心血管致死致残率，对防止卒中、冠心病（CHD）、心力衰竭、肾脏疾病的进展、发展成更严重的高血压以及降低总死亡率都有显著效果，对降低老年病人的CHD发病率尤为显著。具体到量化指标，Holzgreve等

3、8分析了近年多个临床试验的结果，发现老年高血压病人降压治疗可使总死亡率、心血管病死亡率、致命性心血管意外发生率和CHD发病率分别降低20%，33%，40%和15%；MacMahon等9的荟萃分析结果则显示，降压治疗可使老年高血压病人卒中发生率、CHD发病率和血管性疾病死亡率分别下降34%，19%和23%；Lever等10分析认为，降压治疗可使老年高血压病人致命性卒中发生率、致命性冠脉事件发生率和心血管病死亡率分别下降33%，26%和22%。降压治疗还可提高生活质量。生活质量的范畴较广，主要涉及疾病症状、精神健康、工作与社会能力，其次还包括认知功能、生活满意度、性功能和睡眠质量11。Lindho

4、lm等12的研究显示，老年高血压患者经拉西地平与卡托普利治疗8周后，每一项健康指征均提高，焦虑、抑郁反应减轻，生活质量有改善，且二药改善程度相似。在HOT研究13中发现血压控制在正常范围可以使生活质量有明显改善，目标舒张压（DBP）80mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)，与基线值相比，在健康方面有最显著的提高，所有健康方面的指征都有提高，其中在焦虑方面的改善最大。1.2降压治疗的目标水平：抗高血压治疗血压降至什么水平最合适，多年来一直困扰着医学界。降压治疗的高血压患者与正常血压者相比，仍有较高的心血管病发生率，提示可能的原因之一是降压不足。但有不少研究揭示血压低会增加CHD的危险性，

5、强调降压治疗中出现的“J型曲线”现象14，15，即过度降压，尤其是使DBP85mmHg时会增加心血管病危险性，特别是对于合并CHD或脉压60mmHg16的病人。然而在SHEP试验3中，治疗组DBP降至68±10mmHg，并未见卒中、心血管事件或总死亡率增加的危险。我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验17也证明，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。在一个取材于Framingham的研究18，观察38年的研究中，发现老年人低血压病死率较高的原因，是心血管状态本来就不好，入选时已有心血管疾病，而不是由于低血压本身所致。1998年6月最佳高血压治疗（HOT）研究报道了最终结果19，证

6、实能带来最大益处的最佳血压值是：DBP83mmHg，收缩压（SBP）138mmHg）。更重要的是，SBP和DBP进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。先于此发表的JNC-VI也主张，老年人降压标准应与年轻人一样，即140/90mmHg，对SBP显著增高的病人暂时降至160mmHg是必要的。1999年WHO/ISH指南20指出，降压治疗应使血压达正常或理想水平，老年人至少应达正常高限（130139/8589mmHg）。危险越高人群，血压达标越重要。1.3关于联合用药：HOT研究13，19最终的结果发现70%的患者处于联合用药状态。目标血压越低，联合治疗所占比例越高，90

7、mmHg组有63%的病人需要联合用药，在85mmHg和80mmHg组中此比例分别上升为68%和74%。而且联合治疗方案有很好的耐受性，这被认为是绝大多数病人成功达到目标血压的关键因素。HOT研究给我们一个新的提示，即重视联合用药。1999年WHO/ISH指南指出，在推荐剂量下的单一药物治疗时，经安慰剂校正后SBP和DBP平均降低4%8%，不同类别的药物联合应用能较单用一种药物更大幅度地降低血压，降压幅度大约是单用一种药物时的2倍，即约降低8%15%。对于很多高血压患者来说，单一药物治疗并不能使血压降至理想水平，甚至不能达到非高血压的血压水平，而药物剂量的增加常伴随副作用的加大，往往使患者难于耐

8、受，这时，最佳的选择便是联合用药。现已被证实有效的联合用药组合有：利尿剂+阻滞剂，利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）（或血管紧张素受体拮抗剂），钙拮抗剂（二氢吡啶类）+阻滞剂，钙拮抗剂+ACEI，阻滞剂+阻滞剂20。1.4新老降压药物的比较：现有这样一个趋势，即越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药物（钙拮抗剂、ACEI）代替老的制剂（利尿剂、阻滞剂）。而新制剂普遍价格较贵，这无形中增加了病人医疗费用，不利于大多数病人长期坚持治疗。事实上，迄今为止并无证据显示在无并发症的高血压患者中新的制剂优于老的制剂。目前尚未见关于比较新老制剂在老年高血压患者中的长期效益的报道，但包括部分老年患

