糖尿病肾病治疗是综合治疗过程系列

1、糖尿病肾病的治疗研究进展糖尿病肾病的治疗是综合的治疗过程。目前 , 临床上糖尿病肾病治疗主要包括早期诊断，理想的降血糖、降血压，血管紧张素转换酶抑制剂和 血管紧张素受体拮抗剂的应用，脂代谢异常的调节和低蛋白饮食等， 当糖尿病肾病发展至终末期时血液透析和肾移植是主要的有效治疗手 段。随着对糖尿病肾病发病机制研究的不断深入， 新的治疗措施将不断关键词 糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病媒体报道糖尿病肾病治疗新进展发表者：冯少尊 （访问人次： 539） 糖尿病肾病的防治措施主要包括以下五个方面： 控制高血糖： 2 型糖尿病患者胰岛素强 化治疗一定要慎重； 治疗高血压：糖尿病患者理想的血压水平为 120

2、80 mmHg （16 10.7 kPa）； 血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ ARB） 和钙通道阻滞剂是糖尿病患者高血压治疗的首选药物； 低蛋白饮食； 避免使用肾毒性 药物。1. ACEI 和 ARB 肾脏保护的作用机制（1）有效降低系统高血压，同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，降低球内高压，从而 减轻肾小球损伤；（2 ）Ang 能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大分子物质通透性。ACEI与 ARB阻断了 Ang 的效应，故能减少尿蛋白的滤过；（3）抑制肾组织局部多种细胞因子，如PDGF、 TGF-1 产生，从而抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ ECM）蓄

3、积，延缓肾纤维化进展。2. ACEI 与 ARB 阻滞 Ang 的机制不同ACEI通过阻滞 ACE使 Ang向 Ang 转化减少，可抑制所有 AT1、AT2 受体效应，并加强 KKS作用，使缓激肽（ BK）降解减少。 ACEI 不能阻止 RAS非经典途径产生 Ang，长期 A CEI 治疗可发生 “ AC脱E 逸 ”现象。ACEI 可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管 作用的 Ang- （ 1 7）水平增加。 ARB则完全阻断 Ang与 AT1 受体结合的效应，同时增 强 AT2 受体结合后效应（有利于降压）， AT2 受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓 激肽水平升高，但程度较

4、ACEI 明显微弱。3. ACEI 与 ARB 肾脏保护作用的临床研究（1） ESPIRAL 试验对 241 例原发性肾脏病伴血清肌酐进行性增高患者，进行随机、开放、多中心研究，随访 3 年以上。结果显示， 福辛普利（1030 mg）组终点事件发生率为 21%（硝苯地平组 36%）， 福辛普利组蛋白尿减少 57% （硝苯地平组 7% ），福辛普利组显著减少肌酐翻倍，使需要 透析的危险性下降 44% 。（2）REIN 试验 是一项前瞻性、 安慰剂对照临床试验。 352 例以持续蛋白尿为特征的慢性肾脏病患者， 根据 基础蛋白尿水平分组并分别给予雷米普利和安慰剂治疗。 结果发现， 雷米普利可显著延缓

5、大 量蛋白尿组的 GFR 下降，并减少蛋白尿和进展至终点的危险性。（3）RENAAL 试验是 ARB 治疗 2 型糖尿病肾病的大型临床试验，也是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔 占 17% ），研究对象为 29 个国家 250 个中心的 1513 例 2 型糖尿病和蛋白尿患者，随访 4 年。研究结果显示，氯沙坦可使 Scr翻倍的危险性下降 25% ；ESRD的危险性下降 28% ；E SRD或死亡的危险性下降 20% 。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降 35% ，综合终点的危 险性下降 16% 。（4）MARVAL 试验对 332 名有微量白蛋白尿伴或不伴高血压的2 型糖尿病患者随机给予缬沙

6、坦或氨氯地平治疗。结果证实在血压控制相同程度下，缬沙坦比氨氯地平在减少 2 型 DM 患者的 UAE 方面 更有效。（5 ） IRMA 试验给予 590 例 2 型糖尿病、微量白蛋白尿患者以伊贝沙坦150 mg 和 300 mg 治疗。结果发现主要事件分别下降 5.2% 和9.7% ，尿白蛋白排泄率则分别下降 6%和 46% 。进一步证实 药物剂量增加，降尿蛋白的效应增强。（6 ） COOPERATE试验 一项在日本 263 例非糖尿病慢性肾病患者中进行的随机对照研究，随访 3 年研究表明， AC EI和ARB联合用药组进展至终点事件的仅为11% ，单用 ACEI组或ARB组均为 23%，而不

