2019年药品不良反应知识1

1、药品不良反应知识专题讲座药物是人们与疾病作斗争的重要武器，它具 有两重性，一方面是预防和治疗疾病的重要手段， 另一方面它又可能引起一些不良反应，甚至导致 另一些疾病。能够引起不良反应的药物很多，按 其来源分类，可包括植物药、动物药、矿物药、 抗生素、生物制品、人工合成药、中成药等；如 果按照药理作用分类，其几乎可以包括迄今为止 临床应用中所有类别的药物。药品不良反应可侵及人体的各个器官和系 统，包括呼吸系统、循环系统、消化系统、血液 系统、神经、精神系统等等，以及致突变、癌变 和畸形等。药品不良反应具有自限性特点，发现早，处 理及时，大部分患者都可以自行恢复。如果已经 出现了严重反应甚至影响到

2、人体的组织器官功 能，除停药外，还应及时进行对症处理和治疗。了解和学习有关药品不良反应的相关知识， 加强医务人员和患者在用药过程中的监控意识， 是保证安全合理用药， 提高医疗质量的重要环节。一、药品不良反应基本概念（一）药品不良反应的定义药品不良反应 （ Adverse Drug Reactions ，简 称 ADR ）主要是指合格的药品在预防、诊断、治 疗疾病的过程中，在正常用法、用量情况下出现 的与用药目无关的有害反应。这些反应不同程度 地损害着人体健康，甚至危及生命。严格地讲， ADR 主要是指常规剂量下出现与 治疗目的无关的有害反应；而广义的药品不良反 应还应包括超剂量给药、意外给药、

3、蓄意给药、 药物治疗错误、药物滥用、药物相互作用引起的 各种不良后果。据此，药品不良反应的判定必须 具有以下三点：第一 、药品必须是合格的。所谓合格药品， 指的是符合我国药品管理法和国家药品标准 并经药品监督管理部门批准生产的药品。假药、 劣药产生的不良后果不属于药品不良反应范畴。第二 、患者使用药品和医师指导用药必须符 合药品说明书的规定或没有违反药品的配伍禁忌 以及用法用量。误用、滥用药物所造成的后果不 属于药品不良反应。第三 、药品不良反应的发生与用药目的无关 或出乎事先预料。以上三个要素缺一不可，必须同时满足才可 鉴定为 ADR ，这与由人为过失造成的药品纠纷不 同。 对 ADR 进行

4、严格的界定， 是正确诊断和救治 由 ADR 引起的机体有害反应的基础， 同时也有利 于区分 ADR 和其他形式的药品纠纷， 以利于法律 责任的认定。（二）药品不良反应分类1、按药理学分类Rawlins 等在 1977 年首先提出了一个简便的 ADR 分型方法，把不良反应分为两种类型，即A型和B型。A型（增强型）反应指因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应。这类反应可根据药物的 药理学特性预知 ,通常呈剂量依赖型，如普萘洛尔 引起的心动过缓。A型反应较常见，一般可以预知， 发生率较高但死亡率较低。B型（奇特型）反应指与药物正常药理作用无 关的、新的或异常的不良反应。这类反应通常不 可预知亦难以

5、发现，包括变态反应，致癌、致畸、 致突变等。B型不良反应发生率较低，但死亡率高， 如青霉素过敏，氯霉素引起再生不良性贫血等。2、按严重程度分类及分级（ 1）按 ADR 的严重程度分类 轻度：不需要治疗，不会使原有疾病复杂化， 引起反应的药物可以不必停用，也可能要停用， 停用后即消失；中度：症状明显，但对重要器官或系统只有 中度损害， 需要治疗或住院或延迟出院超过 1 天；重度：致使或危及生命，甚至使病人寿命缩 短，有严重的生命器官或系列损害（即使是一过 性的），反应延续有大于 1 月的。（ 2 ）按 ADR 严重程序分级1 级：轻微的、非进展性反应，如轻微头痛；2 级：较重的非进展性反应，为严

