当代心脏瓣膜外科临床与实验研究动态

1、    当代心脏瓣膜外科临床与实验研究动态        世界心脏瓣膜病研讨会于1999年6月1114日在英国伦敦举行。这次专题性学术会议内容比较集中，展示了心脏瓣膜外科近几年的进展，对生物心脏瓣膜，特别是对无支架生物瓣和Ross手术的进展进行了讨论，也对组织工程瓣膜的研究进行了专题报告和经验交流。1概况TM3000)进行微创二尖瓣手术共104例，并和单纯Heart Port-Access微创手术作了对比，术中阻断冠脉循环时间分别为107±34分钟和105±

2、;5分钟，近期手术死亡率为1.3%和2.7%。意见是经电脑显示用机器人进行手术，变得更方便和精确。有关技术和设备尚有待进一步完善。2机械心脏瓣膜置换术机械心脏瓣膜经历近40年的不断改进和完善，不少劣质产品已被淘汰，目前临床上属于优质产品并被广泛应用的仅有数种。加拿大Masters报告了心瓣膜置换手术1 544例，其中主动脉瓣置换953例，二尖瓣置换591例，重点比较了SJM瓣(主动脉瓣394例、二尖瓣193例)，MH瓣(主动脉瓣314例、二尖瓣264例)和CM瓣(主动脉瓣245例、二尖瓣134例)3种机械瓣的临床效果。共随访4 029患者-年，随访过程中均无瓣膜结构的损坏，并提供了良好的血流动

3、力学功能，比较其5年和10年存活率、血栓栓塞率、出血发生率均差异无显著性(P0.05) ，SJM的血栓栓塞率在3种机械瓣中稍低。ATS瓣是新近研制出的一种新型双叶瓣，柏林德国心脏中心Atmaca报告在19941996年期间应用了ATS瓣146例，与同期SJM瓣147例作对比观察4年，除ATS瓣溶血率稍低外，其机械性能，血流动力学指标以及临床结果均与SJM瓣相似。3心脏瓣膜修复术4生物心脏瓣膜的临床应用4.1有支架生物瓣生物瓣临床应用数量在下降，但研究较活跃。英国Chaudhry于19871990年对Carpentier-Edwards(C-E)猪瓣(85例99个瓣)和Bioflo牛心包瓣(85

4、例93个瓣)进行前瞻性随机试验，100%的病例得到随访，最长随访12年，手术死亡率分别为5.9%和2.4%。72例存活11年(猪瓣42例，牛心包瓣30例)，两种瓣膜无论移植在主动脉瓣或二尖瓣部位，均取得满意效果，差异无显著性。法国Howel经过15年随访认为C-E猪瓣较Bioflo牛心包瓣有明显优越性。法国Aupart报告1 349例Perimount心包瓣14年(平均5.07年)的临床资料，10年和14年存活率分别为60%±2%和47%±5%，总计36个瓣膜衰坏，其中24例钙化，12例为瓣叶撕裂。还介绍了应用ethanol防钙化的SJM Epic瓣和应用氨基油酸处理的低支

5、架Mosaic猪瓣临床初步应用结果，这两种瓣膜早期血流动力学良好，中远期效果尚有待观察。意大利Ias报告19831997年间1 252例患者接受1 382个Hancock 型猪瓣临床病理资料，术后3156个月(平均86.5个月)再手术时摘出了21个瓣膜(二尖瓣16个，主动脉瓣5个)，10年内未见到明显钙化，提示应用T6处理的猪瓣有延迟钙化出现效果。4.2无支架生物瓣有支架生物瓣应力集中，易导致瓣叶撕裂和失去功能，所以近几年兴起了无支架生物瓣。无支架生物瓣又有同种和异种之分，Ross手术则应用了自体肺动脉瓣置换主动脉瓣。O'Brien报道19691975年应用抗菌素处理，4保存同种主动脉

6、瓣置换主动脉瓣124例，和19751988年应用冰冻保存的同种主动脉瓣置换主动脉瓣898例，随访28年(随访率99.3%)。主要为原发性主动脉瓣病变，主动脉根部病变，感染性心内膜炎和不适合长期接受抗凝治疗的患者。平均年龄52.2岁，为儿童和青年。随访时将患者分为3组，1组为早期4抗菌素溶液保存瓣膜，作冠状动脉下移植124例；2组为冰冻保存瓣膜作冠状动脉下移植546例；3组为全主动脉根移植352例。早期共死亡3例，死亡率3个组分别为8.9%、2.9%和1.13%。第3组352例主动脉根移植中最后229例无手术死亡。晚期死亡率3个组分别为46.7%、22.3%和3.9%，第3组效果最好。O'