7、良反应与单用药组相比无明显差异。发表于： 2010-04-25 13:31关键词 ：糖尿病肾病 血脂代谢紊乱 心血管疾病糖尿病肾病（ DN）是糖尿病重要微血管并发症，其病理特征性表现，为肾小球周边部位出现嗜酸 性 K-W结节，是糖尿病性肾病具有诊断意义的改变。但仅出现于约10 20 的糖尿病性肾病患者。糖尿病性肾病其他病理改变特点包括肾小球基膜增厚，肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多 所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10 年以上者约 50并发糖尿病肾病，每年新增终末期肾病中，糖尿病导致者所占比例逐年增高。目前，糖尿病的治疗主要在两方面：诱发 因素的控

8、制和 DN发展中关键环节的阻断。近年关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗糖尿病肾病的研究较多。其外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶C- 抑制剂被认为有一定的肾脏保护作用，基因治疗亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。1 ACEI 及血管紧张素受体 1 拮抗剂（ AT1 拮抗剂）血管紧张素（ Ang）是活性最强的内源性缩血管物质之一。 Ang在 DN中的作用，较早的研究 着重于血流动力学方面。认为肾素 - 血管紧张素系统（ RAS）的局部激活引起 Ang增加导致肾小球高滤过、球内高压。 最终致肾小球硬化。 近年 Ang引起的非血流动力学因素在 DN发病机

9、制中的作用也越来越受到 重视。较为突出的是 Ang能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子 （ TGF- 1）是重要因子。糖尿病时，血糖糖化产物Ang，低密度脂蛋白，二酰甘油等含量增加，以及血流动力学改变均可使用 PKC（蛋白激酶 C）活化进而引起 TGF- 和 MAP（K 丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高1 。目前认为 TGF- 基因启动子含有活化素结合蛋白 -1（AP-1）的结合位点、 PKC可使 AP-1 增加，后者与 TGF- 基因启动子相应位点结合，从而调节 TGF- 的表达 1 。另外有实验发现 Ang还抑制胶原酶这一方面起 到抑制基质降解，系膜扩张的作用。大

10、量的临床研究证实ACEI 可用糖尿病肾病的不同时期，对糖尿病患者肾脏起到保护作用。 临床观察分别发现， ACEI 不仅可以逆转糖尿病肾病最初的肾小球高滤过状态而不依 赖于血压下降。而且还可以降低或阻止糖尿病患者的微量的蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI 也可以延缓其肾功能的进一步恶化。近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1 拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用。单独使用 ACEI或 ARB，并比较二者的疗效差异无显著性 2。联合应用 ACEI和 ARB可以 有效地减少蛋白，效果比增加单一药物的更好2 。Ang在肾脏损害中扮演着重要的角色。而Ang的所有生理和病理作用主要通过 AT1

11、受体拮抗剂能抑制 Ang与 AT1 受体的特异性的结合 3。具有较好的减轻 肾组织增生， 减轻肾肥大作用； 并具有明显的降压和减少蛋白尿作用， 延缓了糖尿病肾病的进展 4 ，是目 前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。2 他汀类降脂药糖尿病早期伴随着血脂代谢紊乱主要表现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，高密度脂蛋白胆固醇（ HDL）降低，载脂蛋白 apoB和 apoA升高，众所周知，富含甘油三酯的VLDL有强大的致动脉粥样硬化（atherosclerosis,As ）作用，局部肾小球硬化与 As 组织学的相似性提示 VLDL也参与肾脏疾病的发生， 而肾小球硬化早期的一个重要表现就单核 / 巨噬

12、细胞的浸润。然后吸收过多脂质形成泡沫细胞，而单核 / 巨 噬细胞的浸润受单核细胞趋化蛋白 -1 （MCP-1）等细胞因子的调控 5。关于高脂血症与肾脏损害的关系， 氧化低密度脂蛋白（ ox-LDL）与单核 / 巨噬细胞系起着关键作用。 ox-LDL 能诱导体外培养的肾小球内皮细 胞产生细胞间黏附子分子 -1 （ ICAM-1）促进血循环中单核 /巨噬细胞与内皮细胞黏附。这些黏附的单核 / 巨 噬细胞进一步向肾小球系膜区游走、 浸润， 积聚可能是肾损害发生发展的重要环节6 。还有学者认为糖尿病血脂异常尤其是增高的 ox-LDL 能增加氧自由基的产生促进肾小球内过氧化物阴离子的生成加速糖尿病 肾病

