肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病的应用专家共识

1、肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会1 前言 肾上腺素能受体阻滞剂 （ 阻滞剂 ）自 20世纪 60 年代以来已广泛应用于临床医学的 各个领域，尤其心血管疾病的防治，其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理及医学奖。 在心力衰竭 （HF）、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中 阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。 随着研究的深入和应用的普及，尤其近百项大型临床研究结果的公布，为恰当评价 阻滞剂治疗心血管疾病的疗效和方法提供了大量的证据， 也引起了更为深入的讨论和争 论。在充分肯定 阻滞剂对心血管疾病的良好

2、疗效、降低心原性猝死发生率和改善预 后的同时，也认识到此类药物的不良反应和局限性。一些学者认为 阻滞剂并不适合 作为高血压治疗的一线药物，需对适用人群作出较严格的限定；一些研究提示慢性 HF 的治疗中并非各种 阻滞剂均能产生同样有益的效果， 阻滞剂明显不具有类效应性。 如何长期维持应用 阻滞剂，并把握其适当的剂量，也是临床医师和患者遇到的一个 实际的难题。初步的流行病学调查表明，与国外同道相比，我国医师 阻滞剂的临床 使用率偏低，剂量偏小，差距明显。面对上述的实际状况和针对 阻滞剂的不同的认识，我国的临床医师需要获得正确的 信息和指导，规范 阻滞剂在心血管疾病领域的应用。本着这一良好的愿望，我

3、们复 习了现有的临床证据， 结合我国的实践和经验， 制订这一“ 阻滞剂在心血管疾病临床 应用的专家共识”（简称共识），旨在提高我国医师应用 阻滞剂治疗心血管疾病的 水平，造福于心血管疾病患者。本共识按照国际通用的方式，标示了 阻滞剂应用的推荐类别和证据水平分级。推荐 类别：类为已证实和（或）一致认为有益和有效；类为疗效的证据尚不一致或有争 议，其中相关证据倾向于有效的为a 类，有效证据尚不充分的为b 类；类为已证 实或一致认为无用和无效，甚至可能有害。证据水平分级：证据来自多项随机对照临床 试验或多项荟萃分析为证据水平 A；证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究为B级；证据来自小型研究或专家

4、共识为 C级。2 阻滞剂的药理学2.1 定义和分类 【1】2.1.1 定义 阻滞剂选择性的结合 肾上腺素能受体， 竞争性、 可逆性拮抗 肾上腺素能刺激物对各器官的作用。 人体交感神经活性主要由 1和 2受体介导，不同组织和脏器内 1 和 2 受体分布不一 （表 1）。由抑制交感神经紧张活动和各组织 受体兴奋的反应，可解释 阻滞剂的药理作用。 所以， 阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小， 当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。表1 1和2受体组织分布及其介导的生理作用组织受体作用心脏 - 窦房结1， 2加快心率心脏 -房室结1， 2加快传导心脏 -心房1， 2增强收

5、缩、心脏 -心室1， 2增强收缩、传导和心室起搏点自律性动脉2血管扩张静脉2血管扩张骨骼肌 2血管扩张，收缩力增强，糖原分解， K 摄取肝2糖原分解，糖异生胰（ 细胞）2胰岛素和胰高血糖素分泌脂肪细胞1脂肪分解支气管2支气管扩张肾1分泌肾素胆囊和胆管2松弛膀胱逼尿肌2松弛子宫2松弛胃肠道2松弛神经末梢2促进去甲肾上腺素分泌甲状旁腺1， 2甲状旁腺素分泌甲状腺2T4 T3 转变2.1.2 分类 阻滞剂可分为：（1）非选择性：竞争性阻断 1和 2肾上腺素能受体；（2）1选择性：对 1 受体有更强的亲和力（表 2）。选择性为剂量依赖，大剂量使 用将使选择性减弱或消失。但有些 阻滞剂具有微弱的激活反应

6、称之为内在拟交感活 性，能同时刺激和阻断 肾上腺素能受体。一些 阻滞剂具有外周扩血管活性，介导 机制为阻断 1 肾上腺素能受体（如卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔），或激活2肾 上腺素能受体（如塞利洛尔），或与肾上腺素能受体无关的机制（如布新洛尔、萘比洛 尔）。 阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性：（1）脂溶性 阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并 在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首过效应），口服生物利用度低（10%30%）, 当肝血流下降（如老年、 HF、肝硬化）时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进入中枢神经系统。（2）水溶性 阻滞剂（如阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物

7、从肾 脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降（老 年、肾功能障碍）时，半衰期延长。表2 常用阻滞剂的药理学分类种类内在拟脂溶性扩张 外口服剂量 范围交感活 性周血 管非选择性 阻滞剂卡替洛尔(carteolol)+低02.5 20 mg，12 次/d纳多洛尔（nadolol）0低040 320 mg，1 次 /d喷布洛尔(penbutolol)中02080 mg，12 次/d吲哚洛尔(pindolol)高01040 mg，2 次 /d普萘洛尔(propranolol)0高040 180 mg，2 次 /d索他洛尔（sotalol）0低040 160 mg，2

