西妥昔单抗治疗头颈鳞癌的研究进展,综述2010 07.

1、1西妥昔单抗治疗头颈鳞癌的研究进展西妥昔单抗治疗头颈鳞癌的研究进展综述综述 广西医科大学附属肿瘤医院 摘要摘要复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）的预后非常差，特别是那些曾用含铂治疗失败的患者。研究表明在多种 HNSCC 中均存在 EGFR的表达异常,其中大部分表现为 EGFR 的过表达,其表达可能与 HNSCC 的预后密切相关,因此 EGFR 基因被视为可能的 HNSCC 治疗的新靶点。.西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体,可阻断表皮生长因子受体的激活,从而阻断肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭以及血管生成等生物学效应。多项研究表明西妥昔单抗单药治疗或联合放疗治疗复发性

2、和/或转移性 HNSCC 患者已表明有显著的临床益处。本文对相关方面研究进展作一综述。序言序言 HNSCC 是全世界癌症第八个主要死亡原因（leading cause of cancer）。尽管在手术和放射疗法上的最近的有所进步，而患者总治愈率未达到 50%【1】 。HNSCC 是一种其治疗领域曾长期存在若干瓶颈亟待突破的肿瘤。它约占全身恶性肿瘤的 6%，近年来发病率呈上升趋势的恶性肿瘤，据估计，全球每年头颈癌的新发病例约有 645000 例，在大多数国家，头颈部肿瘤男性多于女性，且年龄在 50 岁以上者多见。其中头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）占了头颈癌的 90%2。头颈癌最大的诱因就是吸烟，

3、吸烟+酗酒患病率比不吸烟不喝酒的人高出 15 倍. 人乳头瘤病毒是另一个重要的头颈癌致病因素3。、期 HNSCC 患者，通过单纯手术或放疗，均可取得较好效果。以多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶为主的化疗药物，与调强放疗及不同分割方式联合的同期化放疗方案，是、期晚期口咽癌、下咽癌及喉癌的重要治疗手段。由于头颈部特殊的解剖部位和复杂的功能，放疗为其主要治疗手段，近年来，尽管采用放疗、手术、化疗等综合治疗，然而，HNSCC 的治疗效果还是不够理想，仍有大约 2/3 的患者局部复发，5 年生存率仍徘徊在 30%40%。 新近发现 HNSCC 发病机制与表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导与鳞癌的发生和转移亦

4、有密切联系。研究证明，EGFR 在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达，90%以上头颈鳞癌患者的 EGFR 为阳性4。作用于 EGFR 靶点的西妥昔单抗，无论是单药或与放疗联合，均显示了很好的应用前景，EGFR被认为是治疗头颈鳞癌的一个很好的靶点 。在临床上逐步被广泛接受。1 1 EGFR 的生物学活性与的生物学活性与西妥昔单抗西妥昔单抗作用机制作用机制EGFR 是 1 个 170 kD 的跨膜糖蛋白受体,属于人表皮生长因子受体(HER)家族, EGFR 即为 HER1, c-erbB2 为 HER2。EGFR 的信号传导机制与肿瘤的恶性表型、正常细胞调亡的抑制、血管生成以及肿瘤的转移均有密切的

5、联系。在各类上皮源性恶性肿瘤中,EGFR 正常通路被破坏, EGFR 酪氨酸激酶(EG-FR-TK)的活2性异常上调,EGFR 通路异常激活,进而激活下游信号通路,细胞生长无法抑制,肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成的生物学特性得到强化,最终促进了肿瘤的发生和进展5。EGFR 表达水平与鳞癌分级显著相关,EGFR 水平越高表明鳞癌分化程度越低,进入增殖周期的癌细胞比例就越高,增值越活跃。EGFR 表达水平成为肿瘤患者预后的标志之一6。EGFR 是一种存在于细胞表面的受体，通过促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、侵袭和转移以及抑制凋亡等作用，在多种肿瘤的生长与发展中起关键作用。EGFR 过度表

6、达的癌症患者不仅预后差，而且侵袭性强，转移的风险增加。阻断 EGFR 能够阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及刺激细胞凋亡。而且，这些效应主要针对肿瘤细胞，因此副作用较化疗轻微得多。研究显示，头部和颈部癌症表达率高达 80-100，因此，抗EGFR 治疗对 HNSCC 具有重要意义。西妥昔单抗西妥昔单抗是一种 IgG1 单克隆抗体，能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导的 EGFR 信号传导通路。针对 EGFR 的靶向药物主要有 2 类:一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)-作用于 EGFR 结构域中的胞内部分,和