9、者 参与的CAPPP试验21亦很能说明问题。该试验旨在比较ACEI与传统疗法对高血压患者心血管病发病率和死亡率的影响，10 985例患者随机分为卡托普利组或传统的治疗组利尿剂、阻滞剂单用或合用），随访6.1年，结果两组发生主要终点事件无显著差别，卡托普利组心血管病死亡率低于传统治疗组，致命性和非致命性心肌梗死发生率相似，致命性和非致命性卒中却要高些。虽然有理由相信卒中危险性的差异是由于设计的不平衡使卡托普利组进入试验时平均DBP高出2mmHg所致，但总的看来卡托普利在预防高血压患者心血管病发病率和死亡率方面并未显示出更大的益处。UKPDS试验22中包括1 148例伴型糖尿病的高血压患者（平均年

10、龄56岁），在超过8年的随访中，发现卡托普利和阿替洛尔的降压程度相似，并且减少各种大血管和微血管并发症危险性的作用也相似。2抗高血压药物的评价目前最常用的抗高血压药物有6类，即利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI、Ang受体拮抗剂和阻滞剂。各类药都有优缺点，药物的选择应因人而异，根据不同情况选用不同药物。2.1利尿剂：在1985年前的试验中，利尿剂所用相当大剂量（如氢氯噻嗪50200mg/d）常诱发多种不利的生化和代谢变化，一度限制了利尿剂的临床应用。近年的大量研究证实，小剂量利尿剂不但有降压疗效，且能减少甚至避免以上不良反应。以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压（ISH），能显著减少各

11、种心血管事件、卒中发病率和总死亡率1，2，可使心力衰竭的危险降低（在既往有心肌梗死的患者更显著）23，对非胰岛素治疗的糖尿病患者，能有效预防重要心脑血管事件的发生24，轻度肾功能不全（血肌酐212umol/L）患者与肾功能正常者比较，减少心血管事件的发生率更显著25。MRC试验2及Lever等10的荟萃分析结果表明，利尿剂比阻滞剂更有效，且具有同样良好的耐受性。Messerli等26最近的分析也认为，在预防卒中和心脏事件方面，利尿剂优于阻滞剂，利尿剂+阻滞剂疗效居中不如单用利尿剂好，但优于单用阻滞剂。而且，长期使用低剂量利尿剂，对血糖、总胆固醇、HDL胆固醇、肌酸酐影响轻微，对甘油三脂、尿酸、

12、血钾的影响稍微大些，但没有证据显示增加了危险性27。更何况利尿剂价格低廉，有利于长期坚持服用，与ACEI合用不但可增强疗效，还可避免低钾血症。新近推出的兼有血管扩张作用的利尿剂如吲哒帕胺、美托拉宗（Metolazone）等，在临床应用中取得显著疗效，进一步巩固了利尿剂在降压治疗中的基础地位。虽然面临各类新型降压药物的挑战，利尿剂仍是老年高血压病肯定的首选用药，而且该药降低SBP比DBP更显著28，特别适用于ISH患者。2.2阻滞剂：作为第二种类型的抗高血压药，经大宗病例临床研究1，2证实，阻滞剂能有效降低老年高血压患者的血压，显著降低卒中、CHD等心脑血管病的发病率和死亡率，并且有与利尿剂相似

13、的良好耐受性。但阻滞剂潜在的负性变时变力作用，可产生心动过缓、房室传导阻滞、心肌收缩力受抑制、变异性心绞痛加重，另外支气管痉挛、肢端循环障碍、胰岛素敏感性下降和对血糖、血脂、血钾的不利影响也不容忽视。这些副作用限制了阻滞剂在老年病人中的广泛使用。但对心肌梗死后降低致命性再梗死、心性猝死及总死亡率来说，阻滞剂有独特的作用，任何类型的其它降压药物和抗心律失常药物均未被证实具有这种作用29，30。随着近年来采用极低剂量起始缓慢逐渐增加剂量的方法，证实比索洛尔、卡维洛尔等治疗心力衰竭可明显改善心功能，减少住院需要和各种原因死亡率31，32，改变了阻滞剂禁忌治疗心衰的传统观点，将有助于扩大阻滞剂在老年高