8、次 /d噻吗洛尔（timolol）0高05 40 mg，2 次 /d选择性 1 阻滞剂美托洛尔(metoprolol)0高050 100 mg，12 次/d醋丁洛尔(acebutolol)中0200800 mg，12 次/d阿替洛尔(atenolol)0低025 100 mg，1 次 /d倍他洛尔0中0(betaxolol)520 mg，1 次 /d比索洛尔(bisoprolol)0中02.5 10 mg，1 次 /d塞利洛尔(celiprolol)中200600mg，1 次 /d艾司洛尔(esmolol)0低0只能静脉 给药萘比洛尔(nevibolol)02510.0 mg，1 次 /d1

9、和阻滞剂布新洛尔(bucindolol)中25 100 mg，2 次 /d卡维地洛(carvedilol)0中3.125 50 mg，2 次 /d拉贝洛尔(labetalol)低200800mg，2 次 /d阿尔马尔(almarl)0中5 15 mg，2 次 /d注：资料来自国外，仅供参考。国内应用宜采用中等或偏小剂量 由于不同 阻滞剂对于不同亚型的 肾上腺素能受体亲和力不同， 对同一受体产生的 内在拟交感活性不同，对 受体的阻断能力不同，且一些次要特性如药物溶解性和药 理学特点等也不同，因此，不同的 阻滞剂对心血管疾病治疗效应有所区别，即不具 有类效应，而在 HF 患者中更显示出各种 阻滞剂

10、之间的差异。2.2 药代动力学特点 (2) 阻滞剂口服后自小肠吸收， 但由于受脂溶性高低及通过肝脏时首过消除的影响， 其生 物利用度差异较大，例如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，生物利用度低；而吲哚 洛尔，阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原型从 尿中排泄。水溶性高的药物，如阿替洛尔主要以原型从肾脏排泄(表 3 )表3 部分阻滞剂的药代动力学特点项目普萘 洛 尔噻吗洛尔吲哚洛 尔阿替洛尔美托 洛尔拉贝洛尔比索洛 尔倍他洛尔卡维地洛阿尔马尔t 1/2 (h )3.4 4.5静注2.53.13.25.5口服2525256934101620141012首过效应(%)6

11、07025301013010506060<10口服生物 利用度 %）30307587955060405033>9080903085血浓度达峰时间（h）1323152240.5 1.5121.7 3.0242血浆蛋白结合率（%）8095108040603401250509591主要消除器官肝肝肝、肾肾肝肝肝、肾肝肝肝、 肾由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。临床应用 阻滞剂须注意剂量个体化， 口服同剂量 阻滞剂的患者， 其血药浓度可相差甚大。2.3 药理学及作用机制 【3-5 】 阻滞剂作用机制复杂， 尚未完全阐明， 不同药物的作用机制可能有很大差别。

12、 对抗儿 茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过 1 受体介导的心脏毒性作用， 是此类药物发 挥心血管保护效应的主要机制。其他机制还有：2.3.1 抗高血压作用与此类药物降低心输出量、 抑制肾素释放和血管紧张素产生、 阻断能增加交感神经末 梢释放去甲肾上腺素的突触前 受体，以及降低中枢缩血管活性等作用有关。2.3.2 抗心肌缺血作用减慢心率、 降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少；心率减慢导致舒张期延长可 增加心脏血液灌注。2.3.3 阻断肾小球旁细胞 1 受体，抑制肾素释放和血管紧张素、醛固酮的产生，亦 即对肾素 - 血管紧张素 -醛固酮系统（ RAAS）也有一定的阻断作用。2.3.4 改

13、善心脏功能和增加左心室射血分数（ LVEF） 阻滞剂改善心脏功能是由于减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张 期灌注时间，减少心肌氧需求，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心 肌能量代谢，上调 肾上腺素能受体，以及降低心肌过氧化应激。2.3.5 抗心律失常作用 此类药物具有心脏直接电生理作用，可减慢心率，抑制异位起搏点自律性，减慢传导和 增加房室结不应期。还通过下调交感活性和抗心肌缺血，提高心室颤动阈值，改善压力 反射，以及防止儿茶酚胺诱导的低钾血症等发挥作用。此外， 阻滞剂还能抑制 肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集， 减少对粥样硬化斑块的机械应激，防止斑

14、块破裂，促进 肾上腺素能通路重新恢复功 能，改变心肌基因表达如肌质网钙 ATP酶 mRNA和 肌球蛋白重链 mRNA的表达增加， 肌球蛋白重链 mRNA的表达下降。 最后，某些 阻滞剂如卡维地洛还有显著的抗氧化 和抗平滑肌细胞增殖作用。2.4 不良反应 1-2总体而言， 阻滞剂耐受较好，但也可发生一些严重不良反应，尤见于大剂量应用时。2.4.1 心血管系统 阻滞剂减慢心率、 抑制异位起搏点自律性、 减慢传导和增加房室结不应期， 因此可造 成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者， 罕见 于高交感活性状态如急性心肌梗死 （AMI）静脉用药或慢性 HF口服用药。 阻滞

