重酒石酸卡巴拉汀 胶囊使用说明书( 200607)_to_PO

1、核准日期：重酒石酸卡巴拉汀胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】通用名称：重酒石酸卡巴拉汀胶囊商品名称：艾斯能®英文名称：Rivastigmine Hydrogen Tartrate Capsules 汉语拼音：Zhongjiushisuan Kabalating Jiaonang【成份】活性成份: 卡巴拉汀化学名称：S）-N-乙基-N-甲基-3-1-(二甲氨基)乙基-氨基甲酸苯脂，氢-（2R，3R）-酒石酸非活性成份：明胶、红色氧化铁（E172）、黄色氧化铁（E172）、硬脂酸镁、甲羟丙基纤维素、微晶纤维素；红色氧化铁（E172）印字墨字、无水硅胶；二氧化钛（E

2、171）等组成。化学结构式： 分子式：C14H22N2O2·C4H6O6分子量：400【性状】本品为胶囊，内容物为类白色至微黄色粉末。【适应症】用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。【规格】1.5mg 3.0mg 4.5mg 6.0mg【用法用量】 本品总是需要与食物同服。在三项关键的临床研究中，每日2次的用法被证明有效，且耐受良好。其中一项研究也包括试用每日3次的用法，结果表明，关于药物的疗效和耐受性，该种用法可能是有益的。因此，不能耐受每日2次用法的患者，在每天服药总量相同的情况下，应该考虑分3次服用。剂量：起始剂量3mg/日，根据个体差异，至少每隔2周增加药量，以达到最大可耐

3、受剂量，但每日不应超过12mg。临床研究证明，每日服用本品6mg疗效更佳，所以大多数患者的目标剂量值应该定在每日6-12mg范围内。三项期临床研究中，有一项研究表明，每日服用低于6mg也有效，并由汇总的疗效数据分析所支持。剂量递增：如果服用3mg/日，经过最少2周的治疗后，耐受良好，那么剂量可以增加到6mg/日，以后日剂量增加到9mg,然后增加到12mg,都要依赖于对调整前的服用剂量具有良好的耐受性，并且只有在当前剂量水平治疗至少2周后，才可以考虑加量，如果出现不良反应（如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退）或体重下降，可能是机体对漏服一次或多次药物所产生的反应。然而，如果这些症状持续存在，应该将日剂

4、量降回到以前耐受良好的剂量水平。最大推荐剂量：12mg/日肾功能衰竭或轻中度肝功能衰竭患者的应用：肾衰或轻中度肝衰患者不必调整剂量。当增加剂量时，必需严密监控个体耐受性。重新开始治疗：通常不良反应的发生率和严重程度在较高剂量水平上会增加。如果治疗中断超过3天，应该以最低日剂量重新开始，然后按照如上所述进行剂量递增。或遵医嘱。【不良反应】最常被报道的药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心（38%）和呕吐（23%），特别是在加量期。在临床试验中发现，女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。下表列出本品的不良反应，包括了临床试验中和本品上市后的所有累积报告。感染和传染 非常罕见泌尿道感染精神障碍 常见

5、偶见 非常罕见激越、意识模糊失眠、抑郁幻觉神经系统异常 非常常见 常见 偶见 罕见头晕头痛、嗜睡、震颤晕厥痫性发作心脏异常罕见非常罕见心绞痛心律失常（如：心动过缓，房室传导阻滞，房颤和心动过速）血管异常 非常罕见高血压胃肠系统异常 非常常见 常见 罕见 非常罕见恶心、呕吐、腹泻、食欲降低腹痛和消化不良胃和十二指肠溃疡胃肠道出血、轻度胰腺炎、与食管破裂相关的严重呕吐肝胆异常偶见肝功能检测异常皮肤和皮下组织异常 常见 罕见出汗增多皮疹全身异常以及给药部位反应 常见 偶见疲劳和衰弱、不适意外摔倒调查 常见体重下降 不良反应发生的频率按下述方法进行转换：非常常见（1/10），常见（1/100，<

6、1/10），偶见（1/1000，<1/100）,罕见（1/10000，<1/1000），非常罕见（<1/10000），包括个案报道。有1例服用本品的患者，同时联合服用几种其它药物，出现了Stevens-Johnson综合征。在治疗的初始阶段，不良反应的发生率比维持阶段要高。万一出现严重的不可耐受（如严重恶心、呕吐等），应该考虑每日3次服用。应用本品治疗，不引起任何实验室检查项目的改变，包括肝功能或心电图，故不需进行特殊监测。【禁忌】已知对重酒石酸卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或其它配方成分过敏的患者禁用本品。由于未进行相关研究，艾斯能禁止应用于严重肝脏损害的患者。【注意事项】作