7、;Brien指出现代同种主动脉瓣的冰冻保存和移植技术比较成熟，预计其寿命为15年，15年后再手术率上升。同种主动脉瓣还存在体液和细胞免疫反应，应用免疫抑制剂能否延长其寿命尚需进一步研究。英国Yacoub在同种主动脉瓣移植临床研究中发现，在接受试验的136例(81%)中术后血液中产生了抗瓣膜人类白细胞抗原(HLA)抗体，后者并有增加同种瓣退行性变倾向。提出同种瓣移植后免疫反应的出现是一个值得重视的问题。法国Vincentelli对Medtronic Freestyle和SJM Tononto两种异种无支架猪瓣进行了临床对比研究，前者74例，后者93例。患者平均年龄分别为68±7岁和67

8、±9岁；两组病例95%以上均得到随访，随访时间为170个月，平均30个月，两组血流动力学情况均良好，无瓣膜衰坏；晚期死亡率两组分别为4%和7.5%。奥地利Grabenwoger于19941996年间观察了87例应用自体心包瓣置换主动脉瓣病例，术后平均33个月时摘出了衰坏瓣膜8枚，与异种心包瓣6枚作对比研究，结果发现自体组织瓣无钙盐沉积，无吞噬细胞和异物巨噬细胞浸润，组织相容性好，自体心包组织松散可能与仅用戌二醛作了短暂浸泡，机械性能不稳定有关。异种心包瓣胶原结构比较稳定，有巨噬细胞浸润和钙盐沉积，提示这两种生物瓣衰变的模式不尽相同。德国Walther对1997年以来75例二尖瓣手术患

9、者进行了对比研究，其中37例移植了无支架四叶生物瓣，25例接受了常规二尖瓣置换，23例进行了二尖瓣成形术。3组平均年龄分别为69岁、65岁和61岁。术前心功能分级、左心室功能及术中阻闭冠状动脉循环时间3组之间差异无显著性，术后二尖瓣反流分别为753，手术死亡率分别为110。应用四叶瓣行二尖瓣移植，术后瓣膜开口面积、跨瓣血流速度均较两对照组好，腱索缝于乳头肌上，维持了瓣环与左心室的连续性，B超显示瓣膜活动和功能近似自身瓣膜。叙利亚大马士革大学心血管中心Kabbani于19971998年应用自体肺动脉瓣置换二尖瓣23例，自体肺动脉瓣是在术中按Ross手术方法摘取，套缝入2.5 cm长的涤纶血管内，

10、在瓣膜近端缝一圈心包围脖。移植时将自体肺动脉套管远端缝于切除的二尖瓣的瓣环上，近端将心包围脖缝合固定于邻近的心房壁上；再分别应用同种肺动脉(18例)、同种主动脉(2例)或异种(猪)肺动脉(3例)重建右心室流出道。结果术后发生致死性脑血管意外和感染性心内膜炎各1例，后1例再置换了自体肺动脉瓣；另21例随访17个月(平均8.4个月)，功能良好。Kabbani认为在发展中国家病例因坚持长期抗凝治疗有困难，应用自体肺动脉瓣置换二尖瓣是一个可供探索的方法。4.3Ross手术美国蒙大拿国际心脏病研究所Oury报告了19881999年间的146例Ross手术经验，年龄367岁，平均37岁。其中143例置换主

11、动脉根，3例冠状动脉下移植，其中先天性心脏病占81%，人工瓣膜衰坏7%，风湿性心脏病5%，退行性变4%，感染性心内膜炎3%。平均阻闭冠状动脉时间198分钟(102280分钟)。98%病例得到随访，平均随访时间756天。手术疗效94.4%病例心功能恢复到级，4.9%恢复到级，0.7%为级。术后95.8%病例无或极轻微主动脉瓣关闭不全(01级)，4.2%为2级。术后需安置起搏器4例，右侧心力衰竭1例，肺梗塞1例，自身移植物摘除4例，冠状动脉左主干医源性狭窄1例，早期死亡2例(1.5%)，无晚期死亡。以上结果提示Ross手术是安全的，但必须注意防止以上合并症发生。美国Elkins报告19861999

12、年244例Ross手术，患者年龄1周62岁，平均22岁。中期随访结果：5年和10年存活率分别为98%±2%和86±9%，5年和10年无需再换瓣率分别为98±2%和96%±4%。自身瓣无退行性变、同种瓣无再手术率5年和10年分别为90%±4%和83%±6%，无瓣膜内膜炎、无严重主动脉瓣关闭不全分别为95%±3%和93%±4%。2例自身肺动脉瓣根有动脉瘤形成，瓣膜无退行性变化。以上结果提示Ross手术10年瓣膜退行性变率低，再手术率低；瓣膜有关合并症少，存活质量好。进一步减少自身肺动脉瓣再手术率，要注意与主动脉根大小相