15、剂阻断 血管 2 受体， 受体失去 2 受体拮抗从而减少组织血流， 可出现肢端发冷、 雷诺综 合征，伴严重外周血管疾病者病情恶化等。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言， 阻滞剂的临床益处更为重要。有血管扩张作用的 阻滞剂或选择性 1 阻滞剂则此 种不良反应不明显。 阻滞剂也能增加冠状动脉紧张度，部分源于失去 2 受体拮抗、 受体介导的缩血管作用。2.4.2 代谢系统胰岛素依赖型 （1型）糖尿病患者使用非选择性 阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症 状（如震颤、心动过速），但低血糖的其他症状（如出汗）依然存在。由于 阻滞剂 治疗利大于弊，对非胰岛素依赖性糖尿病患者应优先考虑选择性 阻滞剂，尤其心肌

16、 梗死（ MI）后的患者。此外，还有研究报道卡维地洛可减少HF患者的新发糖尿病比例。2.4.3 呼吸系统 阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加， 故禁用于哮喘或支气管痉孪性慢性阻塞性肺 病（ COPD）。对某些 COPD患者而言，使用 阻滞剂利大于弊。故 COPD并非禁忌证， 除非有严重的反应性气道疾病。2.4.4 中枢神经系统 阻滞剂中枢神经系统不良反应包括疲劳、 头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦， 以及压抑等。 水溶性药物此类反应较为少见。 患者的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关，也可能与中枢 作用有关。2.4.5 性功能 一些患者可出现或加重性功能障碍。2.4.6 反跳综合征 长期治疗后突然停药可发

17、生， 表现为高血压、 心律失常和心绞痛恶化， 与长期治疗中 肾上腺素能受体敏感性上调有关。突然撤除 阻滞剂是危险的，特别在高危患者，可 能会使慢性 HF病情恶化并增加 MI和猝死的危险。因此，如需停用 阻滞剂，应逐步 撤药，整个撤药过程至少 2 周，每 23 日剂量减半，停药前最后的剂量至少给 4d。若 出现症状，建议更缓慢地撤药。若手术前要停用本品，必须至少在 48 h 前，除非有特 殊情况，如毒性弥漫性甲状腺肿（ Graves 病）和嗜铬细胞瘤。2.5 禁用或慎用的情况 1-2存在下列情形者禁用或慎用 阻滞剂：支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过缓 （ 60次/min ）或二度二型以上房

18、室传导阻滞、 HF合并显著水钠潴留需要大剂量利尿、 血液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等。对其他的绝大多数心血管病患者 阻滞剂治疗利大于弊。 合并无支气管痉挛的 COPD或 外周血管疾病的心血管病患者，仍可从 阻滞剂治疗中显著获益。糖尿病和下肢间歇性跛行不是绝对禁忌证。2.6 与其他药物相互作用 阻滞剂和其他药物有药代学和药效学的相互作用。铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来 替泊可降低其吸收； 酒精、苯妥英钠、 利福平、 苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶， 从而降低脂溶性 阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血 流从而提高普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。维垃帕米、

19、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可抑制窦房结功能和房室传导， 此时使用 阻滞剂应谨慎。经常可见到 阻滞剂和其他降压药间的累加效应。吲哚美辛和其他非 甾体抗炎药可拮抗 阻滞剂的降压作用。3 阻滞剂在我国目前应用的情况3.1 心力衰竭阻滞剂应用表明， 在无禁忌证和不良反应的 HF 患者中使用率住院患者为 54.9%，门诊患 者为 77.5%，以美托洛尔平片为主， 剂量住院患者平均为 45.2 mg/d ，门诊患者平均 52.5 mg/d 【 9】，但仅有 2.5%的患者达到推荐剂量。与当地 1973-2002 年调查的使用率（ 2 0.8%）相比较，已有较大提高，但在使用率和使用剂量上均与HF指南有差

20、距。 阻滞剂未得到充分应用， 尤其后者使用不到 1/3 ，与 HF指南要求有较大的差距。 另一家城市大 医院 2004 年和 2005 年门诊慢性 HF患者 阻滞剂 30.6%【8】。ACEI 和 阻滞剂使用率仅 为 26.3%，虽较 20 世纪 80 和 90 年代显著增长， 使用仍不够。 对东部地区一家城市大医 院 1998 年 1 月至 2002 年 12 月住院 HF 患者调查表明，前 5 位药物使用率为硝酸酯类 9 1.2%，利尿剂 77.0%，地高辛 76.4%，血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI） 68.5% 和 阻滞 剂的使用率都很低，分别为 6.8%，5.7%和 25.0%7

21、 。2000 年心功能、级患者 阻 滞剂使用率几乎为零。 2002年对上海 12家医院 1980、1990和2000年 3个时间断的住 院 HF 患者作回顾性调查表明， 阻滞剂使用率仅 40.0%，而达到目标剂量的使用率只有 1.0%6 ；边远地区基层医院目标剂量 2006 年对基层医院内科医师的问卷调查显示， 慢性 HF患者3.2 冠心病阻滞剂使用率为 62.7% 74.5%，显然不及国外的社区医院。 阻滞剂使用率为 81.0%， 在规模较小的社区医院中 阻滞剂使用为 62.7%74.5%，而非 ST段抬高 MI 和不稳定性 心绞痛患者中，使用率分别为 80%和 65.0%70.0%【 11