13、的进展。已有研究发现 HMG-CoA还原酶抑制剂对于糖尿病肾病能起到积极的防治作用。涉及的机制通过抑制高糖刺激的 RAS-MAPK级联信号传递系统活性而抑制 TGF- 的表达，通过 TGF- 表达的下调减少 细胞外基质的合成，最终延缓糖尿病肾病的进展 7。羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制（ HRI）对单核 / 巨噬细胞的作用主要表现为两方面：（1）抑制循环血中单核 / 巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集。研究发现HRI 可抑制 ox-LDL 诱导的外周血单核细胞对内皮细胞的黏附， 这一作用是通过下调黏附因子 CD116/CD18的表达实现的， 甲羟戊酸可对抗此抑制作用。 （ 2） HRI抑制单核巨噬细

14、胞对 LDL的氯化修饰。 有研究发现 HRI可通过抑制与 NADPH氧化酶密切相关 p21Rac 蛋 白的异戊二烯化， 抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物使之对 LDL 行氧化修饰的能力下降 7。由于 LDL 只有通过氧化物修饰成为 ox-LDL 才能为巨噬细胞的清道夫受体高效摄取，因此HRI 的抗氧化作用对于最终减产泡沫细胞的形成具有重要意义 7。3 抗氧化剂葡萄糖诱导的氧化应激也是糖尿病并发症发病机制的一种学说。有学者认为糖尿病患者可致自由 基增多和抗氧化防御能力下降并构成微血管病变发生的可能原因之一。对氧磷酸酶（PON）是 90 年代以来发现的与糖尿病及其血管并发症发生有关的一类芳香酯酶

15、。PON基因位于 7q21.3-22.1 编码 355个氨基酸组成的酶蛋白， PON酶蛋白以 HDL为载体与 HDL中的载脂蛋白 apoA-1 结合能保护 LDL，使其免受氧化修 饰，同时降低体内氧化型低密度脂蛋白（ ox-LDL ）的水平，并且能破坏 ox-LDL 中溶血磷脂，因此具有血 管保护作用 8。糖尿病患者体内氧化应激增强， 消耗大量的磷酸烟酰胺腺嘌呤二核甘酸 （ NADPH），而 NADPH 又是维持还原型谷胱甘肽的重要供氢体， 因此 2 型糖尿病患者体内清除过氧化物的能力下降8 。以维生素E为例， D-TocopheroL （TOP）是维生素 E活性最强的形式，它能清除氧自由基并

16、终止自由基的链反应。是一种强大的生物抗氧化剂。维生素 E 通过增加二酰基甘油（ DAG）激酶活性，促使 DAG转化为磷脂酸， 降低 DAG水平，下调蛋白激酶（ PKC）活性，从而对肾脏有保护作用。有实验表明，牛磺酸能明显抑制糖 尿病大鼠肾脏氧化应激反应和 AGEs的形成 9，此外谷胱甘肽作为一种抗氧化剂也加入对糖尿病肾病防治 的研究中。4 噻唑烷二酮噻唑烷二酮（ TZD）是一类胰岛素增敏剂，通过与过氧化物增殖因子激活受体（ PPPA）结合而发挥作用，纠正糖尿病患者的糖代谢及脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，目前已用于 2 型糖尿病的治疗。其 中以对曲格列酮研究为多。研究表明，曲格列酮能显著下调高表达

17、的TGF- 1，同时肾小球病理改变减轻，尿蛋白明显减少。从而提示罗格列酮可直接或间接通过降低TGF-1 表达减轻糖尿病大鼠肾脏改变 10，噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、赛格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前临床 已不用。 TZDs的抗细胞增生作用主要由 PPARr介导，然而越来越多的文献表明， TZDs产生的药理作用不 完全依赖于 PPARr。目前研究表明，丝裂原激活蛋白激酶（MARK）信号途径在系膜细胞增生方面起了关键作用。 TZDx 通过激活 PPARr，抑制血清反应元件（ SRE）介导的 c-fos 基因的转录活化而抑制系膜细胞增 生，导致 c-fos 、cyclin

18、D1 蛋白的表达减少。此外，同时有 MAP激酶通路的上游和下游使用抑制剂能增强 抗系膜细胞增生的作用。 这提示我们可以通过联合用药， 使 TZDs 更好地发挥抗系膜增生， 保护肾脏作用 11。 5 内皮素拮抗剂内皮素（ ET）是体内最强的血管收缩物质，肾内许多细胞都集合成和分泌，ET-1 是其主要成分。通过 A受体（ ETAR）和 B受体（ ETBR）发挥其调节肾血管和系膜细胞张力，促进细胞增生及基质形成，抑 制肾髓质水钠重吸收作用。糖尿病状态下，肾组织中ET 的合成和分泌增加，从而促进肾内细胞生长，增殖、肥大以及细胞外基质的分泌 12。有研究结果表明， ET 系统的异常参与了糖尿病高血压大鼠

