《医学免疫学教学资料》免疫缺陷病

1、.(Immunodeficiency Diseases，IDD).免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫免疫功能障碍功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。IDD按发病原因可分为按发病原因可分为:原发性（先天性）免疫缺陷病原发性（先天性）免疫缺陷病 (primary immunodeficiency disease, PIDD)继发性（获得性）免疫缺陷病继发性（获得性）免疫缺陷病 (secondary immunodeficiency disease

2、, SIDD).部分免疫细胞发育异常与免疫缺陷病部分免疫细胞发育异常与免疫缺陷病.PIDD： SCID; T细胞免疫缺陷；细胞免疫缺陷； B细胞免疫缺陷；细胞免疫缺陷； Mo/M和和neutrophil免疫缺陷；免疫缺陷； 补体免疫缺陷。补体免疫缺陷。SIDD: AIDS。.特点特点：T细胞和细胞和B细胞的免疫联合缺陷；细胞的免疫联合缺陷；遗传方式：遗传方式：性联性联(或常染色体隐性遗传；或常染色体隐性遗传；症状症状：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。.特点特点：T细胞和细胞和NK细胞数量减少细胞数量减少 体液免疫缺陷体液免疫缺陷.IL-2R IL-

3、4R IL-7R IL-9R IL-15Rg g - -链链 参参 与与 组组 成成 的的 细细 胞胞 因因 子子 受受 体体共用的共用的 g g 链链IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能因子不能发挥生物学功能胸腺细胞胸腺细胞 NKNK细胞细胞.Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，（性联重症联合免疫缺陷，XSCID） 12岁死亡岁死亡David Vetter.ADA或或PNP缺失导致缺失导致dATP或或dGTP在细胞在细胞内积蓄，对早期内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，细胞发育有毒性作用，使之停滞于使之停滞于pro-T/pro-B阶段。阶段。.GMPA

4、MPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径ADA：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶.Ashanti de Silva, (when 4 years old, 1990), was the first patient to be treated with gene therapy.重症联合免疫缺陷的基因治疗重症联合免疫缺陷的基因治疗 腺苷脱氨酶基因治疗腺苷脱氨酶基因治疗(1990)(1990)。.以以T T细胞缺陷细胞

5、缺陷为主，患者反复发生致命性病为主，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。毒、霉菌、分枝杆菌感染。.1 31 3，4 4咽囊发育障碍，咽囊发育障碍，等发育不全等发育不全2 T2 T细胞数量显著减少；细胞数量显著减少；B B细胞数量正常，功能缺陷细胞数量正常，功能缺陷3 3 胚胎胸腺移植治疗有效。胚胎胸腺移植治疗有效。Fish mouth.裸鼠为天然的裸鼠为天然的T T细胞缺陷动物模型细胞缺陷动物模型.CD3CD3缺失引起缺失引起T T细胞活化缺陷细胞活化缺陷, , T T细胞应答缺陷细胞应答缺陷. .2 2 ZAP-70ZAP-70缺陷缺陷患患者者CD4+CD4+细胞数细胞数量正常量正常

6、, ,而而CD8+CD8+细胞缺失。细胞缺失。fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2IL-2基因基因 IL-2RIL-2Ra a基因基因CD4TCRLCK PI-3kCD45CD28CD3TCRTCR信号转导信号转导TCR signal transduction.3、HLA表达障碍表达障碍Defects in HLA gene expressionHLA-II基因基因调控子突变导致调控子突变导致II类类HLA分子表达障碍，分子表达障碍，患者患者M、B细胞不表达细胞不表达II类类HLA分子，也称分子，也称裸淋巴裸淋巴细

7、胞综合征。细胞综合征。CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏分化发育障碍，患儿缺乏CD4+T。 如果如果HLA-I分子分子表达障碍，将缺乏表达障碍，将缺乏CD8+T。. B B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。产生抗体。.：位于位于X染色体的染色体的Btk（B cell tyrosine Kinase)基基 因突变，祖因突变，祖B、前、前B细胞基本正常，但不能向成熟细胞基本正常，但不能向成熟B细细胞分化胞分化 。：外周外周B B细胞和浆细胞数量极少细胞和浆细胞数量极少，血清，血清I

8、gGIgG含量含量很低；很低；T T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。. AlbuminGlobulinABCa a1a a2 b b g g.)最常见的选择性最常见的选择性Ig缺陷，缺陷，IgG、IgM、IgE正常或略高；正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；易发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。常染色体显性或隐性遗传常染色体显性或隐性遗传. 病因：病因：CD40L基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍特点：特点：IgG、IgA含量极低，含量极低，IgM偏高偏高，多为自身抗体。，多为自身抗体。表现