22、】。包括许多社区医院的我国 G RACE调查（ 2001年）中 ST段抬高 MI 患者的 阻滞剂使用率仅 35.3%。2005 年对我国 1 2家 3级甲等医院急性冠状动脉综合征（ ACS）所做的调查，结果发现在住院的 ST段抬 高 MI 患者中， 阻滞剂无效甚至有害。 AMI 出院后的二级预防用药中， 阻滞剂。以美 托洛尔平片为主（占 70%），剂量较低 2550 mg/d 【 10】。 15.0%医师认为 AMI用 阻 滞剂使用率仅 43.0%；50.0%医师是在入院后数日，甚至 1 2周后才开始用 1998 年对 全国县级和县级以上有代表性医院的问卷调查结果表明，AMI 急性期3.3 高

23、血压2004 年所做调查情况表明， 各级医生最常用的降压药排序， 阻滞剂列第 5位，作为抗高 血压药使用率仅 2.0%12 。我国 阻滞剂在心血管病应用状况说明， 各级医生急需进一步了解 阻滞剂在心血管 疾病中的治疗作用和地位， 熟知高血压、冠心病和慢性 HF治疗指南中 阻滞剂应用的 原则、方法和剂量，以发挥 阻滞剂的心血管保护作用，降低心血管病的死亡率，改 善患者预后。4 阻滞剂在心力衰竭的应用4.1 慢性收缩性 HF4.1.1 作用机制慢性收缩性 HF时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去 甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤， 且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌

24、重 构，而心肌重构是 HF 发生发展的主要病理生理机制。这就是应用 阻滞剂治疗慢性 HF 的根本基础 13 。 阻滞剂是一种具有很强的负性肌力作用的药物，以往一直禁用于HF。临床试验亦表明， 该药治疗初期对心功能有明显抑制作用， LVEF降低；但如从很小剂量起用，此作用 可不明显，且长期治疗（> 3个月）则均能改善心功能， LVEF增加；治疗 4 12 个月， 能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。该药可以有效拮 抗交感神经系统、 RAAS及过度激活的神经体液因子， 在心血管疾病的恶性循环链中起到 重要的阻断作用。这种急性药理作用和长期治疗作用截然不同的效应被认为

25、是 阻滞 剂具有改善内源性心肌功能的 “生物学效应” 。 阻滞剂之所以能从 HF的禁忌药转而 成为 HF常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”、“药理学”治疗的误区，发挥 了长期治疗的“生物学”效应，这是一种药物可产生生物学治疗效果的典型范例 2 。 在 ACEI 治疗已取得明显效果后，应用 阻滞剂得到进一步的益处，这是慢性 HF 治疗 模式改变的又一个里程碑。4.1.2 循证医学证据迄今已有 20个以上安慰剂对照随机试验，逾 2万例慢性 HF患者应用 阻滞剂。入选 者均有收缩功能障碍（ LVEF<35% 45%），NYHA心功能分级主要为、级，也包括病 情稳定的级和 MI 后 HF患

26、者 。这些试验结果一致显示，在应用 ACEI 和利尿剂的基础 上，加用 阻滞剂长期治疗能改善 HF 患者临床状况和左心室功能，降低住院率，使死 亡危险性进一步下降 36%，提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加的有益效应。 心脏性猝死是 HF死亡的主要原因。根据 MERIT-HF亚组分析，在 NYHA心功能 、 级患者中猝死分别占 HF死因的 64%、59%和 33%，而 阻滞剂治疗 HF的独特之处就 是能显著降低猝死率达 41% 44%，这是其他药物所未有的，也正是 阻滞剂在慢性 HF 治疗中地位不可取代的有力证据。脂溶性的 阻滞剂，不但作用于心脏，使心率减慢， 心电活动稳定， 而且能作用

27、于中枢， 阻断交感神经的作用， 增强迷走神经对心脏的作用， 减少猝死的发生。亚组分析还表明，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF，以及不论是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者， 阻滞剂一致地产生临床益处。4.1.3 临床应用4.1.3.1 适应症：（1）适用于所有慢性收缩性 HF患者： NYHA心功能、级病情稳定患者，以及阶段 B、 NYHA心功能级 （LVEF< 40%）的患者，均必须应用 阻滞剂， 而且需终身使用， 除非有 禁忌证或不能耐受； NYHA心功能 级 HF患者，需待病情稳定（ 4 日内未静脉用药，已 无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用（类推

28、荐，证据水平 A）。（2）应尽早开始应用： 不要等到其他疗法无效时才用， 因患者可能在延迟用药期间死亡， 而早期应用，有可能防止死亡。（3）一般应在利尿剂基础上加用： 阻滞剂可用于 ACEI 之前或之后；对于病情很稳定 的患者两者亦可以合用。4.1.3.2 禁忌症：支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率< 60次/min ）、二度及以上房室 传导阻滞（除非已安装起搏器）均不能应用。4.1.3.3 制剂的选择： 3 项慢性收缩性 HF的大型临床试验（ CIBIS14 、 MERIT-HF1 5和 COPERNICUS16）分别应用选择性 1 阻滞剂比索洛尔、 琥珀酸美托洛尔缓释片和 非选择性 1