6、重的头痛；3 级：可能影响正常生活的慢性效应， 或一段 时间间歇性地影响日常生活；如支气管哮喘、癫 痫等；4 级：长期影响日常生活的慢性效应， 但不是 致使或缩短寿命的效应；5 级：可缩短预期寿命， 但不会直接危及生命， 如高血压；6级：12年内可致死，但不是急症；7 级：危急的致命的反应，可在一年内致死， 如严重的心律失常等。3、按 ADR 因果关系分类（ 1 ）肯定的（ definite ） ADR ： 用药后反应 的时间上是合理的，或已测出体液或组织中相应 药物浓度，该反应涉及药物的已知反应形式，在 停药后反应消失，再给药时（称为再暴露）反应 再现（称为激发试验） 。2 ）很可能的 （p

7、robable）ADR ： 用药后反应 在时间上是合理的，反应与药物已知作用相符， 停药后反应消失，且患者的临床的已知特征对此 反应不能作出解释。（ 3）可能的 （possible）ADR ： 用药后反应出 现的时间合理，反应与该药的已知作用相符。但 原有临床情况及其它疗法的关系也能导致此种反 应。（ 4 ）可疑的 （doubtful）ADR ： 给药与反应时 间顺序相关， 不遵循“可疑药物”的已知 ADR 类型， 能用已知病人的临床状况的特征来解释。二、影响药品不良反应发生的因素引起ADR的因素很复杂，目前可将其归纳为 机体方面的因素和药物方面的因素两大类。（一）机体方面的因素1、用药者的种

8、族和民族的影响 研究发现，一些药品不良反应在不同种族、 民族用药者身上的情况存在差别。例如，许多药物进入体内后需要经过乙酰化 过程而被代谢转化，乙酰化过程有快型和慢型。如日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少，而欧 美白种人，慢乙酰化者可达 50% 60% ，中国人 中慢乙酰化者约占 26.5% 。抗结核药物吡嗪酰胺引 起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为 3.6% ，而 在香港人中可达 27.3% 。甲基多巴诱发的溶血性贫 血，高加索人直接抗球蛋白试验阳性者可达 15% ， 但印度人、 非洲人和中国人中却很少出现阳性者。2、用药者性别的影响 通常女性对药品不良反应的敏感性较男性更 强。例如有人报道

9、，保泰松和氯霉素引起的粒细 胞缺乏症，女性的发生率为男性的 3倍。氯霉素引 起的再生障碍性贫血，女性约为男性的 2倍。但是 有时候也有男性比女性多的情况，如有人调查发 生药物性皮炎的情况，男女之比约为 3： 2。此外女性在月经期、妊娠期、哺乳期时服用 药物，发生药品不良反应的几率较平常要高。尤 其在妊娠期、哺乳期还可能累积到胎儿或新生儿 的健康。例如吗啡可通过胎盘引起胎儿的呼吸中枢损害，可使新生儿出现戒断症状。沙丁胺醇可 使孕妇的胎儿心跳加快等。3、用药者年龄的影响 因为婴幼儿的脏器功能发育不健全，所以较 成人而言其对药物作用的敏感性更高。这是因为 婴幼儿或新生儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能

10、差，药物容易通过血脑屏障，故更易造成不良反 应的发生，而且其临床表现常与成年人不同。儿 童往往对中枢抑制药、影响水盐代谢和酸碱平衡 的药物更容易出现不良反应。老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药 物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况， 故药品不良反应的发生率一般也较高。4、用药者血型的影响 血型对药品不良反应的影响目前报道虽还不 是不多。但已经发现，少数妇女服用口服避孕药 以后能引起静脉血栓，且A型血的妇女中出现这种 不良反应的发生率比 O 型血的妇女高。5、用药者病理状态的影响用药者的病理状态也能影响药品不良反应的 临床表现和发生率。例如便秘的患者，口服药物在消化道内停留 的时间长，吸

