从指南到共识看格华止在2DM治疗中位课件

1、中世纪 山羊豆（galega officinalis, goats rue) 减少尿糖1918 watanabe: guanidine具有降低血糖效果1920s 使用guanidine治疗糖尿病1950 人工合成双胍类药物（二甲双胍、苯乙双胍、 丁甲双胍），并应用于临床1957 二甲双胍（法国）和苯乙双胍（美国）被批准1970s 大多数国家苯乙双胍销售量飚升1978 绝大部分国家批准使用二甲双胍1995 美国首次批准使用二甲双胍1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010医生支持率医生支持率50年期年期临床首次临床首次使用使用1957糖尿病预防计划糖尿病预防计划（dpp

2、）2002二甲双胍在美国批准上市二甲双胍在美国批准上市1995乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒美国停用美国停用苯乙双胍苯乙双胍1978美国美国“大学联合大学联合糖尿病研究计划糖尿病研究计划”关于苯乙双胍关于苯乙双胍的研究结果的研究结果 1968糖尿病指南：糖尿病指南：二甲双胍为一线药二甲双胍为一线药2000ukpds：二甲双胍治疗后二甲双胍治疗后死亡率死亡率/致残率致残率 1998格华止增加外格华止增加外周糖的利用周糖的利用格华止改善格华止改善 细胞功能细胞功能脂肪组织脂肪组织肌肉肌肉肝脏肝脏胰腺胰腺格华止降低肝糖异生格华止降低肝糖异生减少游离脂肪酸，降低脂毒性减少游离脂肪酸，降低脂毒性格华止格华止改

3、善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗直击产生直击产生2 2型糖尿病的最根本愿因型糖尿病的最根本愿因nice 2型糖尿病的临床指南idf西太区2型糖尿病指南idf全球2型糖尿病指南ada/easd ada/easd 最新共识最新共识bmi 25的患者，二甲双胍是的患者，二甲双胍是常规一线常规一线降糖药物降糖药物bmi 23 kg/m2饮食、锻炼饮食、锻炼和控制体重和控制体重血糖控制不达标血糖控制不达标二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）血糖控制不达标血糖控制不达标增加增加1个或多个药物：噻唑烷二酮、个或多个药物：噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不达标血糖控制

4、不达标增加胰岛素增加胰岛素唯一一线药物唯一一线药物asian pacific recommendations 4th edition 2005饮食、锻炼饮食、锻炼和控制体重和控制体重血糖控制不达标血糖控制不达标增加增加1个或多个药物：个或多个药物：二甲双胍二甲双胍、噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不达标血糖控制不达标增加胰岛素增加胰岛素一线药物之一一线药物之一血糖控制生活方式口服药物治疗-二甲双胍二甲双胍-磺脲类-噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素initiative: prof p home newcastlediabet med 2

5、006; 23: 579-93.oa2 oa2 除非有肾损坏的证据或风险，患者应一开始就使用二甲双胍治疗。除非有肾损坏的证据或风险，患者应一开始就使用二甲双胍治疗。（二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但肾功能受损可能会造成二甲（二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但肾功能受损可能会造成二甲 双胍的蓄积）双胍的蓄积）idf global guidelines 2005 easd/ada 在在diabetes care (2006年第年第29卷卷) 和和diabetologia (2006年第年第49卷卷)上发表最新有关上发表最新有关2型糖尿病型糖尿病治疗的专家共识。治疗的专家共识。 easd/ada一

6、致推荐：一致推荐：患者在一开始就使用患者在一开始就使用二甲双胍（格华止），与生活干预一起作为确诊后的第二甲双胍（格华止），与生活干预一起作为确诊后的第一步治疗一步治疗！ 之后，可以根据之后，可以根据hba1c的变化情况，的变化情况，在第一在第一步治疗的基础上步治疗的基础上加入胰岛素、磺脲类或格列酮药物等其加入胰岛素、磺脲类或格列酮药物等其他药物作为第二步联合治疗，但究竟加用哪种药物最佳，他药物作为第二步联合治疗，但究竟加用哪种药物最佳，尚无定论尚无定论 ada ada 和和 easd easd 有关血糖管理的共识有关血糖管理的共识加基础胰岛素加基础胰岛素加格列酮类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛

7、素强化加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍a1c7%否否是是*加基础胰岛素加基础胰岛素-最有效最有效否否a1c7%是是*加磺脲类加磺脲类-最便宜最便宜a1c7%否否是是*加格列酮类加格列酮类-没有低血糖没有低血糖是是*a1c7%否否加磺脲类加磺脲类a1c7%否否是是*胰岛素强化胰岛素强化a1c7%否否是是*check a1c every 3 months until 7% and then at least every 6 months diabetes care 2006, 29(8):1

8、963-72step1step2 ada 和和easd有关血糖管理的共识有关血糖管理的共识加基础胰岛素加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍a1c7%否否是是*加基础胰岛素-最有效否a1c7%是*加磺脲类-最便宜a1c7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*a1c7%否加磺脲类a1c7%否是*胰岛素强化a1c7%否是*check a1c every 3 months until 7% and then at least every 6 months diabetes care 2006,

9、 29(8):1963-72step1step2二二甲甲双双胍胍贯贯穿穿始始终终全球多个权威指南推荐全球多个权威指南推荐二甲双胍（格华止）作为二甲双胍（格华止）作为生生活方式干预失败后口服降糖的一线首选药物活方式干预失败后口服降糖的一线首选药物 ada/easd ada/easd 最新共识推荐最新共识推荐二甲双胍（格华止）是独二甲双胍（格华止）是独一无二的药物，一无二的药物，与生活干预一起同时作为诊断后即开始与生活干预一起同时作为诊断后即开始的基础治疗。的基础治疗。 为了让广大医生更好的理解为什么二甲双胍为了让广大医生更好的理解为什么二甲双胍（格华止）在（格华止）在2型糖尿病治疗中拥有如此重要

10、的型糖尿病治疗中拥有如此重要的地位，地位，esad 2006 特意安排了一场精彩的辩论！特意安排了一场精彩的辩论！二甲双胍二甲双胍可能导致严重可能导致严重的乳酸性酸中毒的乳酸性酸中毒(1:10000(1:10000）多项研究结果显示：与多项研究结果显示：与其他降糖药比较，无证其他降糖药比较，无证据证明二甲双胍与提高据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关乳酸酸中毒的风险相关 pooled data from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use c

11、onclusion: there is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications risk of

12、 fatal and nonfatal lactic acidosiswith metformin use in type 2 diabetes mellitussystematic review and meta-analysisshelley r. salpeter, md; elizabeth greyber, md; gary a. pastermak, md; edmin e. salpeter, phdarch int med 2003; 163: 2595-2602“无证据证明二甲双胍与提高乳无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关酸酸中毒的风险相关”194项研究荟萃分析项研

13、究荟萃分析 authors conclusions there is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the

14、 study conditionsreviewrisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withmetformin use in type 2 diabetes mellituss salpeter, e greyber, g pastemak, e salpetercochrane database of systematic reviews 2006 issue 3“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”cochrane权威综述权威综述2006年荟萃分析年荟萃分析二甲双胍在干预大血管病变试验中仅

15、有ukpds研究随机、对照试验出现阳性终点，且样本量很少ukpds研究亚组人群都为超重患者二甲双胍在干预大血管病变试验中，除ukpds研究外，还拥有presto研究、cochrane权威综述等研究研究结果显示：二甲双胍对于肥胖和非肥胖患者作用效果相似 2型糖尿病型糖尿病 (t2dm)dpp诊断后年数诊断后年数05-10-51015糖尿病前期糖尿病前期初发初发诊断诊断ukpds微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症prestocochraneadopt（将发表）（将发表）研究研究基线情况基线情况对照组对照组研究结果研究结果n病程病程降低降低 hba1c降低心血降低心血管事件管事件控制控

16、制体重体重胰岛素胰岛素增敏增敏dpp3234igt安慰剂、安慰剂、生活方式生活方式未分析未分析ukpds5102新诊断新诊断2型糖尿病型糖尿病患者患者饮食治疗饮食治疗磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素presto1997合并冠心合并冠心病需要血病需要血运重建运重建胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类未分析未分析未分析未分析 未分析未分析cochrane5259(29个试验个试验)2型糖尿型糖尿病患者病患者安慰剂安慰剂 饮食控制饮食控制其他降糖药物其他降糖药物 终点事件患者百分比终点事件患者百分比传统治疗传统治疗(c)时间（年）时间（年）其它强化治疗其它强化治疗(i)格华止格华止(m)uk prospective d