29、/ 2、+1 受体阻滞剂卡维地洛， 阶段结果分析显示， 死亡率分别降低 3 4%、 34%和 35%。3 个试验均因死亡率的显著下降而提前结束。因此，国外指南均推荐应 用这 3种 阻滞剂。美托洛尔平片与缓释片属同一种活性药物。应用美托洛尔平片治 疗 HF的 MDC试验 17 ，主要终点死亡或临床恶化需心脏移植者，治疗组相对危险降低 34%，但因样本量太小，未能达统计学差异 （P=0.058） ；治疗组较对照组临床恶化需心 脏移植者显著减少， 再住院率也显著降低。 自 2002 年国内一直应用美托洛尔平片治疗 H F，根据我国的研究和经验，包括国内核心期刊800 多例的报道， HF患者能从治疗中

30、获益，且耐受性良好。因此，结合我国的国情，中国2007 年慢性 HF诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以用来治疗慢性 HF18 。4.1.3.4 剂量：（ 1） 目标剂量的确定：应尽量达到临床试验推荐的目标剂量或患者能耐 受的剂量。治疗宜个体化，一般以心率为准：清晨静息心率5560次/min （不低于 55次/min ）即为达到目标剂量或耐受剂量。（ 2） 起始和维持 关于 ACEI 与 阻滞剂的应 用顺序： CIBIS 试验 19 比较了先应用比索洛尔或依那普利的效益，结果显示，两组 的疗效或安全性均相似。显然， ACEI与 阻滞剂的孰先孰后并不重要，关键是两药尽 早联合应用， 才能产生最大的

31、益处，发挥 阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。 两药合用以后， 还可以根据临床情况，分别或交替调整各自的剂量。 患者在应用 阻 滞剂前， ACEI并不需要用至高剂量； 应用低、中剂量 ACEI加 阻滞剂的患者较之单纯 增加 ACEI剂量者， 对改善症状和降低死亡率更为有益。必须从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片 12.5 mg 每日 1次，美托洛尔平片 625 mg每日 23次，比索洛尔 1.25 mg每日 1 次， 或卡维地洛 3.125 mg 每日 2 次。 如患者能耐受前一剂量， 每隔 2 4 周将 剂量加倍；如出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。起始治疗时 阻滞剂有 时可引起液

32、体潴留，需每日测体重，一旦出现体重增加，即应加大利尿剂用量，直至恢 复治疗前体重，再继续加量，并达到目标剂量。临床试验每日的最大剂量为：美托洛尔 缓释片 200 mg，美托洛尔平片 150 mg，比索洛尔 10 mg，卡维地洛尔 50 mg。（3） 与 A CEI 合用： 在起始治疗前和整个治疗期间须无明显液体潴留，有明显液体潴留，需大 量利尿者，应先利尿，达到干体重状态或能平卧后再开始应用。 ：4.1.3.5 不良反应的监测（1）低血压：一般出现于首剂或加量的 24 48 h 内，通常无症状 ，重复用药后常可 自动消失。首先考虑停用硝酸酯类制剂、钙拮抗剂或其他不必要的血管扩张剂。必要时 也可

33、将 ACEI减量，但一般不减利尿剂剂量。如低血压伴有低灌注症状，应将 阻滞剂 减量或停用 。同时要注意在整个 阻滞剂的治疗中须保持干体重状态，以免病情反复。（2）液体潴留：起始治疗前，应确认患者已达到干体重状态，临床上常以能平卧为准。如有液体 潴留，常在 阻滞剂起始治疗 35 日内体重增加，如不处理易致 HF恶化。故应告知 患者每日称体重，如在 3 日内增加 2 kg ，应立即加大利尿剂用量。（3）心动过缓和房室传导阻滞：和 阻滞剂剂量大小相关，如心率低于 55 次/min ， 或出现二、 三度房室传导阻滞， 应减量或停药。 此外，还应注意药物相互作用的可能性， 停用其他可引起心动过缓的药物。

34、4.1.3.6 HF 加重时的处理： 慢性 HF发生急性加重时， 应注意鉴别是否与 阻滞剂的应 用相关。 HF加重如与 阻滞剂应用有关，常发生在起用或剂量调整时。如在用药期间 HF有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和 ACEI 用量，以稳定临床状况，仍可继续使用 阻滞剂。如 HF恶化较重， 可酌情暂时减量或停用 阻滞剂， 待临床状况稳定后，再 加量或继续应用，否则将增加死亡率。应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著 恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药，磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂更合适， 因后者的作用可被 阻滞剂所拮抗。4.2 慢性舒张性 HF舒张性 HF 临床上较多见于老年女性，常合并

35、高血压伴左室肥厚（约80%）、糖尿病、心房颤动、冠心病等 20-22 。4.2.1 循证医学证据目前尚无评估 阻滞剂对舒张性 HF 治疗效果的大型临床试验，仅有少数小样本研究， 且大多未能得出肯定性的结论， 故此类患者应用 阻滞剂是经验性的， 主要依据是 阻滞剂具有减慢心率和改善心肌缺血的有益作用，可降低HF患者心脏性猝死率和改善预后，以及对于可导致舒张性 HF 的基础疾病如高血压、冠心病、肥厚型心肌病等均可 作为一线用药。4.2.2 临床应用4.2.2.1 适应症 阻滞剂可用于舒张性 HF，尤其适用于伴高血压和左室肥厚、 MI 及有持续性或永久性 心房颤动而需要控制心室率的患者（类推荐，证据

