心血管药物缓控释制剂的研究进展

1、    心血管药物缓控释制剂的研究进展作者：冯中 李晓燕 吴燕红 霍务贞 金毅 朱盛山【摘要】  目的 总结 近年来国内外缓控释制剂技术在心血管药物中的研究进展，为心血管缓控释药物的开发研制提供 参考 。方法查阅包括各种心血管药物的缓控释制剂如片剂（包括骨架型，渗透泵型，脉冲片）、胶囊、微囊微丸和其他新剂型的 文献 和资料。结果和结论为了预防心血管疾病的发作，研制可以平稳给药和择时给药的缓控释制剂已经成为必然的趋势。 【关键词】  心血管药物 缓控释制剂心血管疾病已经成为威胁人类健康的最主要疾病之一，在全世界范围内

2、，大约30%的死亡由心血管疾病引起。根据心血管疾病的发病昼夜变化 规律 ，研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来，国内外研究开发了各种缓释和控释制剂，如片剂（包括骨架型，渗透泵型，脉冲片）、胶囊、微丸微囊和脂质体等剂型，使心血管病患者用药达到了24 h稳定 治疗 效果。综述如下。1 骨架型缓释片骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓控释制剂种类之一，常见的有溶蚀型、亲水凝胶型、不溶型骨架片。Phaechamud T等1优选辅料壳聚糖、乳糖和黄原胶比例为161采用直接压片法制备了盐酸普萘洛尔缓释三层片，释放行为符合零级动力学。S

3、iahi MR等2以水溶性药物盐酸维拉帕米为模型药物，使用HPMC，西黄蓍胶，阿拉伯胶压制了三层片。药物动力学研究表明，药物释放机制主要为Fickian扩散。Gohel MC等3采用正交实验法优选最佳辅料含量为Eudragit RS PO/RL PO (30% W/W), HPMC K4M (10% W/W), PEG 4000 (15% W/W)，使用直接压片制备盐酸维拉帕米12 h缓释片。Gil EC等4使用天然葡聚糖，HPMC，十六醇（681715）作为辅料制备盐酸普萘洛尔控释片，符合Higuchi模型。高迎春等5采用均匀设计法筛选卡托普利混合骨架片的处方（最优处方为HPMC K4M用量

4、20，Compritol 888用量为30），并采用直接压片工艺制备卡托普利混合骨架片, 释放特征为：30 80 。柳晨等6以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,用粉末直接压片法制备阿司匹林缓释骨架片，其体外释药均符合Higuchi方程。吴雪钗等7用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片，体外累积释放度2，4，8 h分别为38.0%，61.7%，74.4%。  2 渗透泵片 渗透泵药物制剂8，9是一种以药片内外的高渗透压差为推动力，使药物以零级速率释放的体系。叶琳琳等10研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片，所确定的

5、最优片芯配方为(以片为基准)：硝苯地平30 mg，环糊精98.3 mg，聚环氧乙烷10 mg，聚乙烯吡咯烷酮21.25 mg，渗透活性物质140.4 mg；最佳孔径为500 m。制备的硝苯地平口服渗透泵片在21 h内该渗透泵制剂形态稳定，具有良好的零级释放特性。并进一步以盐酸维拉帕米为模型药物11直接压片，用醋酸纤维素、PEG1500包衣，制备了口服渗透泵片，通过考察渗透泵片体外释药各过程的速率，发现盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂的释药过程符合零级动力学。Liu等12研制了硝苯地平夹芯渗透泵片，片芯有3层，中间层是推动层，由PEO，KCl和微晶纤维素(MCC)组成，药物层由硝苯地平、PEO，KCl

6、和MCC组成。当释药小孔的孔径为0.501.41 mm时，药物的释放速率最佳，可持续恒速释药达24 h之久，且释药速率不受胃肠道pH值的影响。在美国已上市的维拉帕米渗透泵片（Covera-HS)，用醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(PEG3350)包衣，市场反应良好。  3 脉冲片 随着时辰药 理学 研究的深入，抗高血压病和治疗其他突发的心血管疾病的药物要求能适应发病的节律性特点,提供相应节律性的有效血药浓度的给药模式：定时爆破式给药的脉冲式系统。邹豪等13，14用压包衣技术制备维拉帕米脉冲控释片，通过体外溶出的方法考察脉冲控释片的时滞，结果发现介质的酸碱度不影响制剂

7、的控时效果；粘度越大的介质，释药时滞也越大。包衣用量增加、控时层中亲水性成分PEG6000含量减小、控时层中PEG类型的分子量的增加,均能使药物释放滞后时间明显增大；包衣颗粒大小对控时效果基本没有影响。溶出条件作用因素的考察为进一步的体内研究奠定了基础。范田园等15，16以盐酸地尔硫为模型药物，以疏水性物质巴西棕榈蜡、蜂蜡为包衣材料,采用压制包衣法，制备滞后时间分别为2，4，6 h和8 h的盐酸地尔硫的脉冲释放片剂。又以阿司匹林为非水溶性模型药物，采用乙基纤维素和丙烯酸树脂L(S)的乙醇滚转包衣法制备阿司匹林脉冲片剂。  4 包衣片 薄膜包衣技术成功应用于控释系统药物。Ga

