研制现代中药新药新制剂的创新设计

1、规范研制现代中药新药新制剂的创新设计杨茂春1杨哲2(1襄樊市中医院441000,2襄樊职业技术学院441021,湖北襄樊 摘要目的:探讨我国现代化中药新药新制剂研制的创新思路与设计方法。方法:依据国家食品药品监督管理局今年颁布的药品注册管理办法(试行和医疗机构制剂注册管理办法(试行,应用中医药的基本理论,对中药新药新制剂研究的途径和方法进行了探讨。结果:找出了规范设计研制中药新药新制剂的七项要素。结论:对开发药厂研制中药新药和医院研制中药新制剂具有较好的指导作用。关键词规范研制现代中药新药新制剂创新设计中药是我国有数千年悠久历史的医药文化瑰宝。中药制剂更是我国未来医院制剂的发展方向1。怎样科学

2、合理利用我国60%山区国土生长数千种药用动植物的丰富资源,600个药材生产基地,2000家中药厂和4000所二甲以上医院制剂室的现有资金、设备与技术条件2;研制出更多更好的中药新药、新制剂造福于民。我们必须用药品注册管理办法(试行 3、医疗机构制剂注册管理办法(试行 4和中医药理论做指导5,用创新的思维方法做动力,用现代化高科技手段做支趁撑,开展中药新药和新制剂的研究与制造。作者对如何规范研制和创新设计浅作如下探讨:1 研究现代中药新药新制剂的创新准则1.1 要以中医药理论为指导现代中药新药新制剂研究要在中医药理论指导下,运用现代科技方法,遵循以整体观念为主体的理、法诊断辨证系统,以方药独特疗

3、法系统相统一的中医理论体系,即理、法、方统一性的中医理论体系。用创新的观念,结合现代的病理学和基因科学等,以不同疾病的病症为研究对象,进行中药学与中医学方面的综合研究5。1.2要以临床疗效为基础要科学收集临床资料,认真考证临床应用后的治疗效果,以总治疗有效率达到80%以上为开发基准。1.3要以社会经济效益为前提现代中药研究要对待开发新药新制剂的病患群体(即是不是地方病、常见病、多发病、疑难和危重病,同类产品竞争,专利保护,成本订价,市场筹划等多方面进可行性论证,从而综合地评价新药新制剂的研究开发能否为医院带来一定的社会效益和经济效益。1.4 要以药品法规为准则要以国家食品药品监督管理局颁布的药

4、品注册管理办法(试行 3和医疗机构制剂注册管理办法(试行 4为指导,遵循中药新仿制剂的研究原则6,才能规范研制出既符合国家要求,又临床疗效好,深受广大人民群众欢迎的中药新药、新制剂。2 开发现代中药新药新制剂的创新途径2.1 优选中药传统古方开发新药新制剂我国古代有些方剂确实有效。可对其略为加减。运用现代药理、化学方法进行拆方研究,确定其主治功能。通过改进给药剂型、质量标准、明确适应症等,研制出服用简便疗效更好的“古为今用”新药新制剂。2.2 整理中医药文献开发新药新制剂目前全国每年公开出版中医药期刊100多种,加上出版中医药书籍和历代中医药文献。可组织人系统收集整理古代与现代医药文献,按辨证

5、论治系统分析中医基础较好的中药秘方和验方,从中开发出临床疗效好、安全有效的新药新制剂。2.3 由民间单验方、祖传秘方和少数民族药中开发新药新制剂我国55个少数民族共5 500万人,居住在50%60%的山区国土上,药用植物资源丰富,又有独特的少数民族用药经验。故应重视少数民族药物的研究开发。民间流传的秘方、验方中,有些疗效不错。凡来源可靠,有临床基础,能用中医理论阐述组方的,可作为选方依据。对治疗效果好,但毒副作用大,甚至危及生命,需通过拆方研究,反复实践,保留原药效成份,除去有毒有害成份,以确保用药安全。2.4 采用现代先进科技方法筛选与发现新药新制剂现代科技的发展使各学科相互渗透,快速、灵敏

6、、微量测定方法与化学分离、鉴定等高新技术的应用,特别是电子计算机在新药筛选、辅助药物设计中的应用,加大发现药物有效活性物质的机率,提高了有效药物的筛选率,缩短了研究开发新药的时间与费用投入。2.5 由已知成份筛选发现新生物活性新药新制剂已知中药成份(化合物,但并不清楚其具体生物活性(作用效应,通过系统实验,揭示其有效药理作用,开发成新药。或从原已知中药成份为先导化合物,研究设计并合成一系列衍生物中的最佳生物活性物质,研究发现其新的作用效果,使之成为一药几用,即:老药新用。2.6 由改造已知生物活性成份结构开发新药新制剂在筛选寻找和分离中药活性成份时,会遇到影响开发成新药的3大难题:无效中药成份