11、收量多，容易引起不良反应；有脑 膜炎或脑血管疾病的患者，用药后容易诱发神经 系统的不良反应；有中耳炎或有中耳炎病史的患 者，小剂量的氨基糖苷类抗生素也能引起的听觉 神经的损害；有潜在消化道溃疡的患者，低剂量 的布洛芬也能引起消化道出血。6、肝脏疾病的影响许多药物进入人体后，主要经过肝脏进行代 谢转化。因此，当用药者患有肝病时，由于肝细 胞微粒体内的药物代谢合成减少，可使药物的清 除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，造成药 物在体内的停留时间过长。同时由于长期的肝脏 疾患可引起肝脏的蛋白合成作用减弱，造成血中 血浆蛋白含量减少，故可致使血浆蛋白与药物的 结合力降低，引起游离药物的血浓度升高，而引

12、 起药品不良反应。同样由于一些肝病患者的胆汁 排泄功能同时也存在损害的可能，故部分经胆汁 排泄的药物也会因为排泄受阻，造成体内药物血 浓度增加，引起不良反应。此外，一些进行了门 腔静脉吻合术的肝硬化病人，药物经消化道吸收 后可直接进入体循环，可受迅速升高的药物血浓 度的影响而引起不良反应。7、肾脏疾病的影响 肾脏不仅是药物及其代谢产物的重要排泄器 官，也是人体内仅次于肝脏的药物代谢器官。在 肾脏疾病或肾功能不良时，部分在肾小管内进行 代谢的药物如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、 5羟色胺、苯乙胺、胰岛素等，其代谢转化就会 受到影响而造成体内血药浓度的改变引起不良反 应。同时由于病人血中大量的蛋

13、白质可因蛋白尿 而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少，游离型 药物含量增加，药物血浓度可维持较高水平，从 而引起一些不良反应。在肾脏疾病时，常伴有机体脂肪的丢失，使 药物进入人体后在脂肪库中的贮存减少，也容易增加药物的血浓度而引起不良反应。8、饮酒和食物的影响 一方面，饮酒可以使消化道血管扩张、增加 药物的吸收，从而引起一些不良反应。另一方面， 长期饮酒也可造成肝功能的损害，使许多药物的 不良反应增加。此外，乙醇本身还是许多药物代 谢酶的诱导剂，可以加速一些药物在人体内的代 谢转化，降低疗效。反之，一些药物也会加重乙 醇对人体的损害。例如雷尼替丁能减少胃液的分 泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害。甲

14、硝唑有抑 制乙醛脱氢酶的作用，可加重乙醇的中毒反应。富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的 吸收，在较短时间里达到较高的血浓度。长时间 的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶 活性下降，药物代谢速度减慢，容易引起不良反 应。维生素 B6 缺乏时，可加重异烟肼引起的神经 系统损害。富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、 鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升（二）药物因素1、自身药理作用的影响药物本身的不良作用可引起患者产生不期望 的或有害的反应，造成损害。如链霉素的毒性作 用可引起第八对脑神经损害，造成听力减退或永 久性耳聋；长期大量使用糖皮质激素能使毛细血 管变性出血，以致皮肤、粘膜出现

15、瘀点、瘀斑， 同时出现类肾上腺皮质功能亢进症等。2、药物不良相互作用的影响药物与药物、药物与食物、药物与疾病的不 良相互作用一方面造成药物治疗作用减弱，导致 治疗失败，另一方面使毒副作用增加或治疗作用 过度减弱而危害机体。如异烟肼引发肝损伤的发 生率为 0.1% ，但与利福平合用时，肝损伤的发生 率比单用时高出 10 倍。3、药物制剂质量、药物杂质、药物污染等因 素的影响制剂的安全与主要成份的质量、分解产物和 副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋 形剂等都有一定的关联。如冠心平中的不纯物质 对氯苯酚是引发皮炎的原因。 1937 年美国发生的 磺胺酏剂中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶剂 而

16、引起的不良反应， 这个事件共造成 107 人死亡。4、药物剂量、剂型等的影响对于一些个体而言，尽管其 用药量是在合格 范围内，但用量稍大一些，也会发生不良反应， 甚至中毒反应。同一种药物，当剂型不同，其在 体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如果不 掌握正确剂量也会引起不良反应。三、常见的药品不良反应及临床症状 临床上最常见的药品不良反应主要有副 反 应、毒性反应、过敏反应和继发感染四大类。副反应 是指与药品的药理学活性相关但与 用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一 过性可逆性功能变化， 伴随治疗作用同时出现。毒性反应 是由于病人的个体差异、病理状 态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量

