用不对称二羟基化反应合成_S_美托洛尔

1、2011年第19卷 第1期, 127129合成化学Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry V o. l 19, 2011N o . 1, 127129制药技术用不对称二羟基化反应合成(S 美托洛尔11111*向 顺, 匡永清, 邓宝玲, 谢 斌, 杨昊宇, 姜 茹2(1. 湖南大学化学化工学院, 湖南长沙 410082; 2. 第四军医大学药学系, 陕西西安 710032 摘要:在K 2CO 3存在下, 4 (2 甲氧乙基 苯酚与烯丙基溴反应制得烯丙基4 (2 甲氧乙基 苯基醚(2; 以廉价易得的双金鸡纳碱衍生物1, 4 双(9 O 奎尼定

2、2, 3 二氮杂萘为手性配体催化2的不对称二羟基化反应制得(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 丙二醇(3, 86%ee ; 3经 一锅法 转化为(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 环氧丙烷(4; 4与异丙胺发生亲核开环反应合成了选择性 1 受体阻滞剂 (S 美托洛尔, 总产率46%(以2计算, 其结构经1H NM R 表征。关 键 词:选择性 受体阻滞剂; (S 美托洛尔; 不对称二羟基化反应; 金鸡纳碱衍生物; 药物合成1 中图分类号:O 621; R 914. 5文献标识码:A文章编号:1005 1511(2011 01 0127 03Synthesis of (S

3、 m etoprolol by As y mm etric D i hydroxylationX I A NG Shun , KUANG Y ong q i n g , DENG Bao ling ,X I E B in , YANG H ao yu , JI ANG Ru112111(1. College o f Che m i stry and Che m i ca l Eng i neering , H unan U niversity , Changsha 410082, China ;2. D epart m ent of Chem istry , F ou rt h M ilita

4、ry M ed i ca lU n i versity , X i an 710032, Ch i naA bstract :A llyl 4 (2 m ethoxyethy l phenyl et h er(2 w as prepared fro m 4 (2 m e t h oxyethy l phenol and ally l bro m i d e i n the presence o fK 2CO 3. (S 3 4 (2 m et h oxyethy l phenoxy 1, 2 propanediol (3, 86%ee w as ob tained by asy mm etri

5、c dihydroxy lation of 2w ith the readily accessi b le bis cinchona a l k alo i d deri v ative 1, 4 b is(9 O qu i n i d ine phthalazi n e as t h e ch iral ligand . 3converted i n to (S 4 (2 m ethoxyethy l phenoxym ethy l o x iriane(4 by one potm ethod . (S m etopro l o l i n overa ll y ield of 46%(fr

6、 o m 2 was synthesized by nuc l e oph ilic r i n g opening reacti o n o f 4w ith isopropy la m i n e . The structures w ere characterized by H NMR.K eywords :se lecti v e 1 b l o cker ; (S m etopro l o ; l asy mm etric d i h ydroxylati o n ; cinchona a l k alo i d de ri v ative ; drug syn t h esis美托

7、洛尔化学名:1 异丙胺基 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 2 丙醇是一种选择性 1 受体阻滞剂, 临床用于治疗高血压、心绞痛及心律失常等多种心血管疾病, 现以外消旋体供药。药理研究表明, 其(S 异构体对 受体的阻滞作用是1 (R 异构体30倍, 而(R 异构体对 受体的阻2*收稿日期:2010 06 01基金项目:湖南省自然科学基金资助项目(09JJ5007作者简介:向顺(1985-, 男, 汉族, 湖南常德人, 硕士研究生, 主要从事药物合成及不对称催化的研究。, i :l 1滞作用是(S 异构体10倍1。因此, 选择性制备(S 美托洛尔(1 可降低因阻滞 2 受体所导致的副作用。近年来,

8、 国内外先后报道了多种1的制备方法, 主要包括动力学拆分法法5, 624, 不对称催化以及手性源合成法7, 8。锇催化的烯烃不 128 合成化学 V o. l 19, 2011对称二羟基化(AD反应是合成手性邻二醇最有效的方法91. 2 合成(1 2的合成13。Rao 等6首次将AD 反应用于1的不对称合成, 先将烯丙基4 (2 甲氧乙基 苯基醚(2 经AD 反应转化为(S 3 4 2 甲氧乙基苯氧基 1, 2 丙二醇(3, 再进一步经磺酸酯化、环合、亲核开环得到1。但其AD 反应所用的手性配体为9 O (4 氯苯甲酰基 二氢奎尼定, 立体选择性较差(50%ee 60%ee 。我们10, 11

9、在干燥的三颈烧瓶中加入对羟基苯乙基甲醚0. 91g(6. 0mm o l, K 2C O 31. 25g (9. 0mm o l 和干燥丙酮12mL, 搅拌下加入烯丙基溴0. 63mL (7. 2mm ol, 氮气保护, 搅拌下回流反应20h 。冷却至室温, 过滤, 滤液减压蒸除溶剂, 粗品经硅胶柱层析洗脱剂:A =V (石油醚 V (乙酸乙酯 =1 10分离得无色液体21. 05g , 产率91%;1曾以(QD 2P HAL 1, 4 双(9 O 奎尼定 2, 3 二氮杂萘为手性配体分别用于反式二苯乙烯和烯丙基萘基醚的AD 反应, 高选择性地获得了相应的手性二醇。在此基础上, 本文将(QD2

10、PHAL 用于2的AD 反应制得手性二醇3(86%ee ; 在吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS 催化下, 通过 一锅法 将3转化为(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 环氧丙烷(4; 4与异丙胺进行亲核开环反应合成了1(Sche m e 1, 其结构经1H NMR :7. 12(d , J =8. 4H z , 2H,A r H , 6. 84(d , J =8. 8H z , 2H, A r H , 6. 006. 09(m,1H, d H , 5. 42(dd , J =1. 6H z , 17. 2H z , 1H, e H , 5. 26(dd , J =1. 2H z , 11.