7、三磷酸腺苷竞争性结合胞内的三磷酸腺苷结合位点,通过抑制酪氨酸激酶,阻断受体催化活性,进而阻止下游信号传导; 如吉非替尼（Gefitinib， 也称为易瑞沙/Iressa）和厄罗替尼（Erlotinib，也称为特罗凯/Tarceva)，为抑制 EGFR 胞内区酪氨酸激酶活性；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体, 通过竞争性抑制配体与 EGFR 的结合，阻断依赖于配体的 EGFR 活化；如 Cetuximab（爱必妥/Erbitux）和帕尼单抗（Panitumumab，也称为维克替比/Vectibix)，是一种特异性靶向 EGFR 的IgG1 人-鼠嵌合单克隆抗体,它针对 EGFR 的胞外配体结构域

8、,通过与天然配体竞争结合 EGFR,起到阻断 EGFR 通路异常激活的作用。上述药物通过不同途径阻断 EGFR 介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。MilenicMilenic 等等报道一些癌症 EGFR 超受体的表达如【7】：有胰腺的（30-50），结肠癌（25-77），头部和颈部癌症表达（80-100），肺癌（非小细胞，40-80），肾（50-90），乳腺癌（14-91），前列腺（40-80），卵巢（35-70），膀胱（31 -48）和大脑（胶质瘤 40-63%)。EGFR 的表达与抑制细胞凋亡，细胞周期，血管生成，细胞运动性和转移

9、相关联，导致其更具侵击性恶性表型和预后不良。由于这些原因，EGFR 是一种靶向治疗的魅力的候选人。Cetuximab 是 EGFR 单克隆抗体之一,其可特异地与 EGFR 结合,通过阻断配体与 EGFR 结合而抑制肿瘤生长。大量临床前及临床试验均证实Cetuximab 单药及联合化疗和/或放疗的抗肿瘤作用,同时在核医学、影像学及疫苗研究等方面也具有较广阔的应用前景。2 西妥昔单抗单一疗法或与化疗联合西妥昔单抗单一疗法或与化疗联合2-1 西妥昔单抗的单一疗法西妥昔单抗的单一疗法西妥昔单抗作为一种单克隆抗体的生物药物，在 2006 年美国 FDA 批准的用于治疗 HNSCC【8】 。Vermork

10、en 等报道一组用西妥昔单抗作为单药治疗西妥昔单抗作为单药治疗 103例，第一次证明作为单克隆抗体西妥昔单抗西妥昔单抗治疗单药初始剂量 400 毫克/m2之后，每周剂量为 250 毫克/m2 ， 周）复发/或转移性的 HNSCC 病人的开放多中心 II 期临床研究，结果单一疗法获得应答率 13(721)，疾病控制率3（包括完全缓解 CR，部分缓解 PR，病情稳定 SD）为 46(3656)与中位总存活期为 5.84 月。这项研究表明西妥昔单抗西妥昔单抗的单一疗法的病人能顺利进行。其中有 53 人患者病情恶化后采用西妥昔单抗加铂类综合疗法（结合治疗阶段） ，治疗结果客观反应率（ORR）为零，疾病

11、控制率为 26，中位至疾病进展时间（mTTP）为 50 天。中位总生存期为 178 个天。治疗耐受性良好【9】【9】。2-2 西妥昔单抗与顺铂或卡铂联合西妥昔单抗与顺铂或卡铂联合化学治疗药物，包括铂类和紫杉烷类，可能导致增加EGFR磷酸化作用和活性，西妥昔单抗联合化疗显著抑制肿瘤生长，明显抗肿瘤作用【10】。一组复发或转移HNSCC患者96例用西妥昔单抗与含铂类（顺铂或卡铂）联合方案治疗，西妥昔单抗初始剂量400毫克/m2后，每周剂量为250毫克/m2，含 顺铂( 60 mg/m2/周期)或含卡铂 ( 250 mg/m2/周期).结果反应率(RR)10(518)，疾病控制率53(4363),

12、中位无进展生存(PFS) 2.79月(85天)与中位总存活期（mOS）为6.01月(183天)。认为 西妥昔单抗和含铂类的组合治疗这种预后很差的复发或转移HNSCC患者是一种有效的和忍受良好的方案【11】 。HerbstHerbst 等报道【12【12 】西妥昔单抗和顺铂治疗复发和难治性 HNSCC 的 II 期多中心研究。132 例接受含紫杉醇或顺铂/氟尿嘧啶方案（3 周为 1 周期）共 2个周期的化疗。30 例患者完全或部分缓解后继续原标准疗法。76 例患者病情稳定（SD，51 例）或进展（PD）（PD/1 ; 25 例）接受了西妥昔单抗联合治疗（400 mg/m2 静脉滴注，d1，然后