36、水平C） 23 。应控制舒张性 HF患者血压至 130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的目标水平（类推荐， 证据水平 A）； 在血压得到控制的患者中使用 阻滞剂可能对减轻 HF症状有效 （ a类推荐，证据水平 C）。合并持续性或永久性心房颤动的患者使用 阻滞剂可较有效控制心室率 （ 类推荐， 证据水平 ） 。4.2.2.2 应用方法（1） 快速达标：适用于合并心房颤动伴快速心室率的患者。与在收缩性HF中改善心肌收缩力和心室重构的目的不同， 阻滞剂在 LVEF45%的舒张性 HF 中主要应用目的 是减慢心室率 , 延长舒张期心室充盈时间和改善运动时血液动力学效应。 为尽快降低

37、心 房颤动的心室率， 阻滞剂可在较短时间内从小剂量增至中高剂量 , 其适宜剂量应能控 制静息时心室率在 60 80次/min ，运动时 90110 次/min ，且在运动后心率呈缓慢增 长24 。（2）及早用药和长期用药： 无心房颤动的舒张性 HF患者应在 ACEI 和利尿剂等基础上 尽早加用 阻滞剂（类推荐，证据水平），初始用量要小（目标量的 1/8 1/4） ，增加剂量要慢 （在 34 周内逐渐增加到目标量 ） ，维持时间要长，避免突然撤药。（3）老年舒张性 HF 患者对 阻滞剂耐受性和疗效良好，不亚于非老年患者 25 。4.3 阻滞剂在 HF 应用要点所有的慢性收缩性 HF、NYHA级或

38、级伴 LVEF<40%患者均需终身应用 阻滞剂， 除非有禁忌症或不能耐受。 NYHA级患者在病情稳定后，在专科医师指导下也可应用。有液体潴留的患者必须先应用利尿剂，待液体潴留清除、处于体重稳定的“干重”状 态方可应用。此时可先用 ACEI，也可先用 阻滞剂，重要的是应尽早使两者合用，以 改善患者预后。推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔或卡维地洛。从极小剂量起始：美托洛尔 缓释片 12.5 mg/d 或平片 6.25 mg 每日 23 次，比索洛尔 1.25 mg/d ，卡维地洛 3.125 mg每日 2 次。逐渐增加剂量，每 24 周剂量加倍。患者对 阻滞剂耐受剂量的监测指标是清晨静

39、息心率，应在55 60次/min ，不宜低于 55 次 /min 。 阻滞剂可用于舒张性 HF，尤其适用于伴高血压和左室肥厚、 MI、有快速性心房颤 动而需要控制心室率的患者。注意事项：（ 1）有支气管痉挛性疾病、心动过缓（基础心率低于60次/min ）、度或以上房室传导阻滞，属禁忌证，不能应用；（2）有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用；（ 3）应用过程中需密切监测有无低血压、液体潴留或HF恶化、心动过缓或房室传导阻滞等，并酌情调整剂量。5 阻滞剂在高血压的应用5.1 原发性高血压5.1.1 作用机制 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制。 交 感神

40、经系统激活后通过多种途径升高血压，包括：增加肾血管阻力，促进肾素释放， 后者进一步激活 RAAS；促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留； 使血管壁的张力和对钠 的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；产 生对心脏的正性变时及变力作用而导致心排血量增加 阻滞剂通过拮抗交感神经系统 的过度激活而发挥降压作用， 主要降压机制涉及降低心排血量， 通过减少肾素分泌而抑 制 RAAS，以及改善压力感受器的血压调节功能等。 阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用， 通过抑制过度的 神经激素和 RAAS的激活而发挥全面心血管保护作用。 因此， 阻滞剂用于高血压的治

41、 疗有坚实的理论基础。5.1.2 循证医学证据 抗高血压治疗的效益主要来自于降低血压本身， 阻滞剂降低血压的效果与其他类别降压 药物相似。 对 354 项随机双盲临床试验的荟萃分析显示 26 ，在采用标准剂量的情况下， 噻嗪类利尿剂、 阻滞剂、钙拮抗剂、 ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂（ ARB）分别 能够使高血压患者的收缩压平均降低 8.8 、9.2 、8.8 、8.5 和 10.3 mm Hg，舒张压平均 降低 4.4 、6.7 、5.9 、4.7 和 5.7 mm Hg。 阻滞剂用于治疗高血压已经 40 多年，和噻嗪类利尿剂一样，属降压的“老药”。临 床试验表明， 阻滞剂单独使用或与利

42、尿剂合用，能够显著降低高血压患者的病残率 和死亡率。例如在瑞典老年高血压试验 （ STOP）中27 ，1 627 例 7084岁患者随机分 入安慰剂组或治疗组，治疗组从美托洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔或复方阿米洛利中选用 一种开始治疗，随访平均 25 个月。与安慰剂组相比，治疗组的主要心血管病事件（死 亡、 MI或脑卒中）减少 40%（P=0.0031），总死亡率降低 43%（ P=0.007 9 ）。 最近 20多年，钙拮抗剂、 ACEI和 ARB等“新药”陆续问世。在一些比较“老药” 和“新 药”的随机双盲临床试验中， b 阻滞剂和（或）利尿剂的总体疗效与钙拮抗剂和（或） A CEI 一样好。

