《胰岛素概论_》

1、| .| .2目目录录1 1 胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记2 2 胰岛素的作用胰岛素的作用3 3 胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类4 4 人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物5 5 新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂| .3胰岛素发现史上的先驱胰岛素发现史上的先驱1889年德国医学家年德国医学家Oskar Minkowski和和Josef von Mering发现切除胰腺的狗出发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关。腺和糖尿病发病有关。 | .41921年胰岛素发现年胰岛素发现商业化胰岛素问世商业化胰岛素问世班廷、贝斯特和史上首次接班

2、廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗受胰岛素注射的糖尿病狗胰岛素的问世带给糖尿病人胰岛素的问世带给糖尿病人尤其是尤其是1 1型糖尿病希望的曙光型糖尿病希望的曙光| .51923年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者Frederick G.Banting (医生) 获1923年诺贝尔医学奖 J.J.RMacleod(生理学家) 获1923年诺贝尔生理学奖Charies HBest (学生助理) James BCollip (化学家)为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷医生的生日（将班廷医生的生日（1111月月1414

3、日）定为世界糖尿病日日）定为世界糖尿病日1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床| .6糖尿病领域的其他诺贝尔奖糖尿病领域的其他诺贝尔奖诺贝诺贝尔奖尔奖1947年年1947年年1958年年List of Nobel laureates in Physiology or Medicine. | .7 71920193019401950196019701980199020001973 单组分胰岛素1965人工合成牛胰岛素1987 人胰岛素1981基因重组人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH 胰岛素1936 PZI 胰岛素1921 胰岛素用于临床1953 长效胰岛素胰岛素胰岛素大事记大

4、事记 药用胰岛素的发展史药用胰岛素的发展史| .8目目录录1 1 胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记2 2 胰岛素的作用胰岛素的作用3 3 胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类4 4 人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物5 5 新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂| .9胰岛素来源胰岛素来源n胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团n人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .10胰岛素的合成与分泌胰岛素的合成与分泌史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .11胰岛素的构成及分解胰岛素的构成及分解胰岛素六聚体的三维结构图胰岛素六聚体的三维结构图| .1212胰岛

5、素在靶组织能量代谢中的作用胰岛素在靶组织能量代谢中的作用Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.脂肪组织脂肪组织横纹肌横纹肌肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖原合成糖原合成蛋白合成蛋白合成糖原异生糖原异生糖原合成糖原合成脂肪生成脂肪生成胰岛素胰岛素葡萄糖摄取葡萄糖摄取脂肪生成脂肪生成脂解作用脂解作用| .13糖代谢糖代谢史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .14脂肪代谢脂肪代谢史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .15蛋白质代谢蛋白质代谢史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .16胰岛素的代谢胰岛素的代谢史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.| .17目目录

6、录1 1 胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记2 2 胰岛素的作用胰岛素的作用3 3 胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类4 4 人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物5 5 新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂| .1818胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类根据来源和根据来源和化学结构分类化学结构分类根据纯度分类根据纯度分类根据作用时间根据作用时间分类分类| .19根据来源和化学结构分类根据来源和化学结构分类| .2020不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyGLy

7、LIeLIe ValVal GluGlu GLnGLn CysCysThrThr SerSer LleLle CysCys SerSer LeuLeu TyrTyr GlnGln LeuLeu GluGlu AsnAsn TyrTyr CysCys AsnAsn1 15 5101015152121PhePhe ValVal AsnAsn GlnGln HisHis LeuLeu CysCys GlyGly SerSer HisHis LeuLeu ValVal GluGlu AlaAla LauLau TyrTyrCysCysLeuLeu ValValCysCysGlyGlyGluGluArg

8、ArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S| .2121动物胰岛素还可根据纯度分类动物胰岛素还可根据纯度分类| .22动物胰岛素动物胰岛素 vs 人胰岛素人胰岛素| .23根据作用时间分类根据作用时间分类| .24不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物常规人胰岛素常规人胰岛素NPHNPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）甘精胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素地特胰岛

9、素| .25目目录录1 1 胰岛素相关大事记的作用胰岛素相关大事记的作用2 2 胰岛素的作用胰岛素的作用3 3 胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类4 4 人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物5 5 新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂| .2626人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景l常规人胰岛素常规人胰岛素vsvs速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物u起效慢，不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式起效慢，不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式u餐前餐前3030分钟注射，使治疗的依从性降低分钟注射，使治疗的依从性降低u作用时间长，使病人在两餐间可能发生低血