14、血压病人的适用范围。现认为阻滞剂特别适用于：（1）对高血压病人卒中和CHD（包括心性猝死）的一级预防，心肌梗死后的二级预防，降低心律不齐的发生率；（2）高动力性高血压；（3）伴有偏头痛、青光眼、意向震颤、窦性心动过速者。鉴于阻滞剂良好地降压效应和难于避免的副作用，推荐阻滞剂在无禁忌证的患者中作为一线药物。需要注意的是，长期使用阻滞剂的过程中，应避免骤然停药，以免血压反跳发生“停药综合征”。2.3钙拮抗剂：钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药，带来了心血管治疗的一场革命。现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗，尤其对老年高血压病人特别有效，单用此药即能满意控制血压水平33。

15、近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中有增无减，已成为最常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）34，在中国和日本，接受高血压和心绞痛治疗的病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂35。这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响；二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很小；副作用少，服药顺从性好。现有我国的CNIT36、STONE4、Syst-China6和国际协作的Syst-Eur5、HOT-Study19等临床研究证明，老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或阻滞剂相

16、似。Syst-Eur37还证实可预防老年性痴呆的发生，经尼群地平治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降了50%。但由于以上试验CHD终点事件很少，难于确切评价对CHD的影响。但是，钙拮抗剂也是引起争论最大的一类药物。有关钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是CHD的死亡率，是否增加肿瘤与出血的危险的意见分歧很大而且争论不休，引起各界极大关注，甚至美国FDA也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，WHO/ISH专门成立了特别问题专家小组（Ad Hoc Sub-committee）35对钙拮抗剂的安全性进行评估，结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对CHD、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。虽然在国际

17、上对钙拮抗剂的应用仍持不同态度，但硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且在我国，高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死6，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于ISH患者，对合并CHD者，则宜选用长效制剂。2.4ACEI：ACEI是继钙拮抗剂之后又一类具有里程碑式意义的心血管新药，除广泛用作抗高血压、抗心肌缺血药物外，业已证实：ACEI能显著降低各型心衰病人的总死亡率和住院率28；对改善心肌梗死后心功能、提高生存率39，对型糖尿病40、糖尿病肾病41、慢性肾功能不全42均具有良好效果；对伴发糖尿病的高血压患者，ACEI（依

18、那普利）能有效预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂（尼索地平）43。大量研究证实，ACEI（特别是第2、3代）与其他类型抗高血压药物降压作用相当，其特点是作用平稳，副作用少于利尿剂、阻滞剂和中枢性降压药44，易为老年人耐受，对脂质、糖代谢有良好影响，更重要的是能保护甚至逆转靶器官损害。据国内一组期高血压患者平均3.4年的临床观察，长期服用ACEI（依那普利）不仅能使高血压持续稳定在正常水平，而且能使左室肥厚逆转、心功能改善，24h尿蛋白排泄量下降，眼底病变好转且无脑卒中发生45。国内有报道，在改善老年高血压患者生活质量方面，ACEI（卡托普利）优于钙拮抗剂（硝苯地平）及阻滞剂

19、（阿替洛尔）46。目前仅有一个评价ACEI治疗高血压的大规模试验CAPPP已经结束，证实卡托普利能减少心血管病发病率和死亡率，其有益作用与利尿剂和阻滞剂相似。ACEI的副作用主要是令人烦燥的干咳，尤多见于妇女和老人28，发生率约10%，通常停药数天后消失。其它副作用还有高钾血症、皮疹、味觉障碍、血管神经性水肿、肾功能损害可有肌酐、尿素氮暂时性增高，以及“首剂效应”引起的低血压（尤易发生于已用利尿剂的严重心衰、重度高血压患者），主动脉狭窄、双侧肾动脉狭窄病人禁用。基于ACEI的良好疗效，推荐其作为高血压合并心衰、糖尿病及由高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的首选用药。2.5其它药物：2.5.11阻滞剂

20、：老的制剂如哌唑嗪首次应用出现严重的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸等（即“首剂效应”），不适合用于治疗老年高血压病33，47，新制剂如特拉唑嗪、乌拉地尔副作用明显减轻，但仍有较强的降压效应，其优点是能改善血脂质代谢，对糖代谢无影响，还能使前列腺增生病人排尿困难症状减轻。合并脂质代谢障碍或前列腺疾病的老年高血压病人可优先选用此类药物28。万一发生血压过低，可加用多巴胺予以纠正。2.5.2第二代中枢性降压药：以利美尼定（Rilmeniding）、莫索尼定（Moxoniding）为代表，选择性作用于延髓腹外侧核（RVLM）的I1-咪唑啉受体，故又称咪唑啉受体拮抗剂。此类药对中枢及外周2受体作用较弱，