8、rg A等17研究了不同制剂因素对盐酸普萘洛尔释放的影响。普萘洛尔使用直接压片法，并用不同浓度的乙酸纤维素和丙三醇包衣。包衣后在水中沉淀，在不同温度成型，空气中 自然 干燥。结果表明该药物符合零级动力学模型，而溶出不受pH和溶出介质的影响。薄膜包衣成功应用于水溶性大的心血管药物盐酸普萘洛尔，且改变制剂因素可以获得满意的释放效果。  5 胶囊 胶囊剂是将药物填装于空心胶囊中或者密封于弹性软胶囊中制成的固体制剂。目前，有人将药物做成缓释颗粒后填充胶囊，从而达到缓释的效果。钱春梅18以蜂蜡作溶蚀性骨架材料，以醋酸/乙醇混合液作分散介质，按正交法筛选小剂量阿司匹林缓释颗粒的处方组成

9、（最佳处方为阿司匹林：蜂蜡：36%醋酸：无水乙醇=3 g7 g1.5 ml1.5 ml）。将充填上述阿司匹林缓释颗粒的胶囊进行释放度试验，12 h释出阿司匹林（76.27±2.23）。吴琼珠等19选择HPMC为水凝胶型骨架材料, EC为阻滞剂, 淀粉为稀释剂，研制非洛地平水凝胶型缓释颗粒后填装胶囊,工艺简单,质量易于控制。丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂ERS是不溶于水的非pH依赖型生物相容性的阳离子聚合物。Lunio R等20使用丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂ERS研究制备的盐酸维拉帕米漂浮胶囊在活体的酸性环境中有较大溶解度。实验证明两者可以起到延缓释放的作用。近年来，国外还开发了一种称为“

10、pulsincap”的脉冲给药系统，主要由不溶性胶囊及其口部装填的水凝胶塞组成。当该释药系统进入胃肠道后，水凝胶塞吸水膨胀，在一定时间后离开囊体，药物则从囊体中快速释放。但由于其时滞重现性不好，目前的研究已逐步转向具有溶蚀塞21的脉冲释药系统上来。  6 微囊 微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固态或液态药物包裹成药库型的结构。王津等22通过正交实验得出微囊的最佳制备工艺条件（壳聚糖浓度为0.6%，成囊pH为4.5，搅拌速度为200 r·min-1，成囊温度为60），以微囊的药物包封率为制备工艺23优化指标，利用复凝聚法制备阿司匹林微囊，重现性好，工艺稳定，同时

11、体外溶出实验表明，该微囊具有较好的缓释作用。离子交换树脂技术逐渐应用于DDS的研究和开发，并已经进入实用性阶段。通常将含药的离子交换树脂称为药树脂。将药树脂用合适的阻滞材料包衣制成的微囊称为药树脂微囊。Halder A等24将水溶性药物盐酸普萘洛尔和Indion-254(一种阳离子交换树脂)结合，用水包油微乳液溶剂蒸发法，用聚苯乙烯以微囊的形式将药树脂包裹起来，以达到在模拟胃肠液中延长药物释放的目的。  7 微丸 微丸是直径小于2.5 mm的小球状缓控释小丸。陈志鹏等25采用空白丸芯上药法制备含盐酸维拉帕米丸芯，并用流化床对其包衣。动物实验表明药物能缓慢释放，可以达到睡前服

12、药，凌晨发挥疗效的目的。王智军等26通过溶剂蒸发沉积法制备尼莫地平缓释型固体分散体，应用挤出滚圆技术和离心造粒技术制备尼莫地平缓释微丸，制备工艺简单易行，可广泛应用于尼莫地平微丸的 工业 生产。马萍等27，28采用滴制法制备硝苯地平海藻酸钙凝胶微丸,优化得到的微丸在体外硝苯地平累计释放百分率2h为20%30%,6 h为60%80%,12h>85%,具有较好的缓释作用。地尔硫控释微丸29的体内药动学研究表明具其有良好的缓释作用。  8 其它 埃洛石（Halloysite）是自然界存在的天然微导管铝矽酸盐矿物。Levis SR等30发现水溶性药物盐酸地尔硫和这种材料结合产

13、生缓释作用，实验证明盐酸普萘洛尔缓释效果更加明显。从1977年Caride等31首次报道荷正电及中性脂质体能够在缺血心肌组织中累积以来，大量研究3234表明脂质体可以靶向分布到缺血的心肌组织及缺血的心肌细胞中，从而提高心血管药物的疗效。李维凤等35采用pH梯度冻融法制备硝苯地平脂质体，包封率达到96.65%。脂质体作为心脑血管药物载体越来越受重视，为心血管疾病靶向缓控释治疗开辟了新途径。  9 结语 心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病之一。为了防止心血管疾病的发作，特别是夜间发作，研制各种心血管药物的缓控释制剂已经成为必然趋势。目前心血管药物的缓控释制剂主要以片剂为主，如骨

14、架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片。微囊、微丸制剂需要进一步的体内实验。作用于心肌细胞的脂质体的研究为心血管药物的缓控释提供了载体。因此，心血管药物的缓控释制剂有广阔的开发应用前景。【 参考  文献 】 1 Phaechamud T, Ritthidej GCSustained-release from layered matrix system comprising chitosan and xanthan gumJDrug Dev Ind Pharm，2007,33(6)：5952 Siahi MR, Barzegar-Jalali M, Monajjemzadeh FDe

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