10、糖。作用时间长，使病人在两餐间可能发生低血糖。l中效人胰岛素中效人胰岛素vsvs长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物u有作用高峰，容易发生夜间低血糖有作用高峰，容易发生夜间低血糖u作用时间不能达到作用时间不能达到2424小时小时| .2727胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势是否在临床中充分体现？是否在临床中充分体现？| .2828NPH vs.长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物血糖控制无明显差别血糖控制无明显差别甘精胰岛素甘精胰岛素 vs NPH地特胰岛素地特胰岛素 vs NPH血糖 HbA1c 0.00%0.08% (NPH更佳)体重 - 0.28 kg (无显著性)- 1.2 kg (显著)

11、严重低血糖无区别无区别任何类型低血糖OR 0.74 95% CI 0.63 - 0.89OR 0.5195% CI 0.35 - 0.76生活质量无详细资料无详细资料总结 甘精胰岛素与地特胰岛素与NPHn在血糖控制方面无明显差别n在低血糖发生方面略优于NPHNICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload | .2929CADTHCADTH：人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当：人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素人胰岛素胰岛

12、素类似胰岛素类似物物研究数研究数N (类似物类似物)N (人胰岛素人胰岛素)p常规/预混胰岛素门冬胰岛素/预混66154160.17常规/预混胰岛素赖脯胰岛素/预混11154015530.53lCADTHCADTH：Canadian Agency for Drugs and Technologies in Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthHealth，加拿大药品与卫生技术局，加拿大药品与卫生技术局CADTH分析分析：常规常规/ /预混预混人胰岛素疗效（包括人胰岛素疗效（包括HbA1cHbA1c降降幅）与胰岛素类似物无显著差

13、异幅）与胰岛素类似物无显著差异CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(2)| .30Cochrane荟萃分析：荟萃分析：人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003287. 有利于胰岛素类似物有利于胰岛素类似物有利于人胰岛素有利于人胰岛素Cochrane荟萃分析：在T2DM患者中，速效胰岛素类似物与常规胰岛素速效胰岛素类似物与常规胰岛素使HbA1

14、c降幅相当| .3131多个临床研究证实多个临床研究证实人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当实验研究实验研究时间时间病例数病例数Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients 3个月294例Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in tye2 diabetes24个月125例双时相门冬

15、氨酸胰岛素与预混人胰岛素治疗对2型糖尿病的疗效观察12周210例双时相门冬氨酸胰岛素与预混人胰岛素治疗2型糖尿病的疗效对比3个月126例双时相门冬氨酸胰岛素与预混人胰岛素在治疗2型糖尿病中的疗效对比研究12周60例Boehm B et alDiabet Med. 2002 Sep;19(9):797. Eur J Intern Med.2004 Dec;15(8):496-502 重庆医科大学学报2008年第33卷第6期中华现代内科学杂志2007年3月4卷3期 西南军医2009年6月17卷3期预混人胰岛素与预混胰岛素类似物预混人胰岛素与预混胰岛素类似物降低HbA1c的效力无统计学差异。| .3

16、2人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当低血糖低血糖人胰岛素人胰岛素对照组对照组研究数研究数事件事件/N /N ( (人胰岛素人胰岛素) )事件事件/N/N（类似物）（类似物）RRRRP P值值常规/预混Aspart/Aspart mix4150/299266/4981.010.880.88NPH甘精胰岛素755/145129/14150.660.310.31低血糖低血糖实验组实验组对照组对照组研究数研究数样本量样本量 ( (人胰岛素人胰岛素) )样本量样本量 ( (类似物类似物) )P P值值人胰岛素速效类似物5131513020.250.25人胰岛素长效类

17、似物8CADTH CADTH 分析：分析：Cochrane Cochrane 荟萃：荟萃：结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(2)Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Apr 19;(2):CD003287. | .33我们可以为胰岛素类似物的微弱优势我们可以为胰岛素类似物的微弱优势支付多少支付多少| .34长效胰岛素类似物的使用被长效胰岛素类似物的使用被UK指南限定指南限

18、定NICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload | .其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制国家国家胰岛素类似物使用政策胰岛素类似物使用政策德国因IQWIG（德国药物评价局）的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出，取消了对胰岛素类似物的报销英国胰岛素类似物只用于特定的病人，包括：n需要他人帮助注射胰岛素的患者n反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者澳大利亚胰岛素类似物的制药公司同意