13、匹配。美国Yacoub对应用自身肺动脉瓣87例和同种主动脉瓣83例进行主动脉瓣置换患者作了前瞻性比较，术前条件两组基本类似，年龄都在65岁以下，过去接受过主动脉瓣手术者前者为41%，后者为37%。结果：自体肺动脉瓣组早期死亡1例(1%)，同种主动脉瓣组死亡2例(2%)。随访257个月，平均31个月，每组均有1例晚期死亡。B型超声波提示中度以上主动脉瓣关闭不全均少见，主动脉瓣跨瓣压差(20mmHg)分别为0和14%，术后42个月无主动脉瓣功能不全分别为94.4%和55.7%。2例主动脉瓣再手术均在同种主动脉瓣组。右心室功能两组均有恶化。以上结果提示自身肺动脉移植组优于同种主动脉组，但差异不显著。

14、Yacoub认为应用自体肺动脉置换主动脉瓣在理论上有许多优点，但手术创伤大，涉及2个瓣膜和右心室，还要移植肺动脉瓣代用品，所以要正式评价这两种瓣膜代用品尚有待积累更多资料。O'Brien认为当前生物心脏瓣膜种类繁多，均未达到理想程度，如何在临床上选择应用，提出了以下参考意见(附)。 附按不同年龄选择生物瓣膜参考5组织工程瓣5.1组织工程瓣初步构建情况组织工程瓣是利用组织工程技术，将活细胞种植于瓣膜支架上，制造出一种与受体组织相容性好，有活力但无免疫原性，不需抗凝，耐久性强的生物心脏瓣膜；移植后能支持患者终生；这种瓣膜不仅能为正在成长的患者提供潜在的增长能力，而且可以修复累加的创伤。虽然

15、这是一种理想，但现在已正向这个方向迈进。我国报告了在去细胞的猪主动脉瓣纤维支架上种植鼠活细胞“杂种(Hybrid)瓣”的初步实验结果。德国Hanover心血管中心Steinhoff报告应用酶消化法去除羊心脏瓣膜的内皮细胞和纤维母细胞，制成无细胞纤维支架，随后种植同种纤维母细胞和内皮细胞，替换羊肺动脉瓣(6例)，结果：(1)去细胞成分是完全的，扫描电镜观察基质三维排列保持正常；(2)提示体外种植的纤维母细胞和内皮细胞均生长；(3)植入羊肺动脉瓣部位观察3个月功能正常。以上提示以去细胞的瓣膜纤维支架，应用组织工程技术重建活细胞瓣是可行的。此外，还报告了应用可吸收聚合物为支架，种植纤维母细胞后再种植

16、单层内皮细胞，这种瓣叶已植入羊的肺动脉瓣部位。动物实验证明随着瓣叶支架的降解，种植的细胞可继续生长，并可对植入的瓣叶塑形。这种瓣叶尚不能耐受左心系统压力，远期结果亦有待观察。5.2构建组织工程瓣基础研究美国哈佛大学病理学家Scheon在专题报告中提出，发展组织工程瓣必须加强仿生学的有关基础研究，当前最好从主动脉瓣入手，以便更好特征化正常瓣膜组织结构，了解瓣膜正常发育、结构和功能，包括生长发育过程中细胞种类和细胞外基质生物学行为，瓣膜细胞和组织对机械及各种刺激反应等。英国帝国大学医学院Patricia研究指出人类的心脏瓣膜、心包和皮肤的间质细胞有各自的特征，从瓣膜培养出的间质细胞中60.4%出现

17、SM- actin阳性表达，4%还有SM-myosin阳性表达。心包中的上述阳性表达量不多，皮肤中的间质细胞呈阴性表达，提示心脏瓣膜中的间质细胞较为复杂，有大量肌纤维母细胞存在。分析这类分子表达信号，可以提示肌纤维母细胞对瓣膜功能和出现功能不全中的作用。Roy从人类瓣叶组织中培养出间质细胞并从中提取总RNA，应用RT-PCR检测5-HT，发现对5-HT多种亚型均呈阳性表达，这类受体的存在阐明瓣膜间质细胞对血清素这类物质存在潜在性反应。Hafizi的实验并从人类瓣叶中培养出对5-HT和Ang 反应的间质细胞，5-HT可刺激静止的间质细胞合成DNA，相反Ang 不能刺激间质细胞合成DNA，但可促进胶原的综合，这类反应在瓣膜病变中是有意义的。另外，Roy还指出肌纤维母细胞具有纤维母细胞和骨骼肌细