7、,生物活性差;生物活性作用好,但毒副作用强;生物活性作用强,但溶解度低。对于后两者,放弃研究开发实在可惜,应采用现代科技新方法,改造结构成份,保留或提高生物活性作用成份,将其中产生毒副作用或溶解度差的结构成份除去,尔后将其开发。2.7 由市售畅销中成药成份中改造剂型与生产工艺发掘新药新制剂可对市场上畅销、疗效肯定的中成药粗制剂,用现代科学技术方法,深入分析研究,找出其中起作用的有效生物活性成份,除去无生物活性或生物活性较弱的成份,开发出有效剂量小、疗效好的新药新制剂。2.8 由药品标准升级换代研究开发新药新制剂我国30多个省、自治区、直辖市药品标准收集中、西药物达数百个品种。对疗效较好的单味中

8、药制剂,临床医生与药学人员应通力协作,利用先进仪器设备、工艺技术、方法,对真正发挥治疗作用的有效成份,进行深入系统的研究,不断改进药物剂型、生产工艺、质量标准、稳定性等,开发出优于原剂型的高能级新药。2.9 由获奖科技成果项目中开发新药新制剂在医药卫生获奖成果中,有的经毒理、药效、制剂、药化与一定例数临床试用,其功能主治明确,药学与临床基础较好,具有较高研究开发价值。可从上述获奖医药科技成果中,选择市场需求量大,开发前景好的处方,研究改进原有生产工艺或剂型,开发出用药剂量较小疗效好的新药新制剂。2.10 由医院协定处方长期中药代加工中研制开发新药新制剂我国二甲以上医院4000多所,自制制剂种类

9、繁多。临床医务人员与药师针对一些常见病、多发病和地方病拟定的处方,在长期使用中,已形成特色制剂。有的疗效相当不错,功能主治与适应症明确,最有可能开发成疗效显著的新药。2.11 按中医临床治则开发新药新制剂某些常见病和疑难病,采用西医治疗疗效不甚满意。如从中医辨证论治的治病遣药理论出发,精心挑选对症治疗,既可发挥疗效。此时,可对用量大的一味到几味中药,开发成医治某种疾病的特效新药新制剂。3 加速现代中药新药新制剂研制的工艺创新中药新药制备工艺研究应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究,使制备工艺科学、合理、先进、可行,使研制的新药安全、有效、可控和稳定

10、。3.1 剂型选择剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据,尽可能选用新剂型,以达到疗效高、剂量小、毒副作用小,储运、携带、使用方便的目的。3.2 提取工艺设计药材的鉴定与前处理:为保障制剂质量,投料前必须对原药材进行鉴定,合格者方可使用。同时,根据方剂和不同提取方法的需要,说明各种药材进行净制、切制、炮制、粉碎等加工处理的技术要求。提取工艺路线设计:中药成分复杂、药效各异,因此工艺设计时,应根据方剂的功能、主治。通过分析君臣药及每味中药的有效成分与药理作用,结合临床要求与所含有效成分或有效部位的理化性质,再根据提取原理与预试验结果,选择适宜的提

11、取方法,设计合理的提取工艺路线。提取工艺技术条件研究:通过查阅文献资料或借鉴成熟的相同技术条件确定提取工艺路线时,应充分考虑可能影响提取效果的因素,进行科学、合理的试验设计,采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法,优选合理的提取工艺技术条件。3.3 分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究分离与纯化工艺研究:应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量与提取成分的理化性质等因素,进行有针对性的试验,考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率,设计选择适宜的分离、净化、纯化、精制方法,尽量除去无效和有害组分,保留有效成分或有效部位。并对新建分离、纯化方法进行可行性、可靠性、安全性研究,提供

12、纯化物含量测定指标及制订依据。浓缩与干燥工艺研究:应根据浓缩与干燥物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素,优选方法与条件,确定干燥后的相对密度、含水量、收率及指标成分含量。并评价本工艺过程的合理性与可行性。3.4 制剂成型性研究制剂处方设计:制剂处方设计原则上应首先研究制剂成型后各辅料作用的特点,建立相应的评价指标与方法,有针对性地筛选辅料的种类与用量。以1000个制剂单位(片、粒、克、毫升等计,写出原、辅料名称及用量。并提供选择辅料的目的、试验方法、结果(数据与结论等研究资料。成型工艺研究:制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理,制成剂型形成最终产品的过程。一般应根据物料特性,通过试验选用先

13、进的成型工艺路线,合理的物料加工方法,先进的成型设备,适宜的成品内包装材料,确定成塑工艺,投料量、半成品量及质量指标、辅料用量、成品量及成品率,质量检查、微生物限度和含量测定指标。并提供详细的成型工艺流程与各工序技术条件试验依据等资料。4 研究现代中药新药新制剂质量稳定性的标准创新4.1质量标准的拟订原料(药材及辅料的质量标准处方组份中的原、辅料应符合中国药典(现行版等有关质量标准的要求。制剂的质量标准名称、汉语拼音:应按国家药品监督管理局颁布的中药命名原则要求制定。处方:应列出制成1000个制剂单位的成品量全部药味和用量(以g或ml为单位,排列顺序应根据组方原则君、臣、佐、使排列,注明炮制品