13、250 mg/m2/wk）和顺铂（75 或 100 mg/m2 快速滴注，d1，每 3 周 1 次）。该协议其后修订为含顺铂方案治疗在 90 天之内进展的患者 54 例(PD/2; n = 54)。治疗结果：在 PD / 1 组，PD / 2 组和 SD 组有 RR 分别为 5 例（20），3 例（6），9 例（18）。中位有效期（Median duration of response）分别为 4.2，4.1 和 7.4 个月，中位 OS 分别为6.1，4.3，和 11.7 个月。最常见的毒副反应为贫血，痤疮样皮疹，白细胞减少，疲劳和不适，恶心和呕吐。 7 例患者（5）为 3 级或 4 级过敏

14、反应。认为西妥昔单抗和顺铂治疗难治性的 HNSCC 是有效方案，而没有加重顺铂的毒性反应。该方案是值得进一步研究。Vermorken 等【13】研究（EXTREME）治疗 442 例复发或转移性鳞状细胞的头颈部癌患者（约 60患者没有接受过化疗）者都接受了顺铂(100mg/m2,d1)或卡铂(AUC 5, d1) 加氟尿嘧啶 1000mg/m2/天,连续输注，d1-4) 治疗,每 3 周 为 1 周期,最多 6 个周期; 其中 222 名患者用同样化疗方案加西妥昔单抗 (开始用 400mg/m2，静脉滴注 2 小时，以后每周 250mg/m2，iv, 1 小时)最多 6 个周期。接受化疗加西妥

15、昔单抗稳定的病人继续接受西妥昔单抗治疗直到疾病进步或发生毒性反应。结果西妥昔单抗联合化疗组，将 OS 显著延长至10.1 个月，而化疗组仅为 7.4 个月（死亡风险比 0.80，P = .04）；联合治疗组PFS 达 5.6 个月，显著高于化疗组的 3.3 个月（P0.001）；加用西妥昔单抗后，死亡和疾病进展风险分别较单化疗组显著下降 20%和 46%。RR 在联合治疗组和化疗组分别为 36%和 20%(P .001).，无论采用顺铂或卡铂，加用西妥昔单抗后 RR 均显著提高。EXTREME 研究结果表明西妥昔单抗联合含铂方案具有突破了含铂化疗治疗治疗疗效的瓶颈，具有显著的临床意义。西妥昔单

16、抗并未增加化疗的不良反应， 对 HNSCC 患者的生活质量并没有不利的影响14。在此研究结果推动下，西妥昔单抗与含铂化疗联合用于复发转移性的 HNSCC，相4继在欧洲及非欧洲国家联合局部放疗治疗晚期 HNSCC。美国批准，并被权威的美国国立综合癌症网络（NCCN）列入复发或转移 HNSCC 的一线治疗方案【15】。3放疗联合西妥昔单抗放疗联合西妥昔单抗头颈部肿瘤主要为鳞状细胞癌,对放射治疗敏感,但由于位置隐蔽,难以早期发现诊断,多数患者就诊时已为晚期,因而单纯的放射治疗不能达到良好的疗效。Tobias等【16】【16】对英国局部晚期头颈部癌10年随访研究，对头和颈部癌症以前曾接受手术的患者给予

17、放疗联合有或没有同步非铂（如氨甲喋呤，长春新碱，博来霉素，氟尿嘧啶）化疗，表明放疗联合非铂化疗是无益。放化疗联合尤以同期放化疗是治疗晚期头颈部肿瘤的标准方法,在众多化疗药物之中,含铂类的药物是最重要的药物之一,但是对于使用以铂类药物为基础的化疗方案病情进展的复发或转移性头颈部肿瘤肿瘤预后仍然很差17。西妥昔单抗是作为一种抗EGFR的新型人鼠嵌合性单克隆抗体,对于EGFR高表达的头颈部肿瘤而言已经显示了良好的临床疗效及耐受性,以其高疗效和低毒性反应在治疗中显示出了优势。一组46例III或IV期无转移HNSCC接受泰素-顺铂-氟尿嘧啶为基础的诱导化疗(ICT) ，随后放疗 (ERT)联合同步用西妥