19、降价之后才予报销| .我们无法负担所有有效的治疗我们无法负担所有有效的治疗| .37作为发展中国家，该如何选择？作为发展中国家，该如何选择？发达国家发达国家发展中国家发展中国家人胰岛素还是胰岛素类似物？人胰岛素还是胰岛素类似物？| .中国沉重的社会经济负担中国沉重的社会经济负担中国糖尿病社会经济影响研究. 2010每年的花费超过每年的花费超过17341734亿元亿元| . 根据根据RMSRMS数据推算，如果全部数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出每年将节省支出2020亿元亿元！ 这足够为超过这足够为超过7070万万名患者提供名患者提供免费胰岛

20、素治疗！免费胰岛素治疗！| .40我国医保目录对类似物的报销严格限制我国医保目录对类似物的报销严格限制分类分类编号编号中文名称中文名称备注备注甲类339动物源胰岛素乙类340重组人胰岛素乙类341超短效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖的限反复发作低血糖的1 1型、脆性糖尿病型、脆性糖尿病乙类342长效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖或有重度合并症的老限反复发作低血糖或有重度合并症的老 年糖尿病患者年糖尿病患者“备注备注”栏标有栏标有“ ”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称 | .41其实，

21、人胰岛素有很多优势其实，人胰岛素有很多优势人胰岛素人胰岛素| .人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物近年胰岛素类似物的过敏反应的病例报道近年胰岛素类似物的过敏反应的病例报道1Barranco R, Herrero T, Tornero P, et al . Systemic allergic reaction by human insulin analogJ. Allergy , 2003 ,58 : 536-5372HISOYA Y , SHINYA F, HIDENORI K, et al. Insulin allergy; desentitizatio

22、n with crystalline zinc-insulin and steroid taperingJ. Dia Res Clin Pra ,2003,61(3):161-1663LINDHOLM A ,JENSEN A, HOME PD, et al . Immune responses to insulin aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetesJ . Diabetes Care,2002,25(5):876-8224Takata H , Kumon Y, Osaki F,

23、 et al. The hunman insulin analogue aspart is not the almighty solution for insulin allergy. Diabetes Care,2003,26:253-2545Dia Res Clin Pra,2003,61(3):161-1666Diabetes Care,2002,25(5):876-8227Diabetes Care,2003,26(7):2216| .4343胰岛素过敏反应机制胰岛素过敏反应机制Lindholm A et al. Diabetes Care,2002,25:876-882| .44在在

24、1型及型及2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，使用胰岛素类似物导致抗体增加使用胰岛素类似物导致抗体增加Lindholm A et al. Diabetes Care,2002,25:876-882| .4545人胰岛素的价格优势明显人胰岛素的价格优势明显胰岛素种类胰岛素种类规格规格零售价零售价（元）（元）月治疗费月治疗费（元）（元）年治疗费年治疗费（元）（元）人胰岛素300IU59.92392875门冬胰岛素300IU953804560甘精胰岛素300IU2715426504人胰岛素为甘舒霖，门冬胰岛素为诺和锐30，按照40IU/日治疗剂量，甘精胰岛素为来得时，按照20IU/日计算，年治疗费用差

25、距很大| .人胰岛素可用于各种类型糖尿病患者人胰岛素可用于各种类型糖尿病患者人胰岛素可用于各种类型糖尿病患者只有个别胰岛素类似物被批准用于妊娠糖尿病| .47妊娠糖尿病患者药物分级妊娠糖尿病患者药物分级| .4848人胰岛素仍为中国糖尿病患者的主要选择人胰岛素仍为中国糖尿病患者的主要选择| .49目目录录1 1 胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记2 2 胰岛素的作用胰岛素的作用3 3 胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类4 4 人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物5 5 新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂| .50速效胰岛素制剂的研发方向：回归人胰岛素速效胰岛素制剂的研发方向：回归人胰岛素| .512010年年ADA发布了新型重组人胰岛素的临床发布了新型重组人胰岛素的临床研究结果研究结果现有速效胰岛素类似物起效不够快，作用不够强现有速效胰岛素类似物起效不够快，作用不够强VIAject能更快地被血液吸收，血糖能更快降低，低血糖和体重增加的几率更小能更快地被血液吸收，血糖能更快降低，低血糖和体重增加的几率更小VIAject属重组人胰岛素制剂，属