17、iabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. 糖尿病相关终点事件糖尿病相关终点事件32%0.00237%ns糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 42%0.01720%ns全因死亡全因死亡 36%0.0118%ns心肌梗死心肌梗死 39%0.0121%ns格华止磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值outcomes: cochrane review 2005; issue

18、 3 (saenz et al)研究研究格华止格华止n/n常规常规n/n相对风险相对风险 (确定的确定的)95% ci体重体重(%)相对风险相对风险 (确定的确定的) 95% ci01 任何与糖尿病相关的结果任何与糖尿病相关的结果 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规98/342160/411100.00.74 0.60, 0.90 02 糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规28/34255/411100.00.61 0.40, 0.9403 全因死亡率全因死亡率 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规50/34289/411100.00.68 0.49

19、, 0.93 04 心肌梗死心肌梗死 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规39/34273/411100.00.64 0.45, 0.92 05 中风中风 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规12/34223/411100.00.63 0.32, 1.24 06 外周血管疾病外周血管疾病 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规6/3429/411100.00.80 0.29, 2.23 07 微血管病变微血管病变 ukpds 格华止格华止 vs 常规常规24/34238/411100.00.76 0.46, 1.24 02 0.5 1 2 5 倾向于倾向于格华止格华止 倾向于常规治疗

20、倾向于常规治疗a 血运重建、心肌梗死或死亡随访时间（天）累计无事件比例 a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲双胍治疗二甲双胍治疗n = 887胰岛素和磺脲类药物治疗胰岛素和磺脲类药物治疗n =1110kaplan - meier 分析, p = 0.005死亡死亡 1% 3%*心肌梗死心肌梗死 1% 3%*血运重建血运重建 20%22% 单个终点 二甲双胍 其他kao et al. am j cardiol 2004; 93: 1347-50.糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%ci）0.78 0.65, 0.94 0.73 0.55, 0.97 0.

21、40.60.812利于格华止利于对照治疗p值p0.009p0.035saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 格华止格华止vs磺脲类或胰岛素磺脲类或胰岛素conclusion glycaemic response to metformin in non-obese and obese patients is similar suggesting that an individuals bmi should not influence the choice of oral agent. given the non-

22、glycaemia-related benefits of metformin, it should be used in more non-obese patients than is current practice in tayside, scotlandthe effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulphonylureas in type 2 diabetesl. a. donnelly, a. a. f. doney, a. t. hattersley*, a. d. morns and e. r. pea

23、rson diabet med 2006; 23: 128-133bmi不应该成为影响口服降糖药物的选择因素，不应该成为影响口服降糖药物的选择因素，考虑到二甲双胍（格华止）独立于降糖的益处，考虑到二甲双胍（格华止）独立于降糖的益处，其应比目前更多的应用于非肥胖的患者其应比目前更多的应用于非肥胖的患者decreased mortality associated with the use ofmetformin compared with sulfonylurea monotherapy intype 2 diabetesdiabetes care 2002; 25: 2244-2248all-c

24、ause deathscardiovasculardeaths*sulfonylurea monotherapy cohort is the reference groupj. m. m. evans s. a. ogstona. emslie-smith a. d. morris risk of mortality and adverse cardiovascular outcomesin type 2 diabetes: a comparison of patients treatedwith sulfonylureas and metformindiabetologia 2006; 49

25、: 930-936cohort5730 patients, 1000 deathsmortality5-year survival rate n虽然本人作为二甲双胍辩论的反方出现，但是本人也在服用二甲双胍二甲双胍与其他常规治疗比较，除减少心血管并发症的风险外，还可以：有效降糖的同时控制体重提高胰岛素敏感性vs.安慰剂 vs.饮食 标准均差（95%ci）- 0.97 -1.25, -0.69 -1.06 -1.89, -0.22 -2.0-1.00利于 利于对照治疗p值p0.04p0.034.0vs.磺脲类-0.14 -0.28, -0.01 vs.噻唑烷二酮类-0.28 -0.52, -0.0

26、3 p0.00001p0.01saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 v v 胰岛素胰岛素 标准均差（标准均差（95%ci95%ci）-0.91 -1.44, -0.37 -4.0-2.00利于利于利于对照治疗利于对照治疗p值值p0.00084.0 v v 磺脲类磺脲类-0.45 -0.80, -0.10 p0.01saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966. 有效改善体重指数或体重，优于其他治疗mark e. molitch,et