19、的肾脏病 变，非选择性内皮素受体阻滞剂（ bosentan ）可能通过干预 NF-KB、NF-KB-1-P21、P27 通路实现其对糖 尿病高血压大鼠的肾脏保护作用，从而为临床延缓DN进展提供了另一条可能的途径 12，有实验表明，bosentan 加 amlodpine 可使 TGF- 显著下降。而 TGF- 是一种重要的损伤介质，可抑制细胞增生，促进 细胞肥大和细胞外基质的积聚，在肾脏纤维性病变中起主要作用，其认为在糖尿病高血压大鼠中 ET 系统 的异常参与了肾脏病变， bosentan （波生坦）合用 amlodinpiue （氨氯地平）具有明显肾脏保护作用，其 疗效与 ACEI类药物相类

20、似。从而为临床延缓肾脏病的进展提供了另一条可能的途径 13。6 蛋白激酶 C- 抑制剂蛋白激酶 C- 是一种在糖尿病肾病起重要作用的信号分子和 RAS系统在肾脏相互关联密切； PKC- 可以被近端肾单位的血管张素所刺激， ACEI降低因糖尿病肾病而升高的肾小球 PKC- 水平。大 鼠模型上的 PKC- 抑制剂消除血管紧张素对肾小球入球小动脉的缩血管作用，显示PKC- 高活性与血管紧张素之间有一种联系，其他重要的代谢物，如糖基化终末产物（AGEs）或氧化应激与 PKC- 有联系，因为有研究显示糖基化终末产物 （ AGEs）或氧化应激也可以激活 PKC-。PKC- 抑制剂 ruboxistauri

21、n （LY333531）是目前唯一的 PKC- 抑制剂，通过大鼠实验表明， ruboxistaurin 降低升高的肾小球细胞外 基质（纤维坏死物和型胶原） 和 TGD-1 水平，此外升高的尿白蛋的排泄率也降低， 最终 ruboxistaurin 使糖尿病肾小球升高的 PKC活性恢复正常 14 。PKC- 是一种在糖尿病相关肾病起重要作用的信号分子抑 制 PKC- 的表达。动物实验证实 PKC- 抑制剂能够阻止糖尿病肾病 14 。对人的糖尿病肾病效果需进一 步试验。7 基因治疗基因治疗是指应用基因工程技术和分子遗传学原理，以外源性的基因物质代替或拮抗某一错误基 因以达到预防或治疗疾病的目的，它能

22、修改特殊的基因。可望彻底治愈某些疾病。糖尿病肾病目前为 1 型 糖尿病，主要治疗方法是使用胰岛素及胰岛移植，但是胰岛素的应用不能阻止糖尿病肾病及其心血管并发 症的发生；胰岛移植则由于免疫反应最终导致胰岛丧失，人们尝试对 1 型糖尿病进行基因治疗，如转入胰 岛素基因，保护 B 细胞的因子，拮抗一系列炎性细胞因子和免疫调节因子，阻止对胰岛自身免疫损伤，诱 导胰岛细胞再生，恢复胰岛素的生成，相应地改善患者肾脏病变的预后。血管内皮生长因子（VEGF）一种 促血管生成的生长因子的 DNA颗粒，通过对血管生成作用，对治疗糖尿病伴肾血病变可能有一定作用。但 应小心的是长期应用 VEGF可能诱发肿瘤，加重糖尿

23、病性视网膜病变 15。基因治疗是现代医学领域的研究 热点，与药物或重组蛋白等治疗相比较，理论上有许多优点，治疗持续性，能彻底治愈某些疾病，产生的 蛋白更类似正常机体产生的蛋白，生产工艺简单，成本低，有更大的发展潜力，有望成为治疗糖尿病肾病 的重要手段。【参考文献 】1 李远思，叶山东 . 糖尿病肾病的重要致病因子转化生长因子. 国外医学 ?泌尿系统分册，2003，23（4）： 422-425.2 谢迪，张训 . 血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂在慢性肾脏疾病中治疗中的 应用.国外医学 ?泌尿系统分册， 2004，24（4）：549-552.3 叶华茂 . 血管紧张素受体拮抗剂和血管

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