7、为胆碱酯酶抑制剂，重酒石酸卡巴拉汀可以提高琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。因此，在麻醉前，应该有合适的间歇期停止服用本品。本品不应与其它拟胆碱药物合用，与抗胆碱能药物合用时可能会干扰其作用（参见【药物相互作用】）。由于它们的药理学效应，胆碱酯酶抑制剂对心率可能产生迷走神经紧张效应。因此，与其它拟胆碱能药物一样，当给予病态窦房结综合征（SSS）或其他心脏传导阻滞的患者服用本品时，必需格外谨慎（参见【不良反应】）。胆碱能神经兴奋可以引起胃酸分泌增多。尽管临床试用期间没有发现相应症状明显恶化的证据，有胃溃疡高度危险性的患者，像那些有溃疡病史，或接受非甾体抗炎药伴随治疗的患者，应该慎用。同其它拟胆碱能药物一

8、样，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。拟胆碱能作用药物可以加重尿路梗阻和癫痫发作，当治疗有此种情况的患者时，建议要慎重。开始治疗时，应该服用1.5mg每日2次，并逐渐递增至病人的维持剂量。如果治疗中断超过若干天，应从最低日剂量重新开始，以减少不良反应（如严重呕吐）发生的可能（参见【用法用量】）。已经有一例报告了停服8周后，以不适当的剂量（4.5mg）重新开始治疗，出现了严重的呕吐和食道撕裂。重酒石酸卡巴拉汀能引起眩晕和疲劳，尤其是治疗开始时，或剂量增加时。应用本品治疗的患者，尚未发现运动功能损害。尽管如此，仍应该常规由主治医师来评价阿尔茨海默病患者继续驾驶或操作机器的能

9、力。递增剂量：与其他拟胆碱药一样，已观察到在增加药物剂量后的短期内出现不良反应。降低剂量后可得到改善。有些病例需要停用本品。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。因为尚缺乏人妊娠时服用本品的安全性试验资料，所以，孕妇服用本品应权衡利弊。哺乳期：本品是否从人体的乳汁中分泌，目前尚不清楚。然而，在动物中，重酒石酸卡巴拉汀能从乳汁中分泌。因此，服用本品的患者应停止哺乳喂养。相应地，正在进行哺乳喂养的患者，不应该服用本品。【儿童用药】不推荐儿童服用本品。【老年用药】尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明

10、，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。【药物相互作用】重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢。细胞色素P450的同工酶很少参与其代谢。因此，本品与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。对健康志愿者研究发现，本品（单剂量3mg）与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品联合应用后没有发现对心脏传导产生不良的影响。在阿尔茨海默病患者的临床研究中，本品与一些常用的处方药联合应用（如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药、-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止

11、痛药、安定、抗组胺药等），未产生与临床有关的不良反应危险性增加。鉴于本品的药代动力学效应，本品不应该与其它拟胆碱能作用的药物联合应用，它还可能干扰抗胆碱能药物的活性。尚无本品与抗帕金森病药物、抗焦虑药物（安定除外）、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物合用的经验。作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，本品可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。【药物过量】症状和体征： 多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用本品。出现的症状，主要是恶心、呕吐、腹泻、高血压和幻觉。由于已知胆碱酯酶抑制剂对心脏活动有迷走神经紧张效应，故可以发生心动过缓和/或晕厥。1例患者摄

12、入药量达到46mg后接受保守治疗。24小时内完全恢复正常。治疗： 因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时。乙酰胆碱酯酶抑制作用持续约9小时，故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用本品。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对其它不良反应给予对症治疗。 对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。【临床试验】在与安慰剂的对照试验中，已经证明了本品治疗阿尔茨海默病的疗效。在为期26周的多中心关键研究中，将本品3mg/日，6mg/日,9mg/日，以及1