43、例如在第 2次瑞典老年高血压试验（ STOP-2）中28 ，6 阻滞剂、钙拮抗 剂、 ACEI和 ARB并列为第一线的降压药物。 阻滞剂相似。这些循证医学资料支持以下 结论：抗高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低。目前，大多数国家的高血压指 南都把利尿剂、 阻滞剂）或卡托普利治疗，平均随访 6.1 年。结果显示，两组的主要 终点事件发生率和总死亡率差异均无统计学意义。 降压治疗协作组汇总分析也显示，钙 拮抗剂和 ACEI 治疗对心血管病主要终点事件的降低程度与利尿剂或 阻滞剂组的心血 管病死亡率和主要心血管病事件的发生率均与ACEI 组或钙拮抗剂组相同。卡托普利预防试验（CAPPP）中29

44、10 985 例 2566岁的高血压患者随机分组接受常规降压药 （利 尿剂或 阻滞剂、 ACEI、钙拮抗剂等三个治疗组，平均随访 4.5 年。结果显示，在同等 程度降低血压的情况下，利尿剂或614例 70 84岁患者随机分入利尿剂或阻滞剂在内的五大类降压药物都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药， 单独使用或 与其他药物联合使用 30 。 阻滞剂的降压效益， 并导致英国 2006 年版的高血压指南中 把 阻滞剂降级为第四线的降压药物。但是，这一荟萃分析有选择性地收集和分析资 料，故结论不很可靠。 2007 年版的欧洲高血压指南再次强调：包括近年来有荟萃分析质疑甚至否定 阻滞剂是一大类药物， 其

45、中各种药物的疗效或循证医学证据， 以及在不同患者人群中 的治疗效益可能均不尽相同。目前比较清楚的有两点。第一，阿替洛尔虽然能够降低血 压，但缺乏心血管保护作用 31 。例如在英国轻中度老年高血压治疗试验（ MRC Old）、氯沙坦干预降低终点事件试验（ LIFE）和盎格鲁 - 斯堪的纳维亚心脏结果试验（ ASCOT-B PLA）中，阿替洛尔的临床疗效不如利尿剂、 ARB或钙拮抗剂等。但其他一些 阻滞剂 有显著减少心血管病事件的循证医学证据，例如在美托洛尔高血压一级预防试验（ MAPH Y）中，3 受体的敏感性下降，也可能与有关试验中的 阻滞剂都采用阿替洛尔有关。阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临

46、床效果不如其他类别药物。这可能是因为老年患 者的血浆肾素活性偏低和 234 例中年男性高血压门诊患者随机分组，接受美托洛尔或 氢氯噻嗪治疗平均 4.2 年。在血压降低程度相似的情况下，与利尿剂组相比，美托洛尔 组的总死亡率降低 22%（P=0.028），冠心病事件减少 24%（ P=0.001），心血管病死亡 率降低 27%（ P=0.012）。因此，阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他阻滞剂。第二， 在联合治疗方案中， 阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用，不仅能获得协同降压 作用，还可以抑制钙拮抗剂引起的反射性交感神经兴奋。 阻滞剂与噻嗪类利尿剂的 组合，曾经是应用最广泛、临床疗效肯

47、定的一种降压药物联用方案。但是近年来的证据 显示这种组合有增加新发糖尿病的危险， 故应避免用于有代谢综合征或易患糖尿病的高 血压患者。 阻滞剂与 ACEI 或 ARB的联合在一般高血压患者不提倡， 但在伴冠心病（尤 其 AMI）或 HF 等特殊适应证患者中应予采用。高血压患者常合并有糖尿病和 （或） 代谢综合征。 鉴于一些 2 受体，采用选择性的 1 阻滞剂或兼有 受体阻滞扩血管作用的 阻滞剂， 可减少或避免对糖、 脂代谢的不利 影响 32 。 阻滞剂后的得益明显超过风险。其次，涉及糖、脂代谢的主要是 阻滞剂的 禁忌证。首先，高血压合并糖尿病的患者发生心血管病事件的危险性显著增高，使用 阻滞剂

48、对糖、脂代谢有不利影响，因此在理论上， 阻滞剂不是高血压伴糖尿病或代 谢综合征患者的最佳选择。但糖尿病并不是5.1.3 临床应用5.1.3.1 适应症和选择（1） 阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用（类推荐，证据水平A）。阻滞剂（类推荐，证据水平 C）。 阻滞剂，而老年单纯收缩期高血压患者通常不首 选 （ 2）对于无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说，年 轻高血压患者可积极考虑（3）对合并以下疾病或情况的高血压患者， 应当优先使用 阻滞剂： 快速性心律失 常如窦性心动过速、 心房颤动（类推荐， 证据水平 C）；冠