14、。制法:必须列出制剂工艺的过程(包括辅料用量等,关键工艺的技术条件及要求。性状:按除去包装后的色泽、形态、气味等描述。鉴别:应突出描述易察见的特征,理化、光谱、色谱鉴别,包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等,要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。术语、计量单位应规范。检查:参照中国药典(现行版附录各有关制剂通则项下规定和其他检查项目制订相应的限量范围。浸出物测定:按照中国药典(现行版的有关规定,选择适当的溶剂进行测定。含量测定:首选处方中的君药(主药、贵重药、毒性药或能反映内在质量的指标成分制订含量测定项目。根据临床用样品3批、6个数据,生产用样品10批、20个数据制订百分含量限(幅度及

15、最低限度。含量限度低于万分之一者,应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。若建立化学成分含量测定有困难时,可考虑建立生物测定等其他含量测定方法。起草说明:对研究过程中的全部检测方法和结果,应详尽记述于起草说明中,以便审查。5.2质量稳定性研究初步稳定性试验:应于室温或3740,相对湿度75%下保存,进行考察,要求每月考核一次,连续三个月。无菌、微生物限度检查和安全试验一般可于零月、三月与考核终止时进行3次。如稳定,可进入临床研究。稳定性试验:应将药品在模拟市售包装条件下,在室温中,继初步稳定性考核后,即放置3个月再考核一次,然后每半年一次。按各种剂型的不同时间(12年进行考核。5 改进现代中药新

16、药新制剂药理毒理研究的试验创新根据新药的功能主治,选用或建立相应的动物模型和试验方法,通过药效学、一般药理学、药代动力学及急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验,对新药的有效性评价提供科学依据。主要药效学研究:应在符合国家食品药品监督管理局颁布的药品非临床研究质量管理规范(GLP要求的试验室,由具有药理毒理专业高级技术职称和较高理论水平与工作经验的技术人员承担。合理选择动物,设计试验动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物(选用正式批准生产的药品对照组,选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。按临床给药途径,设3个能反映量效和(或时效关系的剂量组,进行药效学研究。一般药理

17、研究:主要观察:神经系统:观察给药后动物的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。心血管系统:观察给药后对动物心电图及血压等的影响。呼吸系统:观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。药代动力学研究:对有效成分明确的一类新药,参照化学药品药代动力学研究方法,研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄,计算各项参数。毒理研究急性毒性试验:选用拟推荐临床试验的给药途径,观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。给药后至少观察7天,记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检,当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。若无法测定LD50时,以动物能耐受的最大浓度、最

18、大体积的药量一次或一日内23次给予动物(如用小白鼠、动物数不得少于20只,雌雄各半,连续观察7天,详细记录动物反应情况,计算出总给药量(折合成生药量g/kg。长期毒性试验:含有毒药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的新药,应做两种动物(啮齿类和非啮齿类的长期毒性试验,试验周期应为临床疗程的34倍。啮齿类一般最长不超过6个月,非啮齿类不超过9个月。不含毒性药材或有毒成分的新药,可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验。影响胎儿或子代发育的药物,除按一般毒理学要求进行试验外,还应增作相应的生殖毒性试验。以此观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度,以及停药后的发展和恢复俏

19、况,为临床研究提供依据。6 验证现代中药新药新制剂临床试验的观察创新一、二类及药品注册管理办法(试行规定的某些三、四、五类中药新药,须根据国家食品药品监督管理局颁布的药品临床试验管理规范(GCP 和中药新药临床研究指导原则的有关规定,由申办者和研究者有经验、合格的医师及相关学科专业技术人员根据中医药理论,结合临床实际进行临床试验方案设计,开展、期临床试验和生物等效性试验。观察人体对于新药的耐受程度,为制定给药方案提供依据。I期临床试验:选择键康志愿者2030例,年龄一般在1850岁,男女例数最好相等。经血、尿、粪例常规化验和心、肝、肾功能检查,均属正常者。并注意排除可能影响试验结果,有隐性传染

20、病,有药物、食物过敏史者,妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、酒者。期临床试验:采取随机、盲法、对照原则,受试者年龄范围一般为18岁65岁;试验组与对照组例数均等。不少于100例,主要病证不少于60例。每个中心观察不少于20例。避孕药要求不少于100例,观察时间不少于6个月经周期。保胎与可能影响胎儿及子代发育的药,应对婴儿进行全面观察与随访,包括体格和智力发育等。对有效性及安全性作出初步评价,推荐临床用药剂量。期临床试验:扩大多中心临床试验,试验组一般不少于300例,主要病证不少于100例。临床试验应合理设置对照组,对照组例数不少于治疗组例数的1/3。每个中心的病例数不得少于20例。避孕药要求不少于