9、：易发生胞外菌感染和机会感染。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。.neutrophil ）Mo/M、 Neu为天然免疫应答的主要效应细胞为天然免疫应答的主要效应细胞.病因：病因：G-CSF基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于表现：外周血中性粒细胞低于200个个/毫升，出毫升，出 生一个月后出现各种细菌的反复感染。生一个月后出现各种细菌的反复感染。.病因：病因：CD18基因突变，基因突变，LFA-1、CR3和和CR4缺陷缺陷。表现：部分调理作用缺陷；表现：部分调理作用缺陷； 免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷； Th与与APC、CTL/N

10、K与靶细胞间的作用缺陷；与靶细胞间的作用缺陷； 反复感染反复感染.中中 性性 粒粒 细细 胞胞 的的 渗渗 出出 过过 程程 毛细血管内皮细毛细血管内皮细胞胞侵入细菌侵入细菌附壁附壁粘着粘着游出游出ECEC.又称为迟钝白细胞综合症又称为迟钝白细胞综合症（lazy-leukocyte syndrome)。 病因：趋化因子受体基因突变或缺失。病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对表现：中性粒细胞对C5a等无反应，等无反应， .病因病因：还原型辅酶还原型辅酶II氧化酶（氧化酶（NADPH)系统基因系统基因缺缺 陷，细胞呼吸暴发受阻。陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：胞内杀菌功能减弱，反复慢性

11、感染，刺激表现：胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，刺激 CD4+T细胞，形成肉芽肿。细胞，形成肉芽肿。.细胞色素细胞色素b b558558细菌细菌黄素蛋白黄素蛋白吞噬体吞噬体细菌细菌吞噬体吞噬体中性粒细胞中性粒细胞NADPH HNADPH H+ +NADPH HNADPH H+ +e e- - +O+O2 2O O2 2- -H H+ +H H2 2O O2 2正常吞噬细胞正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（慢性肉芽肿病（CGDCGD）. 补体成分补体成分 临床表现临床表现 补体调节成分补体调节成分 C1INH C1INH 遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿（补体持续

12、活化与消耗）（补体持续活化与消耗） DAFDAF（CD55CD55）/MIRL(CD59)/MIRL(CD59) 阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）阵发性夜间血红蛋白尿（溶血） 补体固有成分补体固有成分 C1C1、C2C2、C4 C4 免疫复合物病，免疫复合物病，C2C2缺陷与缺陷与SLESLE相关相关 C3C3 反复化脓性细菌感染反复化脓性细菌感染 MACsMACs（C5-8C5-8） 脑膜炎球菌感染脑膜炎球菌感染.遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿Hereditary angioedema.Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合征获得性免

13、疫缺陷综合征 AIDS.AIDS是一种传染病是一种传染病传染源：传染源：HIV携带者和携带者和AIDS患者患者传播途径：传播途径：（1）性接触）性接触 （2）血液）血液 （3）母婴垂直传播）母婴垂直传播临床表现：临床表现： Hodgkins 淋巴瘤淋巴瘤 （一）概述（一）概述.HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞 CD4T细胞 单核巨噬细胞 树突状细胞 神经胶质细胞.gp120: 结合CD4分子gp41: 结合趋化因子受体 （coreceptor).CD4+T细胞为何减少？1. HIV直接杀伤靶细胞 2. HIV的间接杀伤作用3.病毒诱导细胞凋亡 .1)1)病毒出芽导致细胞被破坏病毒出芽导致

14、细胞被破坏直接杀伤直接杀伤.Un-infected CD4 +TGp120 -2) Cell fusionInfected CD4+ Tcell Gp120 +细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡.病毒抗原病毒抗原.游离的游离的Gp120结合结合CD4 抗原，使没有感染的抗原，使没有感染的CD4 细胞看着象感染细细胞看着象感染细胞，补体介导溶解胞，补体介导溶解可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失.（三）、（三）、HIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答特异性体液免疫应答 HIV 感染312周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。 体液免疫在抗HIV感染中的作

15、用十分有限。中和抗体抗p24壳蛋白抗体抗gp120和抗gp41抗体：可通过ADCC 效应杀伤病毒感染靶细胞.Specific HI to HIV.特异性细胞免疫应答 CD4+Tcell immune response： As the central cells of immune system, CD4+T cells plays a vital role in specific immunity to HIV CD4+Th1. CD8+Tcell & CTL is the most important immune cell to HIV. 90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。 . 感染急性期，高病毒血症 (as detected by HIV Antigen and HIV-RNA assays). 感染潜伏期，病毒量减少(set-point) 。HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿 最终，CD4+T不断减少，导致AIDS的发生