27、 al. j am soc nephrol. 2003；14: s103s107.(%)(%)时间时间(年年)6.16.05.95.85.70.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.06.2安慰剂安慰剂*p0.001体重改变体重改变(kg)(kg)时间（年）时间（年）0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0420-2-4-6-8安慰剂安慰剂uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. 亚组，平均值亚组，平均值超重患者体重变化（体重变化（kgkg）随机

28、化后时间（年）随机化后时间（年） -5-50 05 510100 02 24 46 68 81010磺脲类磺脲类饮食饮食格列本脲格列本脲胰岛素胰岛素糖化血红蛋白糖化血红蛋白 (hba(hba1c1c) )磺脲类磺脲类饮食饮食胰岛素胰岛素随机分组后时间随机分组后时间( (年年) )中位中位%hba%hba1c1c6 67 78 89 90 02 24 46 68 81 10 0体重体重ukpds磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类格华止格华止 tzd(格列酮类格列酮类) -糖苷抑制剂糖苷抑制剂 fpg (mg/dl)6070607035402030 hba1c (%) 1.02.0 1.52.0 1

29、.01.5 0.71.0 tg升高或无作用 下降下降或无作用 nahdl-cna轻度增加 升高 naldl -c na下降 升高或无作用na体重体重 增加增加下降下降升高升高na 血清胰岛素 增加显著下降 显著下降 无作用 ann intern med. 1999;131:281-303diabetes. 2005 aug;54(8):2404-2414u/mlu/mlpmol/lpmol/l随机化后时间随机化后时间(年年)0 1 2 328.326.524.622.820.9169.8159147.6135.6125.4安慰剂安慰剂血浆胰岛素血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类磺脲类胰岛

30、素胰岛素饮食饮食-50-2502550随机分组后时间(年)中位变化(pmol/l)uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. ukpds标准均差（95%ci）-1.52 -2.09, -0.94 -4.0-2.00利于 利于对照治疗p值2.0p0.000014.0vs.饮食 saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 a a 级证据级证据依据妥善实施，可普遍推广的强有力的随机化对照试验依据妥善实施，可普遍推广

31、的强有力的随机化对照试验(rct)(rct)妥善施行的多中心妥善施行的多中心 rctrct证据源于荟萃分析，证据源于荟萃分析，( (meta-analysismeta-analysis) )依据经质量评估依据经质量评估优良的文献优良的文献无可置疑的非试验性证据，符合牛津大学询证医学中心无可置疑的非试验性证据，符合牛津大学询证医学中心确定的确定的“全或无全或无”规律规律, ,以往全部死亡，治疗后，至以往全部死亡，治疗后，至少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治疗后无死亡少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治疗后无死亡举例：胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒举例：胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒b b级证据级证

32、据实施良好的前瞻性队列实施良好的前瞻性队列( (定群定群) )研究研究(cohort study)(cohort study)-实施良好的前瞻性队列研究实施良好的前瞻性队列研究-登记档案登记档案( (资料资料)(registry)(registry)的研究队列的研究队列实施良好的病例实施良好的病例- -对照研究对照研究c c级证据级证据 对照性差或无对照的研究对照性差或无对照的研究-rctrct，但有，但有1 1、2 2个较重要的或个较重要的或3 3个或更多次要的缺陷，可能影响个或更多次要的缺陷，可能影响结果的有效性结果的有效性-观察性研究，可能有高度偏倚性，例如一病例系列与以往的对观察性研究

33、，可能有高度偏倚性，例如一病例系列与以往的对照系列作比较照系列作比较-病例系列或病例报告病例系列或病例报告 有争议的证据，其影响具支持作用有争议的证据，其影响具支持作用e e级证据：专家共识或临床经验级证据：专家共识或临床经验 a 明确证据明确证据（clear evidence）: 从高质量、有广泛代表性、并有足够检验效能的随机性、控从高质量、有广泛代表性、并有足够检验效能的随机性、控制性临床试验中获得的制性临床试验中获得的. 包括包括: 高质量的多中心试验中的证据高质量的多中心试验中的证据（roc) 从有质量分级的荟萃分析得到的证据从有质量分级的荟萃分析得到的证据(meta analysis) 符合符合“牛津循