11、 6H z , 1H, e H , 4. 494. 51(m , 2H, c H , 3. 56(, t J =6. 8H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 82(, t J =7. 2H z , 2H, a H 。(2 3的合成在三口烧瓶中加入(QD 2P HAL 16m g (0. 02mm ol, K 2Os O 2(OH 42m g(0. 005mm o l, K 3Fe (CN 61. 96g (6. 0mm o l, K 2CO 30. 82g (6. 0mm ol, 叔丁醇10mL 和水10mL , 剧烈搅拌使固体全部溶解后冷却至0 ,

12、 一次性加入2384m g (2. 0mm o l, 搅拌下于0 5 反应, TLC 跟踪至原料消失后加入亚硫酸钠粉末3. 0g , 于室温反应1h 。加入二氯甲烷15mL , 分出有机层, 水层用二氯甲烷(3 15mL 萃取, 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压蒸除溶剂, 残余物经硅胶柱层析洗脱剂:A =1 2分离得白色固体3393m g , 产率87%, 86%ee (H PLC , D +8. 5 (c 2. 28, M e OH ; H NMR :7. 13(d , J =8. 0H z , 2H, A r H , 6. 84(d , J =8. 4H z , 2H, A r H

13、, 4. 11(m,d H , 3. , J =4. 0H z ,120H NMR 表征。1 实验部分1. 1 仪器与试剂YRT 3型数字熔点仪(温度未校正; J ASC OP 1010型旋光测定仪; V arian I N OVA 400型核磁共振仪(CDC l 3为溶剂, T M S 为内标; LabT ech LC600型高效液相色谱仪HPLC , Chirace l OD H, V (正己烷 V (异丙醇 =92 8, 流速0. 8-1mL m i n 。(QD 2P HAL 按文献产分析纯或化学纯。12方法自制; 锇酸钾K 2Os O 2(OH 4,A ldrich ; 其余所用试剂

14、均为国2H, c H , 3. 703. 83(m , 2H, e H , 3. 56(, t J =7. 2H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 82(, t J =7. 0H z , 2H, a H , 2. 58(br s , 2H, OH 。(3 4的合成12二羟基化反应, 合成了手性二醇3, 其对映选择性达86%ee 。与常用的商品化配体(D HQD 2P HAL相比, (QD 2P HAL 的合成原料更为价廉易得, 且制备方法简单11。曾采用一锅法将多种手性邻在圆底烧瓶中依次加入3339m g (1. 5mmo l, 二氯甲烷5mL ,

15、PPTS (吡啶对甲苯磺酸盐 3m g , 原乙酸三甲酯250 L , 搅拌下于室温反应20m in ; 缓慢滴加乙酰溴135 L(1. 8mm o l, 滴毕, 反应30m in 。减压蒸除溶剂, 残余物黄色油状液体用甲醇(5mL 溶解, 加入无水K 2CO 3270m g(2. 0mm o l, 搅拌下于室温反应1. 5h 。倒入饱和氯化铵溶液(10mL 中, 用二氯甲烷(3 8mL 萃取, 合并萃取液, 用无水硫酸钠干燥, 蒸除溶剂, 残余物经硅胶柱层析洗脱剂:V (二氯甲烷 V (乙酸乙酯 =19 1纯化得无色液体4258m g , 产率83%,1Sharpless 等12二醇转化为相

16、应的环氧化物, 所得环氧化物可保持手性二醇的立体构型。我们参照此方法将手性二醇3转化为环氧化物4。异丙胺对4亲核开环时, 区域选择性地进攻C1, 使得C2构型继续得以保持。所得产物为左7旋体, 其绝对构型为(S 构型。参考文献1 N athanson JA. Stereospecific it y o f beta adrenerg i c antagon ists :R enanti om ers sho w i ncreased selecti v ity f o r beta 2recepto rs in c ili a ry process J.J P harmaco l Exp T

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22、, t J =6. 8H z , 2H, e H , 3. 273. 36(m, 4H , 2. 842. 89(m,1H , 2. 82(, t J =7. 2H z , 2H, a H , 2. 732. 75(m,1H 。(4 1的合成在圆底烧瓶中依次加入4208m g (1. 0mmo l, 异丙胺1. 5mL 和水75 L , 搅拌下回流反应1. 5h 。减压蒸除溶剂, 残余物用硅胶柱层析洗脱剂:V (石油醚 V (乙酸乙酯 V (三乙胺 =100 100 1纯化得无色黏稠状液体, 静置后缓慢凝固得白色固体1187m g , 产率70%, m. p . 41 42 (39 40 -7

23、. 9 (c 10, C H C l 3;177, D20H NMR :7. 13(d , J =8. 4H z , 2H, A r H , 6. 85(d, J =8. 8H z , 2H, A r H , 3. 984. 03(m, 1H, d H , 3. 943. 96(m,2H, c H , 3. 56(, t J =6. 8H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 88(dd , J =4. 0H z , 12. 4H z , 1H , 2. 802. 84(m, 3H , 2. 72(dd , J =7. 6H z , 12. 0H z ,

24、 1H , 2. 24(br s , 3H , 1. 09(d , J =6. 4H z , 6H, C HC H 3 。2 结果与讨论以(QD 2PHAL 为手性配体用于2的不对称no1 , 2 1, 6pyr i do 3, 4 b i ndo le 1, 4 d i one ana l oguesJ.M ed Che m, 2003, 46(21:4533-4542. 2 Daug an A, G rond i n P , R uau lt C , et al . The discoveryo f tadalafi:l A nove l and highly selecti ve PDE

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