21、无明显中枢镇静作用，降压效果稳定可靠。利美尼定1mg，1次/12日治疗老年高血压病人，与氢氯噻嗪2550mg，1次/日比较，降压效果和耐受性相当，但副作用较少，对生化和代谢的影响较小48。我国学者对这类药研究甚少。2.5.3血管紧张素（Ang）受体拮抗剂：研究较多的是氯沙坦（Losartan）和缬沙坦（Valsartan），是一类很有希望的新型抗高血压药，已被WHO/ISH推荐为第一线药。与ACEI相比，此类药直接作用于AT1受体，拮抗Ang的升压作用，抑制Ang的作用更完全更彻底。现已有随机试验49-51证实，Ang拮抗剂可显著降低高血压患者血压，降压效果与ACEI（卡托普利、依那普利）、阿

22、替洛尔、非洛地平相当，对重度高血压常需联用利尿剂，而且耐受性好，安全可靠，副作用少，特别是少有咳嗽副作用。由于无长期疗效依据，特别是治疗老年病人经验甚少，现仅推荐该药用于有ACEI适应征又不能耐受其副作用的病人。综上所述，降压治疗可取得多方面显著益处，老年高血压患者降压治疗的目标水平应至少达140/90mmHg。各种一线抗高血压药物均有优缺点，药物的选择应遵循个体化差异的原则。叶显华（湖南医科大学附属第三医院，湖南长沙410013）袁洪（湖南医科大学附属第三医院，湖南长沙410013） 参 考 文 献 1Dahlof B,Lindholm LH,Hansson L,et al.Morbidit

23、y and mortality in the Swedish Trial in old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension)J.Lancet,1991,338:1281 2MRC Working Party.Mcdical Research Council Trial of treatment of hypertension in older adult: princpal resultsJ.Br Med J,1992,304:4053SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke

24、 by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hyoertension:finalresulrs of the Systolic Hipertension in the Elderly Program(SHEP).JAMA,1991,265:3255 4Gong L, Zhang W,Zhu Y,et al.Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE)J.J Hypertens,1996,14:12375Staessen JA,Fa

25、gard R,Thijs L,et al.Randomised double -blind comparison of placebo and activet reatment for older patients with isolated systolic hypertensionJ.Lancet,1997,350:7576中国老年收缩期高血压临床试验协作组.中国老年收缩期高血压临床试验总结报告J.中华心血管病杂志，1998，26：3297Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation and Treatm-ent o

26、f High Blood Pressure.The Sixth Report of the Joint National Com-mittee on Prevention,Detection,Evaluation and Treatment of High BloodPressureJ.Arch Intern Med, 1997,157:24138Holzgreve H,Middleke M.Treatment of hypertension in the elderlyJ.Drugs,1993,46(suppl L):249MacMahon S,Rodgers A.The effect of

27、 blood pressure reduction in older patients:an overview of five randomized controlled trials in elderly hypertensivesJ.Clin Exp Hypertens,1993,15:94710Lever AF,Ramsay LE.Treatment of hypertension in the elderlyJ.J Hy-pertens,1995,13:57111Bulpitt CJ,Fletecher AE.Quality of life and the hears:evaluati

28、on of thera-peutic alternativesJ.Br J Crac,1994;73(suppl):1812 Lindholm LH,Ekbom T.Antihypertentive therapy in the elderly:Cardio-vascular risk reduction and quality - of -life improvementJ.JAMA,1994,10(suppl 2):31 13HOT Study Executive Committee,HOT Study Steering Committee.HOT-Plendil 研究的最终结果J.中国医

29、学论坛报，1998，24(25)：1314Gruickshank JM.Coronary flow reserve and J-curve relation between diastolic blood pressure and myocardial infarctionJ.Br Med J,1998,297:122715Farett L,Mulrow CD,Linn WD,et al.The J-curve phenomenon and the treatment of hypertension:is there a point beyond beyond which pressure r

30、eduction is dangerousJ? JAMA,1991,265:48916Madgavan S,Ooi WL,Cohen H,et al.Relation of pulse pressure and blood-pressure reduction to the incidence of myocardial infarctionJ.Hypertens,1994,23:39517脑卒中降压治疗临床试验协作组.药物降压治疗预防脑卒中后病人卒中后病人卒中的发生：脑卒中后降压治疗临床试验的初步结果J.高血压杂志，1995，3：17118Kannel WB,DAgstino RB,Silb

31、ershatz H.Blood presswre and cardiovascular morbidity and mortality rates in the elderlyJ.Am Heart J,1997,134:75819Hansson L,Ionchetti A,Carruthers SG,et al.Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:prin-cipal results of the Hypertension Optimal