21、1000例,每例观察时间不少于12个月经周期。保胎药与期临床试验相同。进一步评价新药的有效性、安全性。期临床试验:对一、二类新药上市后监测应进行期临床试验,在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应。本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与II期临床试验的要求基本相同。一般可不设对照组。临床试验单位不少于30个,病例数不少于2000例。医疗机构制剂的临床研究,应当在获得医疗机构制剂许可证和医疗机构制剂临床研究批件后,取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意,按照药物临床试验质量管理规范的要求实施。在本医疗机构按照临床研究方案进行,受试例数不得少于60例。给药方案:剂量确定应以保证受试者

22、安全为原则。参照临床应用该类药物单次最大剂量设定几个剂量级别试验,从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应,虽未达到规定的最大剂量,亦应终止试验。在达到最大剂量时,虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察,给药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。试验方法:择优选用国家标准收载的同类病证已知有效中药或化学药做对照。必要时可用安慰剂对照,四类新药应以原剂型药为对照,五类新药应以同类有效药为对照。试验组与对照组的分配,应采用分层随机、区组随机、完全随机。盲法试验应实行双盲法,规定设盲方法、破盲条件、时间和程序等内容。疗效判断:应

23、按现行公认标准执行。若无应制定合理的疗效标准,一般分为:临床痊愈、显效、进步、无效四级。若无临床痊愈可能则为:临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药可分为:完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级。应严格按疗效标准判定,不能任意降低或提高标准。注重显效(有效以上的统计。不能任意降低或提高标准。不良反应观察:应设计严密的不良反应观察方案和记录分析。确定不良事件与药物是否存在因果关系,与出现时间关系是否具有量效关系,停药后是否有所缓解,在严密观察并安全的情况下,重发给药时是否再次出现等。统计不良反应发生率。若发生严重不良事件,承担临床研究的单位须在24小时内向省及国家药品监督管理局报告。观察和记录:按

24、试验方案和报告表,逐项进行检查、描述、详细记录。对异常指标应当重复检测再予确定。试验总结:临床试验总结的主要内容包括:题目、摘要、目的、病例选择、试验方法、疗效判断、一般资料、试验结果、典型病例、对剔除、脱落或发生严重不良事件病例的分析与说明、讨论、疗效和安全性结论。必须客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果。对试验数据进行统计学处理,确定给药安全范围,正式书面报告给药方案建议。论据要充分,论证要有逻辑性,需经统计学分析,文字要简炼,结论要准确。综合评价:在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果,对新药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应(包括处理方法、禁忌、注意等作出

25、结论。并根据其临床意义及数理统计结果,对新药的特点作出客观评价。总结报告要列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。7 建立现代中药新药新制剂研究的市场预测创新网络中药新药新制剂开发同其他新产品开发一样,有着巨大的风险。要使开发的风险减少到最小程度,保证新药新制剂开发成功。医院或药厂必须做到以下几点:7.1 要认真进行市场调查, 确定新药研制方向过去中药新药新制剂研制人员考虑技术问题比较多,从市场的角度考虑问题较少。所以,在中药新药新制剂开发之前,必须对地方病、常见病和多发病作深入调查,包括科学技术的新动向,人民的健康需求,其他

26、医院或药厂的中药新药新制剂研究开发情况,及其他影响因素。总之,对各种困难和影响因素要有足够充分的认识,然后在调查的基础上作出尽可能准确的预测。不要等到新药新制剂生产出来之后,才发现不适合当地医疗卫生市场需要,或市场并不如事先预计的那么大。7.2 要研制出独到的剂型和特殊的风格许多中药新药新制剂之所以不为市场所接受,其中一个重要原因就是与原有产品差别太小,缺乏特色。可见开发新产品就要加大科技术含量,创出比原产品明显的特色优势。7.3 要加强成本核算, 保持开发能力如果事先对中药新药新制剂开发的成本估计偏低,产品(制剂生产出来之后,发现制定的价格超过了病人的接受能力,则会导致中药新药新制剂的开发失

27、败。同时,必须有雄厚的技术和资金作后盾,与特色专科和原系列产品(制剂联系在一起宣传。以打开中药新药新制剂的医疗保健市场销路。7.4 要牢牢抓住机遇,抢先占领市场市场形势千变万化,科学技术日新月异,中药新药新制剂不断涌现,产品的生命周期越来越短,更新换代的速度加快。如果医院研制周期太长,或推出速度太慢,则有可能被竞争药厂或医院仿制而淘汰,从而失去市场机会。如果新药新制剂刚投放市场,就遇到同类先进产品的竞争,则会造成中药新药新制剂的夭折。可见,要对医疗保健市场形势作周密的分析,认真把握好研制速度与上市时机,才能确保中药新药新制剂的成功研制与开发。7.5 要加大奖励力度,搞好部门间协作阻碍药厂或医院