18、昔単抗的回顾性回顾性分析。结果表明治疗完成率是高的且毒性可接受。这方案有待通过前瞻性研究它的安全性和疗效。最近几个新的联合治疗的临床试验和新的辐射技术成功评估，认为同步化放疗仍然一致认为是治疗头颈癌的标准【18,19】。Bonner 等【20】报道国际 III 期临床研究比较了单纯放疗或放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期 HNSCC 的疗效和安全性。研究入组了 424 例 III/IV 期无转移、病灶可测量的口咽(60%)、喉咽(25%以及下咽(15%)鳞状细胞癌患者。大约 75%患者 IV 期。患者随机接受单独放疗(213 例)或放疗联合西妥昔单抗（治疗组，211 例)。，西妥昔单抗在放疗前 1

19、 周使用，剂量 400mg/m2。以后放疗期间每周 250mg/m2。研究结果显示，局部原发灶和区域淋巴结控制，PFS 和 OS 显著改善，并可降低 32%的局部和区域进展及 26%的死亡风险，但是 2 组的 1 年、2 年远处转移率相似。中位局部控制时间西妥昔单抗联合放疗组为 24.4 个月，而单用放疗组为 14.9 个月(局部进展或死亡的风险比为 0.68，P=0.005)。在总生存方面，当中位随访时间为 54.0 个月时，联合治疗组的中位生存期为 49.0 个月，单用放疗组的为 29.3 个月(死亡风险比为 0.74，P = 0.03)。联合治疗组的 PFS 为 17.1 个月，单用放疗

20、组的为 12.4个月(疾病进展或死亡风险比为 0.70，P=0.006)。毒性反应方面，34 级毒性反应的发生率 2 组相似，痤疮样皮疹及输液反应的发生率后组显著增加。Bonner 等 2010 年再报道【21】：西妥昔加放疗组 5 年生存率为 45.6亦高单放疗组 36.4。此外，放疗加西妥昔单抗治疗的患者，在既往治疗出现严重程度至少 2 级痤疮皮疹的患者总生存期比无皮疹或皮疹 I 级的患者有显着改善（HR 0.49，0.34-0.72 ; p=0.002）。Kies 等等【22】报道一组报道一组未经治疗的 47 例 HNSCC 患者（其中 41 例咽喉癌）接受 II 期临床试验。诱导化疗（

21、ICT）组成方案包括：泰素（135mg/m2）和卡铂(AUC=2)联合西妥昔单抗（第 1 周 40Omg/m2;以后每周 250mg/m2，PCC 方案)，治疗 6 个周期。1CT 后根据患者肿瘤的分期和诊断部位情况，进行单放疗、同期放化疗或外科治疗。结果：PCC 方案诱导化疗后，9 例 CR (19%),36 例 PR(77%)。最常见副反应为 3-4 度皮瘆(45%)，嗜中性白细胞减少症(21%)。中位随访时间533 个月，局部或全身进展 6 例。3 年 PFS 和 OS 分别为 87%(95%CI 为 78-97%)(p=0.012)和 91%(95%CI 为 84-99%)(p=0.0

22、46)。认为每周诱导化疗是可行、有效的,有较好耐受性,能改善 PFS,值得进一步验证。结论结论HNSCC 是指包括是指包括口腔、口咽、下咽和喉等部位的鳞状细胞癌,是全世界第六个最常见肿瘤。尽管治疗方法上有进步，但患者的长期生存是差的。尽管近年来采用放疗、手术、化疗等综合治疗，而治疗效果还是不够理想。EGFR 已被认为是治疗头颈鳞癌的一个良好的靶点，其中西妥昔单抗的出现对于 HNSCC的治疗具有划时代的意义。对于初治的局部晚期 III/期 HNSCC 患者，与既往标准治疗（单用放疗）相比，西妥昔单抗联合放疗能使患者生存期延长近一倍；对于不适于局部治疗的 III/期复发和/或转移性 HNSCC，一

23、线治疗使用化疗联合西妥昔单抗能明显改善中位生存时间；而对于既往无有效治疗的铂类治疗失败的复发/转移性 SCCHN，西妥昔单抗单药亦能显著延长患者生存期；与西妥昔单抗联合化疗目前已成为复发转移性 HNSCC 新的标准治疗方法。西妥昔单抗治疗的患者最常见副反应是发生痤疮样皮疹（76%88%） ，肺相关并发症如呼吸困难、肺炎甚少见（1.4%)，严重输液反应发生率为 2%5%,总之相关临床研究表明西妥昔单抗副反应较轻,患者的耐受性好。西妥昔单抗在HNSCC 的治疗中将具有不可替代的地位。参考文献参考文献1 Goerner M, Seiwert TY, Sudhoff H. Molecular targ

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