17、 时造成某种功能或器质性损害。变态反应 是由于药物或其代谢产物刺激机体而发生的不正常的免疫反应，治疗量或极少 量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经 性水肿、哮喘、过敏性休克、血清病综合征等。继发感染 也称二重感染，常见于抗菌药物 应用后出现的一些生态不良反应。常见的临床症状可有 :（一）药物的变态反应药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量 无关的一种免疫反应。药物的变态反应又可分为 四型：I型（速发型）变态反应是由于药物或其代谢产物与组织肥大细胞和 嗜碱细胞的 IgE 抗体结合后释放的活性介质，如 组胺、 5- 羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变 态反应。临床表现主要为鼻炎、荨麻疹、血管性

18、 水肿、支气管哮喘等，严重者甚至可以导致过敏 性休克。II型（细胞毒型）变态反应 当药物与体内 IgG 、IgM 或 IgA 抗体结合后，即与细胞膜蛋白质形成抗原抗体复合物，在补 体作用下细胞溶解。临床表现为血小板减少症、 溶血性贫血、白细胞减少症等。川型（免疫复合物型）变态反应是由于药物与体内 IgG 抗体结合后，在补体 参与下损伤内皮细胞的变态反应。临床表现为发 热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气 管哮喘等。W型（迟发型）变态反应是药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏 T 淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。 临床表现症状主要为皮肤发炎。药物全身性的变态反应，还可表现在出现患

19、者不明原因的发烧等药热现象，其发生率约为 3%5%。药疹等全身过敏现象，临床表现为各 种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等。二）肝损害肝脏是人体内药物浓集、转化和代谢的主要 器官，也最容易遭受药物或毒物的损害而致病。 很多药物在肝药酶作用下被代谢，药物本身或其 代谢产物可影响和损害肝脏， 严重者可造成死亡。 在药品不良反应的损害中，有10%15%为肝脏损害。影响药物肝脏不良反应的因素是多方面的， 其中包括与药物的剂量、患者的年龄、患者的性 别、肝脏原有的疾患状况、药物与肝药酶的相互 作用以及遗传素质有关。肝脏损害的临床症状表现不一，这可能与损 肝药物的种类及引起肝病的激励不同有关，可表 现为

20、，类似病毒性肝炎或梗阻性黄疸的症状，如 发热、乏力等全身症状，以及胃纳差、恶心呕吐、 腹胀、肝区痛、黄疸等消化系统症状，或者不同 程度的肝脏肿大、血清胆红素和转氨酶升高等， 严重者甚至出现进行性黄疸、出血倾向等症状。（三）肾损害 肾脏是人体的主要排泄器官，对调节和维持 人体内环境中的体液容量和成份有重要作用。由 于许多药物及其代谢产物都需要经过肾脏排泄， 所以肾脏最容易受到药物毒副作用及不良反应的 损害。这些作用包括药物对肾脏的直接毒性作用、 肾脏对药物的过敏、药物引起肾小球的滤过率和 肾血浆流量的改变等。在药物引起肾脏损害时，人体的其它疾患及 肾脏中许多内在的因素也起着主要的作用，包括 一些

21、全身性疾病，如肝脏代谢疾病、心脏疾病、 代谢障碍、内分泌疾病等均可能影响肾脏对药物 的耐受性；原有的肾功能障碍程度、肾脏血流改 变、电解质紊乱等也会加大药物对人体肾脏功能 的影响。肾脏损害的临床症状表现为血尿、结晶尿、 钙化性肾功能不全或结石等，严重者甚至出现肾 病综合症或肾功能衰竭。（四）神经、精神系统损害神经系统对血液和氧供应的变化以及药物的 药理作用、毒性作用特别敏感，因此对药品的不 良反应较其它器官更为突出。药物对神经、精神 系统的损害主要表现为头痛、高热、意识障碍及 木僵等、严重者可引起机体各个部位神经的损害， 包括视神经损害如白内障、青光眼等；听神经损 害如耳聋；外周神经损害如神经