28、研究开发中药新药新制剂的主要原因是技术、市场和内部管理三大障碍。解决的办法:一是组成一支相对稳定的新药新制剂研究技术骨干队伍。二是投入必备的生产、质检和微机设备。三是解决好交通、通讯和和后勤保障供应;四是科学合理安排好临床、药学和后勤等各部门间的临床观察、研制生产、实验设计、资料整理和设备购置等各项工作;消除摩擦,各尽其职。五是对贡献处方和研制有功人员实行与经济效益挂钩的奖励。现代中药新药新制剂研究只要坚持上述七项原则进行规范研制与创新设计,就一定能有创造性的突破和发现,能够达到和实现我们快出成果、出好成果的研究目的,研制出更多更好的中药新药新制剂造福于人民。参考文献1 甘师俊。中药现代化发展

29、战略M,北京:科技文献出版社,19982 郭冬梅,我国制药产业技术进步战略的区域性分析J,2004,15(12:7113 国家药品监督管理局。药品注册管理办法(试行(18号令 S,20054 国家药品监督管理局。医疗机构制剂注册管理办法(试行 (20号令S,20055 杨茂春。杨哲,中医药研究要有理论创新,中国中医药报N,2005.5.27:56 杨茂春。杨哲。余光琇,新仿制剂研制规程M,北京:中国医药科技出版社,2005The Norm Researches to Manufacture the Modern Chinese Herbal Medicine New Medicine Crea

30、tive Design of the New-Made1 Yang Mao-chun(Chinese Medicine Hospigal of Xiangfan City, The Xiangfan City,4410002Yang-Zhe(Occupation Technology College of Xiangfan City ,The Xiangfan City,441021 ABSTRACT OBJECTIVE: Inquiry into the new creative way of thinking for research to manufacture of medicine

31、of the our country modernization Chinese herbal medicine and design method.METHOD: The basis national food drugs direct management bureau promulgates this year the drugs register to manage the way ( try the line and the medical treatment organization product registers to manage the way ( try the lin

32、e, the basic theories of the application Chinese medicine medicine, carried on the study to path and methods of the new medicine a research of Chinese herbal medicine.RESULTS: Finding out the norm design researches to manufacture the new medicine seven main factors of the new-made of Chinese herbal

33、medicine.CONCLUSION: The folio hair pharmaceutical factory research to manufacture the Chinese herbal medicine new medicine and hospitals research to manufacture the new-made of Chinese herbal medicine to have to compare good of leading function.KEY WORDS The norm research to manufacture;Modern Chin

34、ese herbal medicine; New medicine;New product;Innovation design第一作者简介杨茂春,男,生于1950.12,汉族,1976.12毕业于同济医科大学药学院,主任药师,现任职于湖北省襄樊市中医医院。主要从事医院制剂、临床药学和医院药学技术质量管理工作。联系方式:0710-*;邮政编码:441000;E-mail:ych5998。开发现代中药新药新制剂的创新设计原则-规范研制现代中药新药新制剂的创新设计(一杨茂春1杨哲2(1襄樊市中医院441000,2襄樊职业技术学院441021,湖北襄樊 摘要目的:探讨我国现代化中药新药新制剂研制的创新

35、思路与设计方法。方法:依据药品管理法、药品注册管理办法(试行和医疗机构制剂注册管理办法(试行的规定,应用中医药的基本理论,对规范研制中药新药新制剂的途径和方法进行了探讨。结果:找出了规范设计和创新研制中药新药新制剂的四项要素。结论:对开发药厂的中药新药和研制医院中药新制剂具有较好的指导作用。关键词开发创新现代中药新药新制剂设计原则中药是我国有数千年悠久历史的医药文化瑰宝。中药制剂更是我国未来医院制剂的发展方向1。怎样科学合理利用我国60%山区国土生长数千种药用动植物的丰富资源,600个药材生产基地,2000家中药厂和4000所二甲以上医院制剂室的现有资金、设备与技术条件;研制出更多更好的中药新

36、药、新制剂造福于民2。作者用药品管理法、药品注册管理办法(试行 3、医疗机构制剂注册管理办法(试行 4和中医药理论做指导5,用创新的思维方法做动力,用现代化高科技手段做支撑,对如何规范研制和创新设计中药新药新制剂进行了如下探讨:1 研究现代中药新药新制剂的创新准则1.1 要以中医药理论为指导现代中药新药新制剂研究要在中医药理论指导下,运用现代科技方法,遵循以整体观念为主体的中医诊断辨证系统,以方药独特疗法相统一的中药理系统,即理、法、方统一性的中医理论体系。用创新的观念,结合现代的病理学和基因科学等,以不同疾病的病症为研究对象,进行中药学与中医学方面的综合研究5。1.2要以临床疗效为基础要科学