13、-4mg/日，6-12mg/日，分别与安慰剂做了比较，结果表明本品与安慰剂二者之间有统计学意义。应用本品6-12mg/日治疗，可以显著改善患者的大部分认知领域、总体功能、日常生活能力、以及病情严重程度；而接受安慰剂治疗的患者出现病情恶化。有三项关键的期临床研究证实本品是安全有效的。在所有三项研究中，发现每日2次(bid)的用法安全有效。其中一项研究还试验了每日3次(tid)的用法，该结果表明，这种用法对于本品的疗效和耐受性可能有益。用于这些研究的关键性结果的测试方法如下所示：-阿尔茨海默病评价量表（ADAS-Cog）：对阿尔茨海默病患者的认知范围如注意力、学 习能力、记忆力及语言能力等进行测试

14、的基本系统。-医生查房对症状变化的评定（CIBIC-Plus）：通过指定医生与患者和护理人员的单独 具体交流，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。-病情进展恶化量表（PDS）：指定的护理人员对患者日常生活能力如上厕所、洗刷、 吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。 研究结果表明，药物一般在第12周就可发挥疗效并保持至6个月治疗结束。长期服用本品是否仍有效，尚不清楚。临床试验期间，阿尔茨海默病（AD）患者的认知行为有所改善，或延缓了病情恶化。然而，迄今为止还没有证据表明本品对AD根本的变性过程有效。【药理毒理】阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱

15、能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验数据表明，重酒石酸卡巴拉汀能增加脑皮质和海马区域可利用的乙酰胆碱。所以，本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时失活。人体服用3mg重酒石酸卡巴拉汀后，在最初1.5小时内，脑脊液（CSF）中的乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。阿尔茨海默病患者CSF

16、中重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最大试验剂量为每日2次，每次6mg。【临床试验】在与安慰剂的对照试验中，已经证明了本品治疗阿尔茨海默病的疗效。在为期26周的多中心关键研究中，将本品3mg/日，6mg/日,9mg/日，以及1-4mg/日，6-12mg/日，分别与安慰剂做了比较，结果表明本品与安慰剂二者之间存在显著的统计学差异。应用本品6-12mg/日治疗，可以稳定患者的主要认知范围、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度；而接受安慰剂治疗的患者出现病情恶化。有三项关键的期临床研究证实本品是安全有效的。在所有三项研究中，发现每日2次(bid)的用法安全有效。其中一项研

17、究还试验了每日3次(tid)的用法，该结果表明，这种用法对于本品的疗效和耐受性可能有益。用于这些研究的关键性结果的测试方法如下所示：阿尔茨海默病评价量表（ADAS-Cog）：对阿尔茨海默病患者的认知范围如注意力、 学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。医生查房对症状变化的评定（CIBIC-Plus）：通过指定医生与患者和护理人员的单 独具体交流，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。病情进展恶化量表（PDS）：指定的护理人员对患者日常生活能力如上厕所、洗刷、 吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。 研究结果表明，药物一般在第12周就可发挥疗效并保持至6个月治疗结束。长

18、期服用本品是否仍有效，尚不清楚。临床试验期间，阿尔茨海默病（AD）患者的认知行为有所改善，或延缓了病情恶化。然而，迄今为止还没有证据表明本品对AD根本的变性过程有效。【药代动力学】吸收 重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，约1小时达到血浆峰浓度。由于药物与其靶酶相互作用并饱和代谢的原因，此药物的动力学是非线性的。生物利用度比同剂量相对应的预计增长要高出约1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约为36±13%；重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收Tmax延长90分钟（胶囊），或74分钟（口服液）降低Cmax约30%(胶囊)，或43%（口服液）；以及AUC增加约30%（胶囊）或9%（口服液）。

19、分布 重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积的范围是1.8-2.7L/kg。代谢 重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地被代谢（血浆半衰期约1小时），该代谢易于达到饱和状态。体外实验表明，这种代谢产物仅有微弱的乙酰胆碱酯酶抑制作用（<10%）。体外和动物实验结果表明，细胞色素P450的主要同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀的代谢。静脉注射0.2mg重酒石酸卡巴拉汀后，其总血浆清除率大约为130L/小时；静脉注射2.7mg后，总血浆清除率降到70L/小时。排泄 尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原型。其代谢产物主要通过肾脏排泄。同位素14C 标记的重酒石酸卡巴拉汀服用后，24小时内绝大部分（>90%）经肾脏迅速排泄，仅有不到1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢产物蓄积。特定临床情况下的药代动力学肝功能衰竭患者： 对10例经活检证实为肝硬化患者的研究表明，单剂量口服3mg 本品可以有良好的耐受性，不用调整剂量。与年龄、体重、性别相匹配的正常肝功能对照组相比较，重酒石酸卡巴拉汀的清除率降低而A