22、内水肿或周围神 经水肿；中枢神经损害如脊髓病变；外周神经损 害如反射消失、肌力损害或锥体外系损害等。药物引起精神障碍的不良反应主要表现在精 神分裂症样反应、精神忧郁、躁狂或激越反应、 过度镇静等。（五）消化系统损害人体患病时口服给药是临床上应用中最普 遍、最方便、病人最容易接受的一种给药方式。 药物口服后，经胃肠吸收而作用于全身。药物引 起消化系统损害的主要原因是由于药物直接作用 于细胞结构上，改变了胃肠壁细胞的结构，使细 胞功能受损、或影响了胃肠道的蠕动、或刺激或 抑制了胃肠腺的分泌功能、或过度中和胃酸、或 影响了消化道的血流或淋巴液等原因引起。临床 上常见的消化系统的药品不良反应主要表现为

23、口 腔炎；胃肠功能紊乱如恶心、呕吐、胃部不适、 烧灼、食欲减退、腹泻或便秘、腹胀或腹痛等； 吸收不良；胃肠炎症如胃肠炎、溃疡、出血、穿 孔；甚至出现胰腺炎、肠梗阻、伪膜性肠炎等。（六）造血系统损害造血系统的损害在药品不良反应中所占的比 例也是比较大的。最常见的主要为引起粒细胞减 少、血小板减少、再生障碍性贫血等。其中再生 障碍性贫血是由于药物引起骨髓造血细胞增殖与 分化障碍、导致血细胞减少、骨髓造血功能衰竭 所致。可以引起造血系统损害的药物很多，其中 以保泰松、羟保泰松、氯霉素最为常见。（七）循环系统损害循环系统的损害在药品的不良反应中主要表 现为用药后引起心律失常、室性早搏、心动过缓、 血压

24、下降或休克、窦性心动过速或心绞痛等。心律失常是循环系统药品不良反应最常见的 症状之一，其产生的机理主要包括：药物直接 作用于心房及心室肌纤维的跨膜动作电位，而引 起传导异常；药物通过血流动力学及一般代谢 的间接作用而引起；由于药物使心肌结构发生 改变所致；以上3种原因的结合等。（八）呼吸系统损害 肺脏也是药物代谢的重要场所， 经研究证实， 肺脏存在多种药酶，能代谢某些药物。药物所致 肺部的不良反应主要表现为呼吸抑制、 呼吸麻痹、 支气管哮喘、肺纤维化、肺水肿、肺部继发性炎 症等。此外还可出现肺部药源性疾病的症状，例 如药源性间质性肺炎症状如进行性呼吸困难、气 急等；药源性过敏性肺炎症状如咳嗽、

25、乏力、头 痛、上呼吸道卡他性炎症等；药源性类脂性肺炎 症状如咳嗽、咳痰、低热、气短等；严重者还可 出现肺气肿、支气管阻塞、药源性红斑狼疮肺炎 及呼吸抑制等。（九）药源性三致作用1、致突变作用DNA 碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变 可引起基因突变，如果突变作用涉及到整个染色 体，使染色体的结构或数目发生改变，则引起染 色体畸变。基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被 传递到后代细胞 ,使它获得新的遗传特性。如果生 殖细胞受到突变影响则可引起畸胎或死胎。抗癌 药物可引起正常细胞染色体畸变；阿斯匹林、氯 丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变；绒毛膜 促性腺激素可引起胎儿染色体畸变；氯底芬胺可 引起

26、子宫内膜组织染色体损伤。2、致癌作用：国际癌症研究机构 （ IARC ）从 1972 年到 1981 年报道评定的 532 种化合物中 22 中有致癌作用， 其中药物有 4 种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、 溶肉瘤素及结合性雌激素类。可能有致癌作用的 药物还有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰 黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。3、致畸作用：妊娠 2 周到 3 个月期间是胚胎发育最活跃时期。这个时期用药不当可引起胎儿畸形，如性激 素可引起胎儿生殖器或子宫畸形；糖皮质激素可 引起腭裂；抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁；阿斯 匹林可引起眼睛畸形；地西泮、氟哌啶醇、四环 素可引起四肢畸形；氨基糖苷类抗生素可引起先 天性耳聋；