37、收集临床资料,认真考证临床应用后的治疗效果,以总治疗有效率达到80%以上为开发基准。1.3要以社会经济效益为前提现代中药研究要对待开发新药新制剂的病患群体(即是不是地方病、常见病、多发病、疑难和危重病,同类产品竞争,专利保护,成本订价,市场筹划等多方面进可行性论证,从而综合地评价新药新制剂的研究开发能否为药厂或医院带来一定的社会效益和经济效益。1.4 要以药品法规为准则要以国家颁布的药品管理法、药品注册管理办法(试行 3和医疗机构制剂注册管理办法(试行 4为指导,遵循中药新仿制剂的研究原则6,才能规范研制出既符合国家要求,又临床疗效好,深受广大人民群众欢迎的中药新药、新制剂。2 开发现代中药新

38、药新制剂的根本途径2.1从传统古方、民间单验方、祖传秘方优选开发中药新药新制剂我国民间流传的秘方、单验方及古代方剂中,有些疗效确实不错。凡来源可靠,有临床基础,能用中医理论阐述组方的,可作为选方依据。对治疗效果好,虽毒副作用大,可对其略为加减,运用现代药理、化学方法进行拆方研究,确定其主治功能。通过改进给药剂型、质量标准、明确适应症等,反复实践,除去有毒有害成份,保留原药效成份,开发出安全有效的中药新药新制剂。2.2 整理中医药文献开发中药新药新制剂目前全国每年公开出版中医药期刊100多种,加上出版中医药书籍和历代中医药文献。可组织人系统收集整理古代与现代医药文献,按辨证论治系统分析中医基础较

39、好的中药秘方和验方,从中开发出临床疗效好的中药新药新制剂。2.3 由少数民族药中开发中药新药新制剂我国55个少数民族共5 500万人,居住在50%60%的山区国土上,药用植物资源丰富,又有独特的少数民族用药经验。故应重视少数民族药物的研究开发。2.4 采用现代先进科技方法筛选与发现中药新药新制剂现代科技的发展使各学科相互渗透,快速、灵敏、微量测定方法与化学分离、鉴定等高新技术的应用,特别是电子计算机在新药筛选、辅助药物设计中的应用,加大发现药物有效活性物质的机率,提高了有效药物的筛选率,缩短了研究开发中药新药新制剂的时间与费用投入。2.5 由已知成份筛选发现新生物活性的中药新药新制剂已知中药成

40、份(化合物,但并不清楚其具体生物活性(作用效应,通过系统实验,揭示其有效药理作用,开发成中药新药新制剂。或从原已知中药成份为先导化合物,研究设计并合成一系列衍生物中的最佳生物活性物质,研究发现其新的作用效果,使之成为一药几用,即:老药新用。2.6 由改造已知生物活性成份结构开发中药新药新制剂在筛选寻找和分离中药活性成份时,常遇到影响开发新药的3大难题:无效中药成份,生物活性差;生物活性作用好,但毒副作用强;生物活性作用强,但溶解度低。对于后两者,放弃研究开发实在可惜。应采用现代科技新方法,改造结构成份,保留或提高生物活性作用成份,将其中产生毒副作用或溶解度差的结构成份除去,尔后将其开发。2.7

41、 由市售畅销中成药成份中改造剂型与生产工艺发掘中药新药新制剂可对市场上畅销、疗效肯定的中成药粗制剂,用现代科学技术方法,深入分析研究,找出其中起作用的有效生物活性成份,除去无生物活性或生物活性较弱的成份,开发出有效剂量小、疗效好的中药新药新制剂。2.8 由药品标准升级换代研究开发中药新药新制剂我国30多个省、自治区、直辖市药品标准中收集中、西药物达数百个品种。对疗效较好的单味中药制剂,临床医生与药学人员应通力协作,利用先进仪器设备、工艺技术和方法,对真正发挥治疗作用的有效成份,进行深入系统的研究,不断改进药物剂型、生产工艺、质量标准、稳定性等,开发出优于原剂型的高能级中药新药新制剂。2.9 由

42、获奖科技成果项目中开发中药新药新制剂在医药卫生获奖成果中,有的经毒理、药效、制剂、药化与一定例数临床试用,其功能主治明确,药学与临床基础较好,具有较高研究开发价值。可从上述获奖医药科技成果中,选择市场需求量大,开发前景好的处方,研究改进原有生产工艺或剂型,开发出用药剂量较小疗效好的中药新药新制剂。2.10 由医院协定处方长期中药代加工中研制开发中药新药新制剂我国二甲以上医院4000多所,自制制剂种类繁多。临床医务人员与药师针对一些常见病、多发病和地方病拟定的处方,在长期使用中,功能主治与适应症明确,已形成疗效相当不错的特色制剂。最有可能开发成疗效显著的中药新药新制剂。2.11 按中医临床治则开