32、Treatment(HOT)randomisedtinalJ.Lancet,1998,351:175520Guidelines Subcommittee.1999 World Health Organization-InternationalSociety of Hypertension Guidelines for the Management of HypertensionJ.J Hypertens,1999,17:15121Hansson L,Lindholm LH,Niskanen L,et al.Effect of angiotensin-converting-enzyme inhi

33、bition compared with conventional therapy on cor-diovascular morbidity and mortality in hypertension:the Captopril Preven-tion Project(CAPPP)randomised trialJ.Lancet,1999,353:61122UK Prospective Diabetes Study Group.Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascul

34、ar complications in type 2 diabetes:UKPDS 39J.Br Med J,1998,317:71323Kostis JB,Davis BR,Cutler J,et al.Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertensionJ.JAMA,1997,278:21224Curb JD,Pressel SL,Cutler JA,et al.Effect of diuretic-based a

35、ntihypetensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertensionJ.JAMA,1996,276:188625Pahor M,Shorr RI,Somes GW,et al.Kiuretic-based treatment and cardiovascular events in patients with mild renal dysfunction enrolled in the systolic hypertension

36、 in the eladerly programJ.Arch Intern Med,1998,158:134026Messerli FH,Grossman E,Gddbourt U.Are beta-blockers efficacious asfirst-line therapy for hypertension in the elderly?a systematic reviewJ.JAMA,1998,279:190327Savage PJ,Pressel SL,Curb JD,et al.Influence of long-term,low-dose,di-uretic-based,an

37、tihypertensive therapy on glucose,lipid,uric acid,and potassium levels in older men and wemen with isolated systolic hypertension:the systolic hypertension in the elderly programJ.Arch Intern Med,1998,158:74128National High Blood Pressure Education Program Working Group.National High Blood Pressure

38、Education Program Working Group report on hypertension in the elderlyJ.Hypertens,1994,23:27529Yusuf S,Peto R,Lewis J,et al.Beta-blockade during and after myocardial infarctionJ.Prog Cardiovasc Dis,1985,27:33530Hjalmarson A.Effects of beta-blockade on sudden cardiac death during acute myocardial infa

39、rtion and the postinfarction peiodJ.Am J Cardiol,1997;80(9B):J3531CIBIS Investigators and committees.A randomized trial of beta-blockade in heart failure:the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study(CIBIS)J.Circulation,1994,90:176532Krum H,Sackner-Bernstern JD,Goldsmith RL,et al.Double-blind,placebo-c

40、ontrolled study of the long-term efficacy of Carvedilol in patients with severe chronic heart failureJ.Circulation,1995,92:149933Materson BJ,Reda DJ,Cushman WC,et al.Single-drug therapy for hypertension in men:a comparison of six antihypertensive agents with placeboJ.N Engl J Med,1993,328:91434Espel

41、and MA,Kumanyika S,Kostis JB,et al.Antihypertensive medication use among recruits for the trial of nonpharmacologic in the elderly(TONE)J.J Am Geriatr Soc,1996,44:118335Ad Hoc Subcommittee of the Liaison Committee of the World Health Orgawization and the International Society of Hypertension. Effect

42、s of calcium antagonists on the risks of coronary heart disease,cancer and bleedingJ.J Hypertens,1997,15:10536成都市高血压干预试验协作组.高血压干预试验硝苯地平与安慰剂随机对照研究J.中华心血管病杂志，1994，22：20137Forette F,Seux ML,Staessen J,et al.Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Eu

43、rope(Syst-Eur)trialJ.Lancet,1998,352:134738Garg R,Yusuf S,for the Collaboratve Group on ACE Inhibitor Trials.Overview of Randomized Trials of Angiotensin-Converting Enzyme In-hibitors on Mortality and Morbidity in Patients With Heart FailureJ.JA-MA,1995,273:145039Pfefer MA,Braunwald E,Moye LA,et al.

44、Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction:results of the Survial and Ventricular Enlargement Trial:the SAVE InvestigatorsJ.N Engl J Med,1992,327:66940Ravid M,Lang R,Rachmani R,et al.Long-term renoprotective effect of angi

45、otensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus:a 7-year follow-up studyJ.Arch Intern Med,1996,156:28641Lewis EJ,Hunsicker LG,Bain RP,et al.The effect of angiotensin converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathyJ.N Engl J Med,1993,329:145642Maschio G,Alberti D,Janin G,et al.Effect of the angiotensin-convertin