49、心病如心绞痛、 MI 后（ 类推荐，证据水平 A）；慢性 HF（类推荐，证据水平 A）；交感神经活性增高如 高血压发病早期伴心率增快的患者、 焦虑紧张等精神压力增加的患者、 围手术期高血压、 高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者（a 类推荐，证据水平 C）。（4）建议选用无内在拟交感活性、 对 1受体选择性较高或兼有 受体阻滞扩血管作 用的 阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。这些药物对糖、脂代谢、胰岛素敏 感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、 COPD或外周血管疾病的高血压患者（a 类推荐，证据水平 C）。阻滞剂、利尿剂和 ACEI（或 ARB）（类

50、推荐，证据水平 A）。 阻滞剂和 ACEI（或 AR B），合并慢性 HF患者通常应联合使用 （ 5） 阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合 用，是目前推荐的降压药物联合方案之一。高血压合并冠心病的患者应联合使用 阻滞剂作为初始治疗药物 （b类推荐，证据水平 C）；尤其应避免 阻滞剂与大剂量 噻嗪类利尿剂的联合使用。 （ 6）对伴代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者，一般不 推荐5.1.3.2 剂量及用法阻滞剂口服降压时的剂量及用法参见药理学部分， 静脉使用时的剂量及用法参见高血压 急症一节。 常用5.2 高血压急症5.2.1 主动脉夹层5.2.1.1 作用机制 阻滞剂主要通过阻断细胞膜上的 受体，

51、降低心输出量，减慢心率，阻断由于交感 神经系统兴奋、去甲肾上腺素释放造成的血管收缩作用，从而降低高血压，减小脉压； 通过降低心肌收缩力和收缩速率 （dp/dt） 、减慢心率，从而减少主动脉壁的剪切力。有 效的 阻滞剂应用是主动脉夹层药物治疗重要组成部分， 阻滞剂通过降低血压和减 少（ dp/dt ）可以延缓腹主动脉瘤扩张。5.2.1.2 循证医学证据有关主动脉夹层的治疗，近 20 年来并无进一步改善预后的报道。主动脉夹层国际注册 研究（ IRAD）提示 A型和 B型（型）患者外科治疗死亡率分别为 27%和 29%，内 科药物治疗死亡率分别是 53%和 9%。一项队列研究证实 阻滞剂组每年主动脉

52、根部扩 张的速率明显低于对照组 （P <0.001） 。5.2.1.3 临床应用（1）适应症： 阻滞剂是主动脉夹层治疗的基本用药，不仅在急性期要使用，存活的 患者也要长期使用（类推荐，证据水平 C）。确诊为主动脉夹层，无论是否手术，均 需先开始 阻滞剂治疗。 怀疑有急性主动脉夹层的患者亦应给予 阻滞剂或联合使用 其他血管扩张剂。（2）药物选择和应用方法：情况紧急时首先需静脉给药，使血压尽快降至目标水平， 即收缩压< 110 120 mm Hg，心率降至安静时 50 60 次/min 。如果血压和心率已达到 目标值，可改用口服制剂维持治疗。1）静脉注射美托洛尔 5 mg，3 5 mi

53、n 内注完，必要时每隔 5 min 重复 1 次，一般总量15 mg，静脉注射时要严密监测心率、血压。患者若能耐受静脉15 mg美托洛尔，则在末次静脉给药后 15 min ，给予口服美托洛尔平片 2550 mg每 6 h 1 次，直到 48 h。 此后患者应维持治疗， 100 mg每日 2 次，或美托洛尔缓释片 50100 mg，可以加至 20 0 mg 每日 1 次。个体化调整剂量，使患者心率和血压尽可能控制在能耐受的较低水平。2）艾司洛尔静脉先给负荷剂量 0.5 mg/kg ，25 min 后迅速起效， 继以 0.10 0.20 mg?kg- 1?min-1 静滴，可逐渐增加剂量直至获得满

54、意的治疗反应。艾司洛尔的最大浓度 为 10 mg/ml ，静脉滴注的最大剂量为 0.3 mg?kg - 1?min -1 。3）普萘洛尔静注首剂 0.5 mg，每 5 min 增加 1mg，早期应用的总量不超过 0.15 mg/kg ， 维持剂量为每 46 h 给 26 mg/kg ，随后给予 2040 mg 口服，每 6 h 1 次，根据 血压和心率调整剂量。4）阿替洛尔先静脉注射 5 mg，5 min 后再给 5 mg。静脉给药 12 h 后开始口服，每日 50 100 mg。5）拉贝洛尔初始静注 520 mg，以后每 1015 min 静注 2040 mg，直至血压和心率 控制在目标水平

55、或一日总量达到 150300 mg。也可以采用 0.5 2.0 mg/min 持续静滴。 维持治疗：先口服 100 mg每日 2次，23 日后改为 200400 mg每日 2 次。5.2.2 ACS 高血压急症合并 ACS时 阻滞剂既可减慢心率又可降低血压，减少心肌需氧量。与静 脉硝酸甘油合用，可以有效控制血压和缺血症状。初始治疗可选择短效 阻滞剂，如 艾司洛尔静脉给药，也可使用美托洛尔静脉制剂，病情缓解后再给予口服制剂。目标血 压应 130/80 mm Hg，血压应缓慢下降， 舒张压不要低于 60 mm Hg。血液动力学不稳定 的患者如合并有心原性休克或急性左心衰竭，应等收缩压稳定且110 mm Hg后再小心使用