43、发中药新药新制剂某些常见病和疑难病,采用西医治疗疗效不甚满意。如从中医辨证论治的治病遣药理论出发,精心挑选对症治疗,既可发挥疗效。此时,可将用量大的一味到几味中药,开发成医治某种疾病的特效中药新药新制剂。3 研制现代中药新药新制剂的工艺创新中药新药新制剂制备工艺研究应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究,使制备工艺科学、合理、先进、可行,使研制的新药安全、有效、可控和稳定。3.1 剂型选择剂型是供服用药物的外形。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据,尽量选用新剂型。以达到疗效高、剂量小、毒副作用小,储运、携带、使用方便的目的

44、。3.2 提取工艺设计药材的鉴定与前处理:为保障制剂质量,投料前必须对原药材进行鉴定,合格者方可使用。同时,根据方剂和不同提取方法的需要,说明各种药材进行净制、切制、炮制、粉碎等加工处理的技术要求。提取工艺路线设计:中药成分复杂、药效各异,因此工艺设计时,应根据方剂的功能、主治。通过分析君臣药及每味中药的有效成分与药理作用,结合临床要求与所含有效成分或有效部位的理化性质,再根据提取原理与预试验结果,选择适宜的提取方法,设计合理的提取工艺路线。提取工艺技术条件研究:通过查阅文献资料或借鉴成熟的相同技术条件确定提取工艺路线时,应充分考虑可能影响提取效果的因素,进行科学、合理的试验设计,采用准确、简

45、便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法,优选合理的提取工艺技术条件。3.3 分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究分离与纯化工艺研究:应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量与提取成分的理化性质等因素,进行有针对性的试验,考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率,设计选择适宜的分离、净化、纯化、精制方法,尽量除去无效和有害组分,保留有效成分或有效部位。并对新建分离、纯化方法进行可行性、可靠性、安全性研究,提供纯化物含量测定指标及制订依据。浓缩与干燥工艺研究:应根据浓缩与干燥物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素,优选方法与条件,确定干燥后的相对密度、含水量、收率及指标成分含量。并要评价本工艺过

46、程的合理性与可行性。3.4 制剂成型性研究制剂处方设计:制剂处方设计原则上应首先研究制剂成型后各辅料作用的特点,建立相应的评价指标与方法,有针对性地筛选辅料的种类与用量。以1000个制剂单位(片、粒、g或ml等计的原、辅料名称及用量。并提供选择辅料的目的、试验方法、结果(数据与结论等研究资料。成型工艺研究:制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理,制成剂型形成最终产品的过程。一般应根据物料特性,通过试验选用先进的成型工艺路线,合理的物料加工方法,先进的成型设备,适宜的成品内包装材料,确定成塑工艺,投料量、半成品量及质量指标、辅料用量、成品量及成品率,质量检查、微生物限度和含量测定指标。并提供详

47、细的成型工艺流程与各工序技术条件试验依据等资料。4 建立现代中药新药新制剂研究的市场预测系统中药新药新制剂开发同其他新产品开发一样,有着巨大的风险。要使开发的风险减少到最小程度,保证新药新制剂开发成功。药厂或医院必须做到以下几点:4.1 要科学确定中药新药新制剂的研制方向中药新药新制剂开发之前,必须针对当地医疗保健市场(即地方病、常见病、多发病和地方用药习惯,进行周密的调查分析,包括科学技术的新动向,人民的保健需求,周边医院或药厂对中药新药新制剂的研究开发情况,及影响因素。总之,对各种困难和影响因素要有足够充分的认识,然后在调查的基础上作出尽可能准确的投入与产出预测和规划。4.2 要打造出独特

48、的剂型和品牌特色中药新药新制剂研究一定要有地方特色、专科特色和医院特色,加大科技术含量,创出品牌优势,和质量效应。4.3 要加强成本核算, 保持长久开发能力中药新药新制剂研究一定要有雄厚的技术和资金作后盾,若事先对研究开发的成本估计偏低,产品生产出来之后,制定的价格超过了病人的接受能力,则会导致开发研究失败。4.4 要牢牢抓住商机,抢先占领医疗市场中药新药新制剂不断涌现,产品周期越来越短,更新换代速度加快。如果药厂或医院研制周期太长,或推出速度太慢,则有可能被竞争对手仿制,而失去医疗市场。同时,须和特色专科、系列产品联系在一起宣传,以打开医疗保健的市场销路。4.5 要加大奖励力度,搞好部门间通

49、力合作阻碍药厂或医院研究开发中药新药新制剂的主要原因是技术、市场和内部管理三大障碍。解决的办法:一是组成一支相对稳定的新药新制剂研究技术骨干队伍;二是投入必备的生产、质检和微机设备;三是解决好交通、通讯和和后勤保障供应;四是科学合理安排好临床、药学和后勤等各部门间的临床观察、研制生产、实验设计、资料整理和设备购置等各项工作,消除摩擦,各尽其职;五是对贡献处方和研制有功人员实行与经济效益挂钩的奖励。现代中药新药新制剂研究只要坚持上述创新设计原则,就一定能有创造性的突破和发现,能够实现快出成果、出好成果的研究目的,研制出更多更好的中药新药新制剂造福于人民。参考文献1 甘师俊中药现代化发展战略M 北

50、京:科技文献出版社,19982 郭冬梅我国制药产业技术进步战略的区域性分析J 2004,15(12:7113 国家食品药品监督管理局药品注册管理办法(试行(18号令S 20054 国家食品药品监督管理局医疗机构制剂注册管理办法(试行 (20号令S 20055 杨茂春杨哲中医药研究要有理论创新中国中医药报N 2005.5.27:56 杨茂春杨哲余光琇,新仿制剂研制规程M 北京:中国医药科技出版社,2005Develop the Modern Chinese Herbal Medicine New Medicine Creative Design Principle of the New-Made

51、1 Yang Mao-chun(Traditional Chinese Hospigal of Xiangfan City,Hubei Proviince,4410002Yang-Zhe(Occupation Technology College of Xiangfan City,Hubei Provine,441021ABSTRACT OBJECTIVE:Inquiry into the new creative way of thinking for research to manufacture of medicine of the our country modernization C

52、hinese herbal medicine and design method. METHOD: Basis the drugs management method , the drugs register to manage the way ( try the line and the medical treatment organization product registers to manage the way ( try the line of provision, the basic theories of the application Chinese medicine med

53、icine, carried on the study to path and methods of the new medicine a research of Chinese herbal medicine.RESULTS:Finding out the norm design researches to manufacture the new medicine seven main factors of the new-made of Chinese herbal medicine. CONCLUSION:The folio delivers the Chinese herbal med

54、icine of the pharmaceutical factory new medicine and research to manufacture the new-made of the hospital Chinese herbal medicine has to compare good of leading function.KEY WORDS Develop the innovation Modern Chinese herbal medicine New medicine New product Design the principle第一作者简介杨茂春,男,生于1950.12

55、,汉族,1976.12毕业于同济医科大学药学院,主任药师,现任职于湖北省襄樊市中医医院。主要从事医院制剂、临床药学和医院药学技术质量管理工作。联系方式:0710-*; 441000;E-mail:ych5998中药新药新制剂的质量、药理和临床研究方法 -规范研制现代中药新药新制剂的创新设计（二） 杨茂春 1 杨 哲2 (1 襄樊市中医院 441000，2 襄樊职业技术学院 441021，湖北襄樊 摘要 目的：探索现代中药新药新制剂的质量标准、药理实验和临床观察实验方法。方法：根据药 品非临床研究质量管理规范(GLP 药品临床试验管理规范(GCP 、 中药新药临床研究指导原则 、 中药命名原则要

56、求和医疗机构制剂注册管理办法(试行的要求，对中药新药新制剂质量标准、药 理实验和临床观察实验方法进行了系统研究。结果：找出了规范制定制剂质量标准、规范开展药理实验和 临床观察的实验方法。结论：对提高我国药厂和医院制剂室开发新药新制剂的研制水平具有重要的参考作 用。 关键词 中药新药 中药新制剂 质量标准 药理实验 临床研究 实验方法 在现代中药新药新制剂的研究中, 怎样科学制定药品质量标准? 如何规范进行药理毒理实验和临床疗 效观察? 作者依据国家颁发的药品非临床研究质量管理规范(GLP 药品临床试验管理规范(GCP 、 中药新药临床研究指导原则中药命名原则要求和医疗机构制剂注册管理办法(试行

57、的要求,进 、 行了如下探讨： 1 完善现代中药新药新制剂研究的质量标准创新 1.1 质量标准的拟订 原料 (药材及辅料的质量标准 处方组份中的原、辅料应符合中国药典 （现行版）国家药品标准等有关质量标准的要求。 、 制剂的质量标准 名称、汉语拼音：应按国家药品监督管理局颁布的中药命名原则要求1制定。 处方：应列出制成 1000 个制剂单位的成品量全部药味和用量 (以 g 或 ml 为单位，按君、臣、佐、 使的组方原则和顺序排列，注明炮制品。 制法：须列出制剂工艺的全过程(包括辅料用量等，关键工艺的技术条件及要求。 性状：按除去包装后的色泽、形态、气味等描述。 鉴别：应突出描述易察见的特征，包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等。要求专属性 强、灵敏度高、重现性较好。术语、计量单位应规范。 检查：参照中国药典(现行版附录各有关“制剂通则”项下的规定和“其他检查”项目制订相 应的限量范围。 浸出物测定：按照中国药典(现行版的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。 含量测定：首选处方中的君药(主药、贵重药、毒性药或能反映内在质量的指标成分制订含量测定 项目。根据临